口服药阜外20122.ppt

口服药阜外20122CompanyLogo2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平相应的相应的b细胞细胞功能功能患糖尿病的年数患糖尿病的年数AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.正常血糖正常血糖 CompanyLogo细胞比例细胞比例细胞数量细胞数量高血糖高血糖胰高糖素胰高糖素胰岛素胰岛素2 2型糖尿病的核心：型糖尿病的核心：胰岛胰岛细胞及细胞及细胞异常细胞异常1)UngerRH,etal.Lancet,1975,1:14-162)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.CompanyLogo糖尿病降糖治疗的五项原则v糖尿病人教育糖尿病人教育v饮食控制饮食控制v体育运动体育运动v降糖药物降糖药物v血糖监测血糖监测口服降糖药口服降糖药胰岛素胰岛素CompanyLogo2型糖尿病治疗原则：注重个体化治疗v针对基本病因选择药物v年龄、体重、重要脏器状态CompanyLogo口服降糖药物适应症q用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者q2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药，血糖控制不满意者CompanyLogo口服降糖药物分类 1.促进胰岛素分泌的药物-降血糖药物 磺脲类 非磺脲类-格列奈类 2.提高胰岛素敏感性的药物 二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类 3.抑制肠道葡萄糖吸收 -葡萄糖苷酶抑制剂 4.以肠促胰岛素为基础的治疗 DPP-抑制剂 GLP-1受体激动剂 CompanyLogo降血糖药物胰岛素促泌剂1.磺脲类药物磺脲类药物 2.2.非磺脲类药物非磺脲类药物 CompanyLogo 磺脲类降糖药作用机制 药物药物 胰岛胰岛B B细胞磺脲受体细胞磺脲受体 抑制依赖抑制依赖ATPATP的的K K通道通道使之关闭使之关闭 细胞内细胞内K K+,正电荷正电荷,细胞膜去极化细胞膜去极化 使电压依赖的使电压依赖的CaCa+通道开放通道开放 细胞外细胞外CaCa+进入到细胞内进入到细胞内 刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌 CompanyLogo 常用磺脲类降糖药长效类长效类(24h)(24h)：p格列本脲格列本脲p格列齐特缓释片格列齐特缓释片p格列美脲格列美脲p格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片中效类中效类(10-16h)(10-16h)：p格列齐特格列齐特短效类短效类(8-10h)(8-10h)：p格列吡嗪格列吡嗪p格列喹酮格列喹酮CompanyLogo磺脲类（SU）药物分类：第一代磺脲类 甲苯磺丁脲TolbutamideD860 氯磺丙脲P607第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide优降糖)格列齐特(Gliclazide达美康)格列吡嗪(Glipizide瑞易宁、美吡达)格列喹酮(Gliquidone糖适平)格列波脲(Glibornuride克糖利)第三代磺脲类 格列美脲(Glimepiride-亚莫利)2型糖尿病的药物治疗（三）临床知识11CompanyLogo去极化Ca+KATP+Ca+65 kDa(格列美脲格列美脲)ATP 结合位点Kir 6.2SUR 1140 kDa(传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点亚莫利 促进胰岛素的分泌与其他磺脲类药物不同，亚莫利与胰腺细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合亚莫利依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利 血药浓度*分离的人胰岛亚莫利生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平CompanyLogo亚莫利同时促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗1%to2%+HbA1c降低作用于胰岛素抵抗作用于胰岛素分泌1%to2%传统磺脲类药物0/+1%to2%双胍类+00.9to1.7%格列奈类0+0.5%to1.3%格列酮类+00.5%to1%-糖苷酶抑制剂00亚莫利CompanyLogo格列美脲：新一代的磺脲类降糖药v独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平之下即能发挥同样的降糖作用。v一般不增加胰岛素水平,低血糖事件发生率低v每天一次，有效控制24小时血糖。v服用方便，不受餐时影响。v增加体重很少v剂量：1mg-2mg-3mg-4mg-6mg,QDCompanyLogo 3片片治疗治疗方案方案维持维持*治疗治疗加强加强治疗治疗达美康达美康缓释片缓释片早餐时一次服用早餐时一次服用 2片片4片片达达 美美 康康或其他格列齐特普通片或其他格列齐特普通片早早晚晚1片片11/2片片1片片11/2片片2片片2片片=达美康达美康80mg/80mg/片片达美康缓释片达美康缓释片30mg/片片CompanyLogo每日一次服药（每日一次服药（5-20mg5-20mg，5mg/5mg/片）片）格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片(瑞易宁瑞易宁)CompanyLogo长效类优降糖（格列本脲）长效长效半衰期长（半衰期长（12hrs12hrs），作用持续），作用持续24hrs24hrs，每日，每日1-21-2次次不安全不安全最易导致难以纠正的低血糖昏迷最易导致难以纠正的低血糖昏迷,最最不安全的降糖药不安全的降糖药剂量剂量每日最大剂量每日最大剂量6 6片（片（2.5mg/2.5mg/片），用至片），用至4 4片时血糖仍不能得到控制时应考虑胰片时血糖仍不能得到控制时应考虑胰岛素治疗岛素治疗强效强效应用最广泛（农村）的口服降糖药疗应用最广泛（农村）的口服降糖药疗效突出，价格便宜效突出，价格便宜CompanyLogo常用磺脲类降糖药-短效类药物药物格列吡嗪格列吡嗪格列喹酮格列喹酮每日剂量每日剂量(mg)(mg)2.5-30 2.5-30 15-180 15-180服药次数服药次数(次次/日日)1-3 1-3 1-3 1-3达峰时间达峰时间(hr)(hr)1-3 1-3 2-3 2-3半衰期半衰期(hr)(hr)2-4 2-4 3 3维持时间维持时间(hr)(hr)8-12 8-12 8 8清除途径清除途径90%-90%-尿尿10%-10%-粪粪5%-5%-尿尿95%-95%-粪粪CompanyLogo 磺脲类药物降糖的特点空腹血糖越高，降糖幅度越大空腹血糖越高，降糖幅度越大在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖在一定剂量范围内，磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性性 FPG250mg/dl FPG250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICAICA或或GADAGADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好 发挥药效需有一定残存的胰岛功能（发挥药效需有一定残存的胰岛功能（30%30%以上）。以上）。加重加重B B细胞负担细胞负担 继发失效继发失效CompanyLogo 磺脲类降糖药的不良反应v低低血血糖糖：最最常常见见。以以优优降降糖糖最最重重，持持续续时时间间最最长长(3.4%)(3.4%)。达达美美康康为为3.1%3.1%，糖糖适适平平为为1.0%1.0%，美美吡吡达达为为0.59%0.59%，格格列列美美脲脲为为1.0%1.0%。v 体重增加体重增加v胃肠道反应：恶心、腹胀胃肠道反应：恶心、腹胀(少见少见)v肝功损害：少见肝功损害：少见v皮疹：少见皮疹：少见v血液系统损害：白血球、血小板减少血液系统损害：白血球、血小板减少(少见少见)磺胺过敏者慎用磺胺过敏者慎用CompanyLogo 非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂 格列奈类格列奈类CompanyLogo格列奈类v 瑞格列奈：瑞格列奈：0.5 mg0.5 mg4 mg 3/4 mg 3/日日(餐前服餐前服)最大剂量为最大剂量为16mg/16mg/日日v那格列奈：那格列奈：60-120mg 3/60-120mg 3/日日(餐前服餐前服)CompanyLogo磺脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATPATP格列美脲（格列美脲（65 kD65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD140 kD）Kir 6.2Kir 6.2CompanyLogo生理性的胰岛素分泌朱禧星.现代糖尿病学 第一版Polonsky KS et al,N Engl J Med 1996胰岛素胰岛素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00时时 间间正常游离胰岛素正常游离胰岛素 (平均平均)进进餐餐进进餐餐进进餐餐CompanyLogo0501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180Pratley RE et al:Diabetologia 44:929-945;2001OGTT 时早期胰岛素分泌的特点时间(分)血糖(mg/dl)时间(分)胰岛素(U/ml)CompanyLogo1.LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2008;40:303-311.2.PoitoutV,etal.AnnuRevMed1996;47:69-83.3.CaumoA,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Sep;287(3):E371-85.4.KashyapS,etal.Diabetes.2003Oct;52(10):2461-74.5.FestaA,etal.Circulation2003;108;1822-1830;早相胰岛素分泌受损的后果早早时时相相胰胰岛岛素素分分泌泌受受损损CompanyLogo瑞格列奈的药理特点v起效快：15分钟v作用时间短：1小时达峰v代谢快：半衰期仅1小时，4小时基本代谢清除v8%通过肾排泄，92%通过肠道排泄v模拟生理胰岛素分泌，降低了餐后血糖，随着葡萄糖毒性作用减轻，空腹血糖下降v低血糖发生少，不影响体重CompanyLogoWalterY,etal.Diabetes2000;49(Suppl.1):A128129.唐力快速恢复胰岛素第一时相分泌504030201000123456给药后时间(h)唐力120mg安慰剂组n=8钳夹给药瑞格列奈2mgP 0.05唐力vs瑞格列奈血浆胰岛素浓度（血浆胰岛素浓度（uU/m）*T2DM患者，给药后20分钟分钟，那格列奈组胰岛素分泌即显著增加CompanyLogo唐力高度选择性作用，有良好的心脏安全性唐力对胰岛细胞高度选择性作用，显示出良好的心脏安全性药物胰岛细胞冠状动脉细胞比值（冠脉/细胞）唐力唐力7.40.2M2.31.2mM*311 格列苯脲16.60.3nM46.817.8nM3瑞格列奈5.01.4nM82.614.5nM*17*P0.01*P0.05注：与50%KATP酶结合所需要的药物浓度。所需浓度越高，说明药物对该通道影响越小。HuS,etal.JPharmacolExpTher.1999Dec;291(3):1372-9.CompanyLogo胰岛素促泌剂的选药原则 可作为非肥胖可作为非肥胖2 2型糖尿病一线用药型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类（格列吡嗪、格列喹酮、效类（格列吡嗪、格列喹酮、格列奈类格列奈类）轻轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮、中度肾功能不全患者可选用格列喹酮、格列奈类格列奈类空腹和餐后血糖均高者可选用中空腹和餐后血糖均高者可选用中-长效类药物（格列长效类药物（格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特缓释片）吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特缓释片）CompanyLogo胰岛素促泌剂的选药原则v根据依从性特点选择：根据依从性特点选择：依依从从性性差差或或工工作作繁繁忙忙的的患患者者可可选选择择格格列列吡吡嗪嗪控控释释片片、格列美脲等，每日格列美脲等，每日1 1次，非常方便次，非常方便v饮食不规律者可选用饮食不规律者可选用格列奈类格列奈类v根据体重特点选择：根据体重特点选择：对体重影响小的药物如格列美脲、对体重影响小的药物如格列美脲、格列奈类格列奈类CompanyLogo2型糖尿病的药物治疗（三）临床知识化学名化学名商品名商品名剂量剂量/片片（mg)起始剂量起始剂量（mg/d)标准剂量标准剂量（mg/d)最大剂量最大剂量（mg/d)格列本脲格列本脲优降糖优降糖2.52.5515格列吡嗪格列吡嗪瑞易宁、瑞易宁、美吡美吡达、优达灵达、优达灵52.5530格列齐特格列齐特达美康达美康3080308030-12080-320120320（建议早餐服用）（建议早餐服用）格列喹酮格列喹酮糖适平糖适平301530603次次/d格列美脲格列美脲亚莫利亚莫利、万苏、万苏平、伊瑞平、伊瑞1 或或212-4633CompanyLogo格列奈类药物2型糖尿病的药物治疗（三）临床知识化学名化学名商品名商品名剂量剂量/片片（mg)起始剂量起始剂量(mg/d)标准剂量标准剂量(mg/d)最大剂量最大剂量(mg/d)瑞格列奈瑞格列奈（苯甲酸衍生物）（苯甲酸衍生物）诺和龙诺和龙0.5/1/20.53次次/d13次次/d单次最大剂量单次最大剂量4mg最大日剂量最大日剂量1.5mg/dl(SCr1.5mg/dl(男性男性)、1.4mg/dl(1.4mg/dl(女性女性)(CCr60ml/min)(CCr60ml/min)4.4.肝功能不全肝功能不全 5.5.使用造影剂时暂停用二甲双胍使用造影剂时暂停用二甲双胍CompanyLogo 如何选择双胍类降糖药如何选择双胍类降糖药v是体重正常、超重或肥胖伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选v配合胰岛素治疗，有助于降糖、减少胰岛素用量v与促泌剂、胰岛素增敏剂、拜糖平、DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂有协同作用 CompanyLogo增加外周组织摄取和利用葡萄糖药物双胍类2型糖尿病的药物治疗（三）临床知识化学化学名名商品名商品名剂量剂量/片片（mg)起始剂量起始剂量（mg/次次)标准剂量标准剂量（mg/次次)最大剂量最大剂量（mg/次次)峰值时峰值时间（间（h)持续时持续时间间（h）二甲二甲双胍双胍甲福明甲福明格华止格华止迪化糖啶迪化糖啶乏克糖乏克糖美迪康美迪康2505002502502501251次次/d250/d1251次次/d1251次次/d1251次次/d2503次次/d5003次次/d2503次次/d2503次次/d2503次次/d5003次次/d10003次次/d5003次次/d5003次次/d222225-65-65-65-65-642CompanyLogo 噻唑烷二酮类药物(TZD)罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮CompanyLogo增强对胰岛素的反应增强对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取，增加葡萄糖摄取，减少脂肪酸释放减少脂肪酸释放噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物PPARPPAR特异、高亲和力的配体特异、高亲和力的配体TZD脂肪细胞中脂肪细胞中PPAR 活化调节活化调节基因转录、蛋白质基因转录、蛋白质合成和细胞功能合成和细胞功能CompanyLogo TZD改善胰岛素抵抗的可能机制TZDTZDPPARPPAR肌肉肌肉PPARPPAR脂肪细胞脂肪细胞PPARPPAR有害细胞因子有害细胞因子 调节游离脂肪酸代谢调节游离脂肪酸代谢改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗Circ Res 2004;94:1168-1178CompanyLogoTZD应用v有胰岛素抵抗的2型糖尿病v类固醇糖尿病v多囊卵巢综合征v与胰岛素合用，可以使胰岛素用量减少30%v与促泌剂、双胍类、拜糖平有协同作用CompanyLogoTZD应用注意事项v禁忌症：纽约心衰分级2级以上 肝功能损害（活动性肝病或转氨酶升高大于正常 上限2.5倍）严重骨质疏松和骨折病史v副作用：水肿、体重增加、肝功受损、LDL-C升高v服用剂量：罗格列酮：2-4mg 1-2次/日 吡格列酮：15-45mg 1次/日无法使用其他降糖药或其他降糖药无法达到无法使用其他降糖药或其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下应用罗格列酮血糖控制目标的情况下应用罗格列酮CompanyLogov 噻唑烷二酮类（TZD）v胰岛素增敏剂2型糖尿病的药物治疗（三）临床知识化学名化学名商品名商品名剂量剂量/片片（mg)起始剂量起始剂量标准剂量标准剂量最大剂量最大剂量（mg/d)罗格列酮罗格列酮文迪雅文迪雅441次次/d41次次/d8单次或单次或2次次/d吡格列酮吡格列酮艾可拓艾可拓 瑞彤瑞彤卡司平卡司平1515301次次/d451次次/d48CompanyLogo三三.-.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 CompanyLogo中国城市居民碳水化合物供能占47%蛋白质蛋白质18%18%脂类脂类35%35%碳水化合物碳水化合物47%47%2002年中国居民营养调查年中国居民营养调查CompanyLogo 阿卡波糖 作用机制独特碳水化合物吸收碳水化合物吸收十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠未服用拜唐苹未服用拜唐苹 服用拜唐苹服用拜唐苹 空肠空肠回肠回肠空肠空肠回肠回肠未服用拜唐苹未服用拜唐苹 服用拜唐苹服用拜唐苹 碳水化合物吸收碳水化合物吸收碳水化合物碳水化合物CompanyLogo拜唐苹在控制高血糖中的作用主要在肠道局部作用，仅主要在肠道局部作用，仅2 2吸收入血，适合老年糖尿病吸收入血，适合老年糖尿病和伴有肾功能损害患者。和伴有肾功能损害患者。抗高血糖药物，单药应用不产生低血糖，安全性好。抗高血糖药物，单药应用不产生低血糖，安全性好。我国目前唯一具有我国目前唯一具有IGTIGT治疗适应症的降糖药治疗适应症的降糖药具有药物分餐作用，平稳血糖，适合与所有降糖药联合应用，具有药物分餐作用，平稳血糖，适合与所有降糖药联合应用，平稳餐后血糖，防止低血糖。平稳餐后血糖，防止低血糖。CompanyLogo拜唐苹：用药指南及注意事项v服药后立即就餐或与第一口食物一起服用。嚼碎口服降糖效服药后立即就餐或与第一口食物一起服用。嚼碎口服降糖效果更好。果更好。v副作用：腹胀、排气增多、甚至腹泻。明显者药物减量或停副作用：腹胀、排气增多、甚至腹泻。明显者药物减量或停用，一般用，一般2 2 4 4周逐渐耐受。周逐渐耐受。v不增加体重不增加体重v与与SU/insulinSU/insulin联合应用出现低血糖，必须服用葡萄糖而不是联合应用出现低血糖，必须服用葡萄糖而不是蔗糖来纠正。蔗糖来纠正。拜唐苹（阿卡波糖）拜唐苹（阿卡波糖）拜唐苹（阿卡波糖）拜唐苹（阿卡波糖）起始剂量起始剂量起始剂量起始剂量 252550mg,Bid50mg,Bid最大剂量最大剂量最大剂量最大剂量 100mg100mg，TidTidCompanyLogov糖苷酶抑制剂v延缓葡萄糖吸收的药物2型糖尿病的药物治疗（三）临床知识化学名化学名商品名商品名剂量剂量/片片（mg)起始剂量起始剂量(mg/d）标准剂量标准剂量最大剂量最大剂量阿卡波糖阿卡波糖拜糖苹拜糖苹50503次次/d1003次次/d2003次次/d伏格列波糖伏格列波糖倍欣倍欣0.20.23次次/d0.2-033次次/d0.33次次/d54CompanyLogo以肠促胰岛素为基础的治疗以肠促胰岛素为基础的治疗CompanyLogoAdapted from Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.葡萄糖 胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂磺脲类双胍类噻唑烷二酮类药物格列奈类口服抗糖尿病口服抗糖尿病药物的主要作用位点物的主要作用位点2型糖尿病的药物治疗（三）临床知识AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology 2004;145:26532659;ZanderMetalLancet 2002;359:824830;AhrnBCurr Diab Rep2003;3:365372;BuseJBetal.InWilliams Textbook of Endocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483.肠促胰岛素通过对胰岛细胞功能的作用肠促胰岛素通过对胰岛细胞功能的作用 调节葡萄糖稳态调节葡萄糖稳态活性的活性的GLP-1和和GIP胃肠道肠促胰岛胃肠道肠促胰岛素激素释放素激素释放胰腺胰腺血糖控制血糖控制胃肠道胃肠道alpha细胞分泌胞分泌的胰高糖素的胰高糖素(GLP-1)葡萄糖依葡萄糖依赖性性增加的胰岛素和减少的增加的胰岛素和减少的胰高糖素降低肝糖输出胰高糖素降低肝糖输出Alpha细胞胞葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性beta细胞分泌细胞分泌的胰岛素的胰岛素(GLP-1andGIP)Beta细胞胞胰岛素促进胰岛素促进外周葡萄糖摄取外周葡萄糖摄取摄取食物摄取食物葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性细胞分泌的胞分泌的 胰胰岛素素(GLP-1和和GIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology 2004;145:26532659;ZanderMetalLancet 2002;359:824830;AhrnBCurr Diab Rep2003;3:365372;BuseJBetal.InWilliams Textbook of Endocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483.DPP-4DPP-4抑制剂通过升高抑制剂通过升高2 2型糖尿病患者型糖尿病患者肠促胰岛素水平有效控制血糖肠促胰岛素水平有效控制血糖 细胞分泌的细胞分泌的 胰高糖素胰高糖素 (GLP-1)(GLP-1)葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性胃肠道释放肠胃肠道释放肠促胰岛素激素促胰岛素激素胰腺胰腺-细胞胞-细胞胞胰岛素胰岛素促进促进外周外周葡萄糖摄取葡萄糖摄取摄取食物摄取食物胃肠道胃肠道 胰胰岛素和素和 胰高胰高糖素降低糖素降低肝糖肝糖输出出肠促胰岛素肠促胰岛素激素失活激素失活有效控制血糖有效控制血糖DPP-4酶酶DPP-4抑制剂抑制剂XDPP-4=dipeptidylpeptidase4CompanyLogo西格列汀增加细胞数量MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.一项一项2型糖尿病小鼠模型研究中：型糖尿病小鼠模型研究中：胰腺切面用抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色动物体内研究显示：与格列吡嗪相比，西格列汀促进胰岛、细胞比例恢复正常，胰岛形态恢复正常。减少细胞与胰岛总面积的比率CompanyLogoDPP-4抑制剂上市信息抑制剂上市信息西格列汀西格列汀（捷诺维）（捷诺维）维格列汀维格列汀(佳维乐佳维乐)沙格列汀沙格列汀（安立泽）（安立泽）英文名SitagliptinVildagliptinSaxagliptin公司默沙东NovartisBMS/AZ服药次数(天)一次两次一次用法100mgqd50mgbid5mgqdSFDA批准200920112011,.ema.europa.eu/ema/index.jspcurl=/pages/home/,艾塞那肽的抗糖病机制及临床应用进展中国新药与临床杂志2011,30(6):407；中国医学论坛报20110908C13CompanyLogo利格列汀单一剂量用于治疗2型糖尿病v欧唐宁是目前唯一没有肝肾功能使用限制的DPP-4抑制剂1-4肾功能肝功能DPP-4抑制剂轻度（CrCl50ml/min)中度（CrCl30-50ml/min)重度/ESRD（CrCl24小时小时-97%氨基酸序列与人氨基酸序列与人 GLP-1 同源同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16 脂肪酸(棕榈酰)His AlaThrThrSerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle AlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽利拉鲁肽GLP-1对人体具有多重直接的生理作用对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出肝糖输出胃肠运动胃肠运动*动物试验动物试验认知与记忆功能认知与记忆功能*保护与改善功能保护与改善功能脑脑 胰岛素分泌胰岛素分泌(葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性)细胞敏感性细胞敏感性胰高糖素分泌胰高糖素分泌(细胞，细胞，葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性)胰岛素合成胰岛素合成细胞量细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏CompanyLogo胰岛素分泌率胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间时间(分分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)控制血糖浓度控制血糖浓度mmol/L(mg/dL)利拉鲁肽利拉鲁肽(n=11)安慰剂安慰剂(n=11)Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128 利拉鲁肽低血糖时不刺激胰岛素分泌数据为均数数据为均数标准差标准差CompanyLogo利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Nauck et al.Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128.对应的血糖平台水平对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽利拉鲁肽(体重体重7.5 g/kg)(n=11)安慰剂安慰剂(n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素胰高糖素(pq/ml)分钟分钟06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)数据为均数数据为均数标准差标准差CompanyLogo诺和力使用简单方便v每日应用一次，治疗剂量固定v可在任意时间注射，与进餐无关根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书CompanyLogo百泌达：起始方便、安全性良好每支预充笔可使用一个月每天给药2次，给药时间为2顿主餐前1小时内无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖CompanyLogoGLP-1全面应对T2DM治疗的挑战葡萄糖浓度葡萄糖浓度依依赖性降糖赖性降糖降低体重降低体重降低收缩压降低收缩压直接保护直接保护细胞细胞血糖控制血糖控制体重体重心血管作用心血管作用细胞功能细胞功能 LIRA-2011-29CompanyLogo以胰岛为靶点的2类药物比较磺脲类磺脲类 肠促胰岛激素类肠促胰岛激素类发明时间发明时间1956年年2006年年靶点靶点胰岛胰岛细胞细胞胰岛胰岛 细胞细胞&细胞细胞药理作用药理作用刺激刺激 细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素增加增加细胞合成与释放胰岛素细胞合成与释放胰岛素增加增加细胞数量细胞数量-减少减少细胞释放胰高糖素细胞释放胰高糖素降糖方式降糖方式 非葡萄糖依赖性（非按需）非葡萄糖依赖性（非按需）葡萄糖依赖性（按需）葡萄糖依赖性（按需）临床特点临床特点降糖疗效强降糖疗效强降糖疗效非劣于磺脲降糖疗效非劣于磺脲低血糖风险低血糖风险几乎无低血糖几乎无低血糖体重增加体重增加不增加体重不增加体重心血管风险心血管风险心血管安全心血管安全胰岛衰竭胰岛衰竭可望延缓病程可望延缓病程许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版CompanyLogo70降糖效果比较干预措施预期HbA1c降低(%)二甲双胍二甲双胍1-2胰岛素胰岛素1.5-3.5磺脲类磺脲类1-2格列奈类格列奈类0.5-1.5噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类0.5-1.4GLP-1类似物类似物0.5-1.0-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-0.8DPP-4抑制剂抑制剂0.5-0.8NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.CompanyLogo 中国2型糖尿病的控制目标病例1男性，45岁多尿、多饮、体重减轻8年病史简介8 8年前，诊为年前，诊为“2 2型糖尿病型糖尿病”，予，予“拜唐苹拜唐苹50mg tid50mg tid”，监测监测FBG 7-8mmol/LFBG 7-8mmol/L，2hBG 9-10mmol/L2hBG 9-10mmol/L；6 6年前，改为年前，改为“格华止格华止 ”联合联合“诺和龙诺和龙1mg tid1mg tid”，监测，监测 FBGFBG 7-8mmol/L7-8mmol/L，2hBG2hBG 9-11mmol/L9-11mmol/L；3 3年前，改为年前，改为“格华止格华止 ”联合联合“亚莫利亚莫利3mg qd3mg qd”口服，期间偶有口服，期间偶有低血糖反应低血糖反应，监测空腹血糖监测空腹血糖8-9mmol/L8-9mmol/L，餐后血糖，餐后血糖9-11mmol/L9-11mmol/L；既往史既往史v脂肪肝病史脂肪肝病史3 3年；年；v高脂血症病史高脂血症病史2 2年；年；个人史个人史v吸烟病史吸烟病史1010年，每天年，每天3-43-4支；支；家族史家族史v有糖尿病、高血压病、冠心病家族史有糖尿病、高血压病、冠心病家族史 ；体格检查 H 178cm W 75kg H 178cm W 75kg（最高：（最高：83kg83kg）BMI 23.7kg/m2 Wc 88cm BP 100/70mmHg BP 100/70mmHg 心肺（心肺（-）；双侧足背动脉搏动有力，双侧足背动脉搏动有力，音叉震动觉正常，音叉震动觉正常，10g10g尼龙丝试验阴性。尼龙丝试验阴性。入院后化验与检查vT-CHO T-CHO 5.04 5.04 mmol/L,mmol/L,TG 2.02 mmol/LTG 2.02 mmol/L,LDL-C LDL-C 2.90 2.90 mmol/L,HDL-C 1.21 mmol/L;mmol/L,HDL-C 1.21 mmol/L;v肝功肝功（-）UAUA（-）；）；v肾功（肾功（-）Ccr 115.4 ml/min;Ccr 115.4 ml/min;vHbA1cHbA1c：7.5%7.5%；v尿尿A/C 4.7mg/gA/C 4.7mg/g；2424小时尿蛋白小时尿蛋白0.01 g;0.01 g;vICAICA、IAAIAA、GAD(-)GAD(-)入院后化验与检查v眼底检查：正常眼底；眼底检查：正常眼底；v心脏超声：各房室内径正常范围之内，左室舒张功能心脏超声：各房室内径正常范围之内，左室舒张功能减低。减低。v外周血管超声：外周血管超声：双下肢动脉粥样硬化；双下肢动脉粥样硬化；双侧颈动脉粥样硬化；双侧颈动脉粥样硬化；v胸片示：两肺纹理大致正常，未见实变；胸片示：两肺纹理大致正常，未见实变；v腹部腹部B B超：超：脂肪肝脂肪肝；入院初步诊断 2型糖尿病 高脂血症 脂肪肝病例特点v8年病史；v无明显并发症；v既往饮食控制可，药物治疗逐步升级；v偶有低血糖 患者寻求简单方便的治疗方式近期胃部不适不愿接受双胍2型糖尿病治疗路径图第一步治疗日期空腹早餐后2h2h午餐前午餐后2h2h晚餐前晚餐后2h2h睡前治疗方案12-209.59.511.211.24.34.311.411.49.39.3亚莫利3mg 3mg 甘精10U10U12-217.77.710.510.58.08.010.510.54.24.211.711.77.87.8同上12-226.86.8理想的降糖药物低血糖少低血糖少胰岛保护，体重控制胰岛保护，体重控制胰岛素抵抗胰岛素抵抗降糖降糖改善改善代谢紊乱代谢紊乱减少减少并发症并发症心血管，微血管心血管，微血管下一步治疗v亚莫利加量？v加用二甲双胍？v加用拜糖平？v甘精胰岛素加量？v换用格列奈类促泌剂？v换用DPP抑制剂？餐前低血糖更为明显 餐前低血糖不能改善，不接受 餐前低血糖更为明显馒头餐试验0h0h1h1h2h2h血 糖(mmol/l)8.5913.8014.80胰岛素(IU/ml)8.7531.7139.02C肽(ng/ml)1.302.033.08下一步治疗日期3 3点空腹早餐后2h2h午餐前午餐后2h2h晚餐前晚餐后2h2h睡前治疗方案12-227.25.510.26.86.87.36.3捷诺维100mg甘精12U12-235.35.27.85.89.75.55.510.18.3同上12-245.86.25.48.65.15.19.06.5同上12-255.08.85.58.05.85.88.27.0同上12-265.77.76.38.1血糖前后比较小 结v西格列汀与基础胰岛素联用控制血糖简单方便；v血糖依赖性地作用于细胞和细胞，有效控制血糖的同时减少低血糖的发生；v对体重影响小；v改善细胞功能；v改善心血管病危险因素。医学资料仅供参考,用药方面谨遵医嘱