奥拉帕利联合TP化疗治疗晚期卵巢癌患者的疗效及毒副反应分析.pdf

论 著第 37 卷第 8 期医学信息Vol.37 No.82024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.2024作者简介：单国梅（1985.6-），女，山东菏泽人，本科，主治医师，主要从事肿瘤放化疗工作奥拉帕利联合 TP 化疗治疗晚期卵巢癌患者的疗效及毒副反应分析单国梅渊成武县人民医院血液肿瘤内科袁山东 成武274200冤摘要院目的探究奥拉帕利联合TP化疗治疗晚期卵巢癌渊OC冤患者的疗效及毒副反应遥方法以2021年5月-2022年5月成武县人民医院肿瘤内科收治的96例晚期OC患者为研究对象袁采用随机数字表法分为对照组渊48例冤与观察组渊48例冤遥对照组选择TP化疗方案袁观察组在其基础上联合奥拉帕利治疗袁比较两组近期疗效尧肿瘤标志物人附睾蛋白4 渊HE4冤尧糖类抗原渊CA125尧CA199冤尧毒副反应及复发情况渊生化复发率尧临床复发率冤遥结果观察组客观缓解率尧疾病控制率均高于对照组渊 约0.05冤曰两组治疗后HE4尧CA125尧CA199水平低于治疗前袁且观察组HE4尧CA125尧CA199水平低于对照组渊 约0.05冤曰观察组毒副反应发生率高于对照组渊 约0.05冤遥治疗后6个月袁观察组生化复发率尧临床复发率低于对照组渊 约0.05冤遥结论奥拉帕利联合TP化疗治疗晚期OC效果确切袁可提高其近期疗效袁下调肿瘤标志物水平袁降低复发风险袁但毒副反应增多遥关键词院卵巢癌曰奥拉帕利曰TP化疗曰近期疗效曰毒副反应曰肿瘤标志物中图分类号院R737.31文献标识码院ADOI院10.3969/j.issn.1006-1959.2024.08.029文章编号院1006-1959渊2024冤08-0140-04Analysis of the Efficacy and Toxicity of Olaparib Combined with TP Chemotherapyin the Treatment of Patients with Advanced Ovarian CancerSHAN Guo-mei(Department of Hematology and Oncology,Chengwu County Peoples Hospital,Chengwu 274200,Shandong,China)Abstract：Objective o investigate the efficacy and toxicity of olaparib combined with TP chemotherapy in the treatment of patients with advancedovarian cancer(OC).Methods A total of 96 patients with advanced OC admitted to the Department of Oncology,Chengwu County Peoples Hospitalfrom May 2021 to May 2022 were selected as the research objects.They were divided into control group(48 patients)and observation group(48patients)by random number table method.The control group was treated with TP chemotherapy,and the observation group was treated with olaparib onthe basis of TP chemotherapy.The short-term efficacy,tumor markers human epididymis protein 4(HE4),carbohydrate antigen(CA125,CA199),toxicand side effects and recurrence(biochemical recurrence rate,clinical recurrence rate)were compared between the two groups.Results The objectiveremission rate and disease control rate of the observation group were higher than those of the control group(0.05).After treatment,the levels of HE4,CA125 and CA199 in the two groups were lower than those before treatment,and the levels of HE4,CA125 and CA199 in the observation group werelower than those in the control group(0.05).The incidence of adverse reactions in the observation group was higher than that in the control group(0.05).After 6 months of treatment,the biochemical recurrence rate and clinical recurrence rate in the observation group were lower than those in thecontrol group(0.05).Conclusion Olaparib combined with TP chemotherapy is effective in the treatment of advanced OC,which can improve itsshort-term efficacy,down-regulate the level of tumor markers and reduce the risk of recurrence,but the toxicity are increased.Key words：Ovarian cancer;Olaparib;TP chemotherapy;Recent efficacy;Toxicity;Tumor markers卵巢癌（ovarian cancer,OC）为妇科三大恶性肿瘤之一，其起病隐匿，早期诊断困难，多数患者确诊时已处于晚期发展阶段，易丧失手术机会，增加死亡风险1，2。目前，化疗为晚期 OC 首选治疗方式，以 TP（紫杉醇+顺铂）等标准化方案最为常用，旨在借助化学药物杀灭癌细胞，以控制病情进展，延长患者的生存时间3，4。但研究表明5，6，卵巢癌复发率可高达70%，仅凭单一化疗效果有限，且长期用药易引发耐药问题，对患者生存结局造成了较大影响。基于此，寻找新的治疗模式，以降低卵巢癌的复发风险、缓解化疗耐药问题，是解决其治疗难题的重要趋势。奥拉帕利（olaparib）为卵巢癌靶向治疗药之一，属于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 poly(ADP-ribose)polymerase,PARP抑制剂，可通过合成致死效应（synthetic lethaleffect），促使癌细胞 DNA 断裂，抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤目的7，8。近年来，奥拉帕利在晚期卵巢癌治疗中获得广泛应用，但目前为止国内关于该药联合 TP 化疗的应用研究较少，其疗效及毒副反应值得关注。对此，本研究结合 2021 年 5 月-2022 年5 月成武县人民医院肿瘤内科收治的 96 例晚期 OC患者，观察奥拉帕利联合 TP 化疗治疗晚期 OC 患者的疗效及毒副反应，现报道如下。140论 著第 37 卷第 8 期医学信息Vol.37 No.82024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.20241资料与方法1.1 一般资料 以 2021 年 5 月-2022 年 5 月成武县人民医院肿瘤内科收治的 96 例晚期 OC 患者为研究对象，采用随机数字表法分为对照组（48 例）与观察组（48 例）。对照组年龄 2468 岁，平均年龄（45.62依9.57）岁；TNM 分期：郁a 期 28 例，郁b 期20 例。观察组年龄 2368 岁，平均年龄（45.70依9.66）岁；TNM 分期：郁a 期 29 例，郁b 期 19 例。两组年龄、TNM 分期比较，差异无统计学意义（跃0.05），具有可比性。所有患者均知情且自愿参加本研究，并签署知情同意书。1.2 纳入和排除标准 纳入标准：淤符合卵巢癌诊断标准9；于TNM 分期郁期；盂符合化疗治疗指征；榆近期未接受其他抗肿瘤治疗。排除标准：淤预计生存时间约6 个月；于合并其他恶性肿瘤者；盂化疗不耐受或靶向药治疗禁忌者；榆妊娠及哺乳期患者；虞合并血液及免疫学基础疾病者。1.3 方法1.3.1 对照组 选择 TP 化疗方案：取 150 mg/m2紫杉醇注射液（云南汉德生物技术有限公司，国药准字 H10960322，规格：5 ml颐30 mg）进行静脉滴注，1 次/d；间隔 1 h，取 50 mg/m2顺铂注射液（南京制药厂有限公司，国药准字 H20030675，规格：6 ml颐30 mg）静脉滴注，1 次/d。于周期开始第 1 天治疗，21 d 为 1 个周期，共治疗 3 个周期。1.3.2 观察组在对照组基础上联合奥拉帕利（AbbVie Deutschland GmbH&Co.KG，注册证号H20180049，规格：150 mg）治疗，于周期开始第 110天进行口服，300 mg/次，2 次/d，共治疗 3 个周期。1.4 观察指标 比较两组近期疗效、肿瘤标志物人附睾蛋白 4（HE4）、糖类抗原（CA125、CA199）、毒副反应（肠胃道反应、疲劳、贫血、中性粒细胞减少）、复发情况（治疗后 6 个月进行随访）。临床疗效：治疗结束后，参考实体瘤疗效评价标准 1.1（RECIST 1.1）10进行评定，包括完全缓解（CR）：病灶基本消失；部分缓解（PR）：病灶直径总和较治疗前减少 30%或以上；疾病进展（PD）：病灶直径总和较治疗前增加 20%或以上；疾病稳定（SD）：介于 PR 与 PD 之间。客观缓解率=（CR垣PR）/总例数伊100%；疾病控制率=（CR垣PR垣SD）/总例数伊100%。复发情况：包括生化复发：HE4、CA125、CA199 等肿瘤标志物水平高于正常范围；临床复发：原病灶最大直径之和增加 20%，或新增病灶。1.5 统计学方法 采用 SPSS 21.0 软件进行数据处理，计量资料以（依）表示，组间行检验对比，计数资料以（%）表示，组间行2检验分析，约0.05 表明差异存在统计学意义。2结果2.1 两组近期疗效比较 观察组客观缓解率、疾病控制率均高于对照组（约0.05），见表 1。2.2 两组肿瘤标志物水平比较两组治疗后 HE4、CA125、CA199 水平低于对照组，且观察组 HE4、CA125、CA199 水平低于对照组（约0.05），见表 2。2.3 两组毒副反应比较 观察组毒副反应发生率高于对照组（2=4.381，=0.036），见表 3。2.4 两组复发情况比较 观察组生化复发率、临床复发率低于对照组（约0.05），见表 4。组别观察组对照组24848CR00PR20（41.67）11（22.92）SD26（54.17）29（60.42）PD2（4.17）8（16.67）客观缓解率20（41.67）11（22.92）3.8590.049疾病控制率46（95.83）40（83.33）4.0190.045表1两组近期疗效比较 渊%冤治疗前295.37依68.42292.94依70.160.1720.864组别观察组对照组4848治疗后120.56依24.61*154.71依25.09*6.7320.000治疗前527.83依75.28530.79依79.850.1870.852治疗后66.31依16.74*95.74依24.77*6.8200.000治疗前34.19依5.6433.82依6.100.3090.758治疗后16.34依2.81*19.76依3.55*5.2330.000HE4（pmol/L）CA125（U/ml）CA199（U/ml）表2两组肿瘤标志物水平比较渊 依 冤注：与同组治疗前比较，*约0.05。141论 著第 37 卷第 8 期医学信息Vol.37 No.82024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.20243讨论TP 方案为晚期卵巢癌一线治疗手段，可一定程度上抑制肿瘤细胞的增殖与扩散，发挥抗肿瘤作用11，12。但该病治疗难点在于复发率的控制，一旦复发，其治疗选择面将逐渐缩小，同时可引起铂类药物耐药性的不断增强，致使疗效降低，对患者病情控制及生存预后均具有不良影响13，14。因此，PARP 抑制剂等靶向治疗方案受到临床的广泛关注，其中奥拉帕利为全球首个获批上市的 PARP 抑制剂，该药是基于同源重组修复（homologous recombination re原pair,HRR）与非同源末端连接（non-homologous endjoining,NHEJ）两条 DNA 修复途径研制的新型药物，对合并 DNA 修复缺陷的肿瘤细胞具有较强杀伤作用15，16。在其药物机制中，奥拉帕利可与 PARP受点结合，阻碍 DNA 单链的修复，并于其断裂位点形成 DNA-PARP 稳定构象，完成 PARP 酶复合物的“捕获”，以维持 DNA 双链断裂状态，促使肿瘤细胞凋亡，为卵巢癌等肿瘤疾病的治疗提供了更多选择17，18。本研究结果显示，观察组客观缓解率、疾病控制率均高于对照组（约0.05），提示奥拉帕利联合 TP 化疗可提高患者近期疗效。究其原因，奥拉帕利可通过抑制癌细胞 DNA 修复，促使肿瘤细胞凋亡，另一方面，该药可一定程度上提高肿瘤细胞对铂类药物的敏感度，将其与 TP 方案联合应用，有利于近期疗效的进一步提升19，20。目前，HE4、CA125、CA199 等均为卵巢癌常用生化筛查指标，其血清浓度与肿瘤负荷存在密切相关21。本研究发现，两组治疗后HE4、CA125、CA199 水平低于治疗前，且观察组HE4、CA125、CA199 水平低于对照组（约0.05），表明奥拉帕利联合 TP 化疗可有效下调患者的肿瘤标志物水平，与蔡志芳等22研究一致。此外，观察组毒副反应发生率高于对照组（约0.05），提示奥拉帕利联合 TP 化疗可增加毒副反应，其中以贫血、中性粒细胞减少等血液学毒性最为常见。分析认为，PARP2酶在人体红细胞生成中具有重要调节作用，而奥拉帕利的应用可引起 PARP2 酶抑制，致使 PARP2 缺失，进而影响红细胞分化，增加溶血反应，导致贫血等血源性毒副反应的发生23，24。对此，临床需及时定期监测患者血常规水平，以控制此类毒副反应的形成。治疗后 6 个月，观察组生化复发率、临床复发率小于对照组（约0.05），证实奥拉帕利联合 TP 化疗可降低患者的复发风险，这与其疗效的提升存在直接关联。综上所述，奥拉帕利联合 TP 化疗治疗晚期 OC效果确切，可提高其近期疗效，下调肿瘤标志物水平，降低复发风险，但毒副反应增多，临床需结合患者具体情况实施治疗，并给予用药监护。参考文献院1叶少芬,陈亚侠.晚期卵巢癌初始治疗结局及影响因素:基于453例患者的分析J.肿瘤学杂志,2022,28(7):551-556.2Deng K,Yang C,Tan Q,et al.Sites of distant metastases andoverall survival in ovarian cancer:A study of 1481 patientsJ.Gynecol Oncol,2018,150(3):460-465.3王学博,符攀峰,任红娟,等.紫杉醇尧顺铂方案联合腹腔热灌注化疗对晚期卵巢癌病人免疫功能及生存质量的影响J.安徽医药,2022,26(4):791-795.4余建云,曹风军,江良波,等.中晚期卵巢癌恩度联合TP方案化疗的近期疗效观察J.内蒙古医科大学学报,2018,40(2):160-163.5章婷,何莉茹,王艳艳.腹腔热灌注化疗联合TP化疗对晚期卵巢癌的疗效研究J.实用癌症杂志,2019,34(9):1470-1473.6李莉,江皓男,古扎努尔窑阿吾提,等.奥拉帕利联合GANT61对卵巢癌细胞增殖和凋亡的影响J.同济大学学报(医学版),2022,43(5):618-625.7Drew Y,De JM,Hong SH,et al.An open-label,phase II bas鄄ket study of olaparib and durvalumab(MEDIOLA):Results ingermline BRCA-mutated(gBRCAm)platinum-sensitive re鄄lapsed(PSR)ovarian cancer(OC)J.Gynecologic Oncology,2018,149(1):246-247.生化复发5（10.42）13（27.08）4.7280.030组别观察组对照组24848临床复发1（2.08）7（14.58）4.9090.027表4两组复发情况比较 渊%冤肠胃道反应4（8.33）5（10.42）组别观察组对照组4848疲劳2（4.17）1（2.08）贫血7（14.58）1（2.08）中性粒细胞减少4（2.63）1（2.08）发生率17（35.42）8（16.67）表3两组毒副反应比较 渊%冤142论 著第 37 卷第 8 期医学信息Vol.37 No.82024 年 4 月Journal of Medical InformationApr.202412张晓云,康康,王生.更昔洛韦注射液联合复方倍他米松注射液治疗带状疱疹的临床研究J.中国临床药理学杂志,2018,34(15):1816-1818.13周英丽,张少君,王渭玲.不同外用药方案治疗带状疱疹疗效研究J.陕西医学杂志,2018,47(5):653-655.14陈保疆,李衬,常贵珍,等.健脾祛湿解毒汤联合更昔洛韦对带状疱疹病毒感染患者BDNF尧MITOL的影响J.中华医院感染学杂志,2022,32(3):341-345.15姚玙.中药熏眼联合更昔洛韦眼用凝胶治疗单纯疱疹病毒性角膜炎的临床观察D.贵阳:贵阳中医学院,2017.16Du G,Mara L,Stefan R,et al.Immunogenicity of diphtheriatoxoid and poly(I:C)loaded cationic liposomes after hollowmicroneedle-mediated intradermal injection in miceJ.Interna鄄tional Journal of Pharmaceutics,2018,547(1-2):250-257.17温泽发,李润生,张英小.蜂针疗法联合聚肌胞注射液穴位注射对带状疱疹后遗神经痛患者血清T细胞亚群的影响J.中国中医急症,2018,27(1):47-50.18Imaizumi T,Imaizumi T,Satake U,et al.Interferon-inducedtransmembrane protein 1 and Myxovirus resistance protein 1 areinducedbypolyinosinic-polycytidylicacidinculturedhCMEC/D3 human cerebral microvascular endothelial cellsJ.Journal of Neuroimmunology,2019,337:577047.19杨瑞霞,王芳,王飞娟,等.干扰素联合更昔洛韦治疗带状疱疹的临床疗效及对患者后遗神经痛尧炎性因子的影响J.临床和实验医学杂志,2019,18(15):1656-1660.20王莉,胡慧菁,李沂轩,等.龙胆泻肝汤联合更昔洛韦治疗带状疱疹对患者体液免疫相关指标的影响J.医学临床研究,2023,40(1):142-145.21Hakim FE,Riaz K,Farooq A.Pediatric herpes zoster oph鄄thalmicus:a systematic review J.Graefes Arch Clin Exp Oph鄄thalmol,2023,261(8):2169-2179.22万金兰.更昔洛韦眼用凝胶联合脾氨肽治疗上皮型单纯疱疹病毒性角膜炎J.国际眼科杂志,2018,18(11):2064-2066.23Du X,Hou Y,Huang J,et al.Cytosolic delivery of the im鄄munological adjuvant Poly I:C and cytotoxic drug crystals via acarrier-free strategy significantly amplifies immune responseJ.Acta Pharmaceutica Sinica B,2021,11(10):3272-3285.收稿日期：2023-03-24；修回日期：2023-04-06编辑/杜帆8沈源明,张敏.基于临床风险评估的奥拉帕利联合贝伐珠单抗在初诊晚期卵巢癌患者维持治疗中的疗效要要要PAOLA-1/ENGOT-ov25 芋期临床试验报告J.中国实用妇科与产科杂志,2022,38(10):1051-1056.9中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(2021年版)J.中国癌症杂志,2021,31(6):490-500.10靳宏虎,赵长应,张桢,等.两种实体瘤疗效评价标准对肝细胞癌患者系统化疗效果评价的比较J.中华肝胆外科杂志,2019,25(6):411-414.11赵敏,李伟哲,刘小红.紫杉醇和顺铂静脉化疗结合腹腔化疗对晚期上皮性卵巢癌的疗效观察J.中国肿瘤临床与康复,2021,28(8):937-940.12王亚茹,邵娟,刘新美.贝伐珠单抗联合TP方案治疗卵巢癌的临床研究J.中国性科学,2020,29(12):61-64.13Matei D,Ghamande S,Roman LD,et al.A Phase 1 ClinicalTrial of Guadecitabine and Carboplatin In Platinum-Resistant,Recurrent Ovarian Cancer:Clinical,PharmacokineticAndPharmacodynamic AnalysesJ Clinical Cancer Research,2018,24(10):2285-2293.14韩震,李卉,徐晓燕,等.阿帕替尼联合TP方案治疗铂敏感复发卵巢癌67例疗效分析J.肿瘤学杂志,2021,27(5):412-415.15Konstantinopoulos PA,Matulonis UA.PARP inhibitors in o鄄varian cancer:a trailblazing and transformative journeyJ.ClinicalCancer Research,2018,24(17):4062-4065.16徐艳艳,郭小红,姚敏,等.奥拉帕利在肿瘤专科医院卵巢癌患者中的合理性和安全性研究J.实用药物与临床,2023,26(1):21-25.17Nalley C.Benefit of Olaparib for BRCA-Mutated AdvancedOvarian CancerJ.Oncology Times,2020,42(22):23,30-30.18张诗超,张晶晶,朱建国,等.奥拉帕利治疗晚期卵巢癌患者的快速卫生技术评估J.中国药学杂志,2023,58(1):87-92.19Wang K,Zheng J.Knockdown of BAG3 synergizes with ola鄄parib to kill ovarian cancer cells via repressing autophagy J.Journal of Investigative Medicine,2020,69(4):1602.20Robson M,Im SA,Senkus E,et al.Olaparib for MetastaticBreast Cancer in Patients with a Germline BRCA MutationJ.N Engl J Med,2017,377(6):523-533.21王娓娓,王芳.奥拉帕利维持治疗铂敏感复发性卵巢癌疗效及血清HE4尧SDF-1尧CA125变化分析J.分子诊断与治疗杂志,2023,15(3):373-377.22蔡志芳,沈晓青,王丽.奥拉帕利联合TP化疗方案对晚期卵巢癌患者血清血管形成因子和细胞凋亡因子的影响J.检验医学与临床,2022,19(19):2656-2659,2663.23江文静,陈峥峥,陈曦曦,等.奥拉帕利维持治疗铂敏感复发性卵巢癌的不良事件J.安徽医学,2019,40(12):1359-1361.24曾嘉,李宁,袁光文,等.晚期及复发性卵巢上皮性癌患者PARP抑制剂相关贫血的临床特点分析J.中华妇产科杂志,2021,56(6):401-407.收稿日期：2023-05-05；修回日期：2023-05-27编辑/杜帆渊上接第139页冤143