25妊娠期间非产科手术麻醉.doc

25.妊娠期间非产科手术麻醉
王永洪1 , 曾因明2
重点:
1.妊娠期间麻醉管理需要考虑权衡母亲和胎儿两者的生理学变化和药理学特点；
2.潜在和现实的不利因素提示尽可能避免选择全身麻醉；
3.妊娠期间心脏手术、神经外科手术和腹腔镜手术时需要制定专门具体的麻醉管理技术。
妊娠期间非产科手术并不少见，如果能恰当的做好计划，会有良好的结局。
有0.75%到2%的孕妇经历了非产科手术。在美国，每年大约75000名孕妇接受非产科手术。1最常见的非产科手术适应症有：急性腹部感染(孕妇急性阑尾炎发病率1:2000和急性胆囊炎发病率6:1000)，母亲创伤、孕妇恶性肿瘤手术。2
根据病情紧急情况，妊娠各阶段都有可能需要进行外科手术。各个阶段经历手术和麻醉的比率不同，妊娠早期大约有42%,妊娠中期大约有35%,妊娠晚期大约有23%。3当妊娠妇女接受非产科手术时，必须给母亲和胎儿提供安全的麻醉。为了确保孕产妇的安全，需要全面了解妊娠期间生理和药理变化。在胎儿发育期间，为了胎儿的安全，需要在关键时期避免具有潜在危险的药物；保证足够的持续子宫胎盘灌注,避免和/或治疗早产4。
1.妊娠的生理变化
众所周知，孕妇适应妊娠要经历显著的生理变化。妊娠早期的变化是由荷尔蒙驱动的，而妊娠晚期的变化与子宫增大的力学效应、胎儿的高代谢需求和胎盘的低阻循环有相关。
最显著的变化在呼吸系统，其中包括增加20%耗氧量和减少20%肺功能残气量，两者均导致孕妇PaO2快速降低，甚至可观察到短暂的呼吸暂停。5孕妇肥胖，先兆子痫，或两者都可以加重全麻诱导期和紧急情况下孕妇低氧血症的风险。其它呼吸道变化包括由孕酮增强脑干对PaCO2敏感度所介导的孕妇轻度过度通气。这个效应中和了麻醉病人中枢神经系统对全麻药的敏感性的增强。
气道变化包括口咽部组织的肿胀和脆弱，导致声门开放口径的减少。这些变化在临近妊娠晚期最明显，但也可能在妊娠中期出现。妊娠期间孕妇气道生理变化可能导致通气困难和无意识孕妇气管插管困难。在一项1500名全身麻醉下接受剖宫产产妇的研究中，Rocke和同事们6计算了Mallampati分级III和IV级气道的妇女插管困难的风险是7.5和11.3，与Ⅰ级气道相比较。作者总结认为Mallampati分级对孕妇的困难插管预测比非孕妇女更加有效。Pilkington和他的同事们拍摄242名妊娠妇女的口咽，发现从妊娠12至38周，孕妇困难气道Mallampati Ⅳ级的发病率增加了34%。这些变化发现也和孕妇体重增加有关。7也有相关文献报道孕妇全麻诱导期间发生插管失败的机率更高。显然不是所有孕妇都存在气管插管困难。有几位作者已经评价妊娠期病人气管插管失败的机率。值得关注的是，随着妊娠期全麻的增加，气管插管失败率也增加。8 - 12无论气管插管失败是否越来越频繁,气道控制失败是产妇麻醉死亡率最常见的相关因素。13麻醉期间降低孕妇气道失控的风险的措施包括1）增加使用区域麻醉，2）更好的临床训练，3）练习气道紧急措施，4）准备好先进的气道设备，5）随时都有经验丰富的麻醉医生在现场。14
妊娠期间的血流动力学变化包括40 -50%的血容量增加和心输出量增加。20%红细胞压积的降低是由于血液生理性稀释。15生理性贫血从妊娠早期开始就有，最严重是在妊娠中期，如果铁储备足够的话，增加红细胞的生成，在某种程度上可以缓解这种生理性贫血。16妊娠中晚期，动脉压迫是麻醉学者需要关心的。17,18特别是,在椎管内阻滞麻醉，仰卧位可以导致孕妇低血压，特别是在妊娠20周以后。此外，日益增大的子宫会降低下肢静脉回流诱发足和下肢水肿，并增加深静脉血栓形成的风险。妊娠晚期更要强调这些顾虑；所以外科手术和麻醉中采取子宫左侧倾斜体位。
妊娠期间胃内容物误吸的风险增加。尽管最近发现妊娠期间和分娩前的胃排空是正常的；但是误吸的风险还是会增加，因为食管括约肌的压力降低。19 - 21妊娠20周以后，应该格外关注没有保护的气道。为了保护孕产妇气道和减少胎儿全麻药的暴露，应尽可能的首选区域麻醉。当必需选择全麻时，只有精心准备好的病人才能选择用面罩和喉罩，否则须行气管插管保护呼吸道。有返流病史和肥胖增加了额外的返流和误吸的风险，可以导致危及生命，轻则增加术后肺部感染的风险。全麻过程中尽可能的保护好高危气道是麻醉医师义不容辞的责任，尤其在妊娠期间22。
2.麻醉药物致畸作用
麻醉药物影响参与细胞分化和器官形成的细胞信号转导，有丝分裂和DNA合成23-25。因此,妊娠期间给予任何药物都可能影响胎儿发育，这种影响与用药剂量、用药方式和用药的时间长短有关（表1）。许多年来，麻醉药影响人类胎儿发育的担心和顾虑一直存在。多年的动物研究和人类观察研究，没有麻醉药十分清楚的表明对人类胎儿有威胁，也没有最佳麻醉技术。寻找清晰的答案受到现实阻碍，因为随机的拿孕妇做实验是不道德的，也没有动物模型完全与人类妊娠相同。
表1.与致畸有关的药物
血管紧张素转换酶抑制剂 丙戊酸
酒精 锂剂
雄激素 苯妥英钠
抗甲状腺药物 链霉素
痛可宁 四环素
化疗药物 萨力多胺
可卡因 三甲双酮
华法林 己烯雌酚

药物暴露在人类妊娠前15天至关重要，因为存在全或无的现象：胚胎要么丢失或保存完整。在1960年Tuchmann-Duplessis26发现来自药源性的重大先天畸形最可能发生在人类胚胎形成的13和60天之间。多个病例——对照性研究调查经历过非产科手术和麻醉妇女的孩子出生缺陷的风险。当麻醉药被用和妊娠阶段发生改变时，总体上没有研究表明经历非产科手术妇女的孩子会增加出生缺陷，但是大多数表明有增加流产或早产的风险3,27,28。从这些研究无法得出早产风险的增加是否与麻醉、手术或紧急手术有关。然而，腹部和盆腔手术增加早产的风险提示机械干扰,局部炎症,或两者都是风险因素。29
Mazze和Kallen3作了妊娠期间经历外科手术和麻醉的最大的回顾性研究，他们评估来自瑞典三个注册医疗中心1973 - 1981年的数据。720000妊娠的妇女中，5405名(0.75%)做过非产科手术，包括2252人在妊娠早期经历过非产科手术。经历过非产科手术的孕妇中，54%的孕妇接受过全麻，其中97%的病例用过笑气。与对照组病人比较，非产科手术组死胎和先天性异常的发病率没有差别。然而, 出生低体重(＜1500克)的发生率增加，妊娠早期经历非产科手术和麻醉的孕妇，胎儿宫内生长受限，神经管缺陷发病率增加。所以只有急诊手术可以在妊娠期早期实施。考虑孕产妇气道保护和限制胎儿药物暴露，尽可能首选区域阻滞技术，
笑气影响DNA合成,对动物身有致畸作用。30在1970年代，病例对照研究提示职业接触笑气与妊娠早期流产和出生缺陷有一定关联。这些研究并不知道笑气暴露的程度和量。有两个研究得出笑气废气的暴露与医务人员生育能力的降低有确切的关系31,32。在1992年，Rowland和同事根据这些资料作了二次分析证实牙科诊所笑气废气的暴露增加了自然流产的风险33。现代排废技术可以降低90%的笑气废气。在具有现代排废系统的医院做了关于笑气暴露的研究，未能证明笑气的使用与不良妊娠结果有关。34,35
有些病例对照性研究提示苯二氮卓类的使用与腭裂和心脏异常有关；然而，最近更多、更好的对照性研究已经反驳了这种联系。36,37大多数其它麻醉药物,包括异丙酚、阿片类药物、巴比妥类,神经肌肉阻断剂和局麻药有良好的妊娠期间安全使用记录。然而，一些微妙的关联也不能排除。最近的一个系统分析评价了4052出版物中符合他们的入选标准的54份，其中包括12452名妇女在妊娠期间经历过非产科手术。他们发现1)孕产妇死亡率低于1/10000，2)非产科手术并没有增加主要出生缺陷，3)手术和全身麻醉不是自然流产的主要风险因素，4） 合并腹膜炎的急性阑尾炎有导致胎儿丢失的风险。38
最近啮齿动物研究表明后代的行为异常与不成熟大脑的麻醉药暴露而加速神经细胞凋亡有关，这就提示我们要提高麻醉实施标准39,40。通常，现用的麻醉要么是NMDA- 谷氨酸受体阻断剂，要么是GABA受体兴奋剂。NMDA和GABA受体广泛地分布于整个中枢神经系统，是神经突触形成,分化以及存活过程中所必需的。
尽管证据表明麻醉诱导啮齿动物神经细胞凋亡是令人信服的,尚不清楚的是,这些数据能否外推到人类。41-43麻醉诱导动物细胞凋亡的易损性高峰与大脑发育活跃期和活动依赖性突触形成期是一致的。全麻药抑制突触传导。44降低关键时刻的突触活动可能导致不恰当的细胞凋亡和重要的突触连接异常发育。然而,快速突触形成的阶段发生在啮齿动物出生后不久,但在人类,它可延伸到从妊娠中期到出生后的几年。人类的突触形成延伸期可能给围产期麻醉暴露的持久行为影响提供保护作用，因为麻醉暴露期其实是易损期的一个很短暂的时间。从发育角度看,幼鼠暴露6h异氟烷的量相当于人类新生儿全麻7周接触的量。
3.避免胎儿窒息
围手术期会诊医生通常会建议避免缺氧和低血压。这是麻醉过程中必须做到的。特别重要的是非产科手术时母亲和胎儿是一体。短暂轻微的缺氧是可以较好的耐受，45但长期和严重的孕产妇缺氧会导致子宫胎盘血管收缩和减少子宫胎盘灌注，可能导致胎儿缺氧，酸中毒，甚至死亡。46孕产妇的高碳酸血症直接导致胎儿呼吸性酸中毒。严重的胎儿呼吸性酸中毒会导致心肌抑制。高碳酸血症也会导致子宫动脉血管收缩和减少子宫血供。47同样,低碳酸血症也会降低子宫血供，最终导致胎儿酸中毒。
维持孕产妇正常的动脉血压是很重要的，因为子宫胎盘的血液循环相对被动的依赖动脉血压。因此降低孕产妇动脉血压会导致子宫胎盘血流量减少和胎儿缺血。静脉输液可以适当补充手术血液丢失，除非在不正常的情况下如孕产妇患有严重肾或心脏疾病。与过去的建议相反，麻黄素和苯肾上腺素被认为在妊娠期都是安全的和有效的心血活性药物用于控制的孕产妇的动脉血压。48几十年来,麻黄素用于治疗孕妇低血压的经典药物，研究表明α受体激动剂会降低母羊的子宫胎盘血流量。49然而, 90年代和21世纪早期，50-53多临床中心试验已经证明,在阻止孕产妇低血压和后遗症（如恶心、呕吐）方面，去甲肾上腺素和其他α受体激动剂(如间羟胺) 比单独使用麻黄素是更安全的和有效的。而且, 与去甲肾上腺素和其他α受体激动剂相比较，麻黄素会降低新生儿的pH值，导致新生儿酸中毒发病率更高。54
4.胎儿监测
从18到22周，胎儿的心率监测是可行的，从25周开始胎儿心率变异性很容易被监测到。很多数据证明正常分娩时胎心连续监测是没有必要的。但是美国大学妇产科委员会在“妊娠期非产科手术”中申明虽然在妊娠期非产科手术和麻醉中没有具体特定的推荐，但是在非产科手术实施前产科医生的会诊是非常重要的。使用胎儿监测应该个体化，每个病例都要有一个团队把保证母亲和胎儿的安全放在第一位。55在达到血药浓度平衡时，所有全麻药物都会一定程度的穿过胎盘。在全麻过程中，胎儿心率变异性消失并不一定提示胎儿窘迫，很有可能仅仅反映了预期的麻醉药对胎儿自主神经系统的影响。在手术中胎儿心率变慢最大可能是因为胎儿缺氧和酸中毒，但也可以与温度降低，孕产妇呼吸性酸中毒，或应用的药物和麻醉药等有关，或两者兼而有之，这些都会减慢胎儿心率。56
5.心脏手术
妊娠期心血管变化包括血容量和心脏输出增加30 - 50%，妊娠24 - 28周出现高峰，并持续到分娩时，有的孕妇变化会更大。因此，妊娠前合并心脏疾病的患者主要表现为妊娠中、晚期心脏的负荷增大，直到分娩。虽然合并心脏疾病的孕妇通常会寻求医学治疗，但是那些有严重呼吸困难和手术可校正的病变可能需要去手术，特别是那些有严重二尖瓣、主动脉瓣障碍的病变。56,57经皮心脏干预的新技术创造了妊娠期修补的瓣膜的可能。经皮气囊瓣膜成形术与手术修复相比似乎是一个更好的选择，可以显著减少胎儿和新生儿死亡率。58-60
心肺旁路增加了围手术期的风险，特别是对于胎儿的风险。心肺旁路可以影响胎儿氧合的因素包括非脉动的灌注、灌注压力不足、泵流量不足、子宫胎盘的栓塞现象以及肾素和儿茶酚胺的释放。56术中进行胎儿监测可以降低胎儿死亡率。心肺旁路期间建议使用高泵流量(﹥2.5L-1•min-1•m-2)和灌注压(﹥70mmHg)，以维持子宫胎盘的血流量。15推荐维持孕产妇红细胞压积﹥28%，以优化携氧能力。61,62常温旁路可能对胎儿有利。在一个系列研究中，低温旁路的胎儿死亡率为24%,常温心肺旁路的胎儿死亡率是0，57,63这就是尽可能推荐采用常温旁路的理由。尽管存在争议，但是脉动的血流可能可以更好的保证子宫胎盘的血流量。64PCO2变化也会影响子宫胎盘的血流量。具体来说，低碳酸血症引起子宫胎盘血管收缩；高碳酸血症增加子宫胎盘的血流量，但会导致胎儿酸中毒和抑制心脏功能。低温心肺旁路时，酸碱紊乱可以更加明显，但是在妊娠期间关于pH的管理还没有一个共识。采用α-stat PH管理是一个好方法，65或复温到37℃后直接测量样品的pH值，而不是根据病人的温度计算pH值 (pH stat)。二氧化碳平衡可能对保证子宫胎盘血流也是很重要的(表2)。57,61
表2. 孕产妇心肺旁路心脏手术的注意事项
1.高泵流量(比非怀孕状态增加30 - 50%)
2.平均动脉压/灌注压。最佳>65mmHg
3.子宫胎盘灌注
4.血细胞压积>28%
5.限制体温过低(<32℃伴随着更高的胎儿死亡率)
6.持续监测胎儿心率
7.优化酸碱，葡萄糖，PaO2，和PaCO2

6.神经外科手术
颅内囊状动脉瘤出血或动静脉畸形在妊娠期间是很少见的。66-68虽然没有明确血管破裂风险的增加与怀孕有关联，但是血容量、心输出量增加带来的负荷，和妊娠期间荷尔蒙变化导致血管结缔组织的软化可能会导致血管破裂。妊娠期的高血压和妊娠相关的危险因素增加了颅内出血的风险。神经外科手术麻醉通常的处理方法包括控制性低血压，低体温，过度通气和利尿；妊娠期患者必须谨慎使用这些治疗措施。
控制性低血压可以由高浓度挥发性吸入麻醉药，硝普钠或硝酸甘油等作用产生。每种方法本身都有可能增加子宫胎盘血流量减少的风险。所有这些药物穿过胎盘并能引起胎儿低血压。66收缩压降低25-30%或者平均动脉压﹤70mmHg通常会导致降低子宫胎盘的血流量。硝普钠经过肝药酶作用转化成氰化物。妊娠期患者长时间应用硝普钠，氰化物在胎儿体内堆积具有毒性，甚至造成死胎。如果要使用此药，只能短时间使用；如果输注速率超过0.5mg•kg-1• h-1，如果孕妇发生代谢性酸中毒，如果药物抵抗很明显，应立即停用。吸入麻醉药(异氟烷和七氟烷)以临床浓度可提供良好的睡眠和控制性低血压，降低代谢活动，潜在的提供预处理。单独使用或联合辅助药使用可限制心动过速和高血压反弹。硝酸甘油作为减少硝普钠用量的辅助用药与胎儿不良后果也有关联。硝酸甘油代谢产物是亚硝酸盐，导致高铁血红蛋白血症。在病灶端使用血管夹时，控制性低血压运用频率可以减少；这种技术被认为可以避免孕产妇控制性低血压的需要。必须采用控制性低血压时，应该在低血压期间监测胎儿心率。
低体温在神经外科手术麻醉中偶尔使用，降低大脑和其他器官的代谢需求，减少脑血流量。通常的目标是达到30℃，这也会导致胎儿温度降低和胎儿心动过缓。胎儿心率也会随着复温而慢慢增快。69,70
神经外科手术麻醉中经常用过度通气以降低PaCO2和减少脑血流量。由于妊娠期间通气增加，一般PaCO2维持在4 - 4.2kPa。虽然对临床上胎盘血流影响效果有所怀疑，但是极端的过度通气(PaCO2﹤3.3 kPa)可能导致子宫动脉血管收缩和孕妇血红蛋白氧离曲线向左移动。事实上, 脑外伤病人预防性过度通气（PaCO2﹤3.3 kPa）对患者愈后不利。71然而，潜在的不利影响是降低胎儿的胎盘氧的转运；对健康胎儿来说，母亲接受适中的过度通气（PaCO2在3.3 --4.0KPa），脐血管收缩应该没有问题。胎儿心率监测可以提醒麻醉医师根据胎儿条件来调节孕妇通气。
利尿往往是通过渗透性利尿剂或髓袢利尿剂减少术中和术后大脑容积。这些可能造成液体严重的向胎儿转移。给孕妇使用的甘露醇会慢慢地堆积在胎儿体内，胎儿高渗性导致生理变化，比如减少胎儿肺内流体生成，减少肾血流量，血浆Na+浓度增高。72在动物模型中，随着时间的推移，胎儿体内的液体向母亲体内转移，应该注意胎儿脱水。然而,在个案报告中，小剂量（0.25—0.5mg•kg-1）甘露醇的使用对胎儿没有不利影响；如果需要使用，这样的剂量是安全的。73如果有需要的话，髓袢利尿剂提供了一个选择，但也要谨慎使用并对胎儿进行监测。
7.腹腔镜手术
腹腔镜手术的主要问题是保证胎儿的健康。胎儿和子宫的直接创伤以及来自气腹吸收二氧化碳导致胎儿酸中毒是外伤的潜在机制。随着腹内压力的增加，母亲的心输出量和子宫胎盘灌注可能降低。有动物实验支持这种担忧。74,75然而，丰富的临床经验，使用严谨的手术和麻醉技术，腹腔镜手术已得到赞同。在瑞典过去20年间，超过200万孕妇实施非产科手术发现腹腔镜手术和开腹手术对胎儿的影响没有差别。76因此，美国胃肠内镜外科医生协会发布了妊娠期间腹腔镜手术指南：1）尽可能将手术推迟到妊娠中、晚期；2）进行胎儿和子宫张力监测；3）监测孕妇呼气末PCO2和孕产妇动脉血气分析；4）采用开放的技术进入腹腔；5）避免动脉压迫；6）采用低气腹压力(﹤1.6 kPa)和无气腹技术(表3)。

表3.孕产妇腹腔镜手术注意事项
1.用开放的技术进入腹腔
2.监测母亲呼气末PCO2(4-4.6 kPa范围)
3.动脉血气分析避免胎儿高碳酸血症和酸中毒
4.保持低气腹压(1.1-1.6 kPa) 或使用无气腹技术
5.限制栓塞的程度和出血倾向
6.体位和缓慢改变体位
7.尽可能监测胎儿心率和子宫张力

参考文献
1 Goodman S. Anesthesia for nonobstetric surgery in the pregnantpatient. Semin Perinatol 2002; 26: 136–145.
2 Naughton NN, Chitra CS. Nonobstetric surgery during pregnancy.In: Chestnut DH, ed. Obstetric Anesthesia: Principles and Practice.Philadelphia: Elsevier Mosby, 2004; 255–272.
3 Mazze RI, Ka¨ lle´n B. Reproductive outcome after anesthesia and operation during pregnancy: a registry study of 5405 cases. Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 1178–85
4 Van De Velde M, De Buck F. Anesthesia for non-obstetric surgery in the pregnant patient. Minerva Anestesiol 2007; 73: 235–240.
5 Hegewald MJ, Crapo RO. Respiratory physiology in pregnancy. Clin Chest Med; 32: 1–13, vii
6 Rocke DA, Murray WB, Rout CC, Gouws E. Relative risk analysis of factors associated with difficult intubation in obstetric anesthesia. Anesthesiology 1992; 77: 67–73
7 Pilkington S, Carli F, Dakin MJ, et al. Increase in Mallampati score during pregnancy. Br J Anaesth 1995; 74: 638–642.
8 Hawthorne L, Wilson R, Lyons G, Dresner M. Failed intubation revisited: 17-yr experience in a teaching maternity unit. Br J Anaesth 1996; 76: 680–684.
9 Rahman K, Jenkins JG. Failed tracheal intubation in obstetrics: no more frequent but still managed badly. Anaesthesia 2005; 60:168–171.
10 Barnardo PD, Jenkins JG. Failed tracheal intubation in obstetrics: a 6-year review in a UK region. Anaesthesia 2000; 55: 690–411 Lockie J, Potter F. Failed tracheal intubation in obstetrics—possible audit? Anaesthesia 1992; 47: 273–274.
12 Djabatey EA, Barclay PM. Difficult and failed intubation in 3430
obstetric general anaesthetics. Anaesthesia 2009; 64: 1168–1171.
13 Hawkins JL, Chang J, Palmer SK, Gibbs CP, Callaghan WM. Anesthesia-related maternal mortality in the United States:1979–2002. Obstet Gynecol 2011; 117: 69–74
14 Cheek TG, Baird E. Anesthesia for nonobstetric surgery: maternal and fetal considerations. Clin Obstet Gynecol 2009; 52: 535–545.
15 Iscan ZH, Mavioglu L, Vural KM, Kucuker S, Birincioglu L. Cardiac surgery during pregnancy. J Heart Valve Dis 2006; 15: 686–690.
16 Shields RC, Caric V, Hair M, et al. Pregnancy-specific reference ranges for haematological variables in a Scottish population. J Obstet Gynaecol; 31: 286–289.
17 Hirabayashi Y, Shimizu R, Fukuda H, Saitoh K, Igarashi T. Effects of the pregnant uterus on the extradural venous plexus in the supine and lateral positions, as determined by magnetic resonance imaging. Br J Anaesth 1997; 78: 317–319.
18 Kinsella SM, Lohmann G. Supine hypotensive syndrome. Obstet Gynecol 1994; 83: 774–788.
19 Wyner J, Cohen SE. Gastric volume in early pregnancy: effect of metoclopramide. Anesthesiology 1982; 57: 209–212.
20 Wong CA, McCarthy RJ, Fitzgerald PC, Raikoff K, Avram MJ. Gastric emptying of water in obese pregnant women at term. Anesth Analg 2007; 105: 751–755.
21 Wong CA, Loffredi M, Ganchiff JN, Zhao J, Wang Z, Avram MJ. Gastric emptying of water in term pregnancy. Anesthesiology 2002; 96: 1395–1400
22 Chiloiro M, Darconza G, Piccioli E, De Carne M, Clemente C, Riezzo G. Gastric emptying and orocecal transit time in pregnancy. J Gastroenterol 2001; 36: 538–543.
23 Kress HG. Effects of general anaesthetics on second messenger systems. Eur J Anaesthesiol 1995; 12: 83–97.
24 Langmoen IA, Larsen M, Berg-Johnsen J. Volatile anaesthetics: cellular mechanisms of action. Eur J Anaesthesiol 1995; 12: 51–58.
25 Sturrock JE, Nunn JF. Mitosis in mammalian cells during exposure
to anesthetics. Anesthesiology 1975; 43: 21–33.
26 Tuchmann-Duplessis H. The teratogenic risk. Am J Ind Med 1983;4: 245–258.
27 Shnider SM, Webster GM. Maternal and fetal hazards of surgery during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1965; 92: 891–900.
28 Czeizel AE, Pataki T, Rockenbauer M. Reproductive outcome after exposure to surgery under anesthesia during pregnancy. Arch Gynecol Obstet 1998; 261: 193–199.
29 Visser BC, Glasgow RE, Mulvihill KK, Mulvihill SJ. Safety and timing of nonobstetric abdominal surgery in pregnancy. Dig Surg 2001; 18: 409–417.
30 Fujinaga M, Baden JM. Methionine prevents nitrous oxide-induced teratogenicity in rat embryos grown in culture. Anesthesiology 1994; 81: 184–189.
31 Rowland AS, Baird DD, Weinberg CR, Shore DL, Shy CM, Wilcox AJ. Reduced fertility among women employed as dental assistants exposed to high levels of nitrous oxide. N Engl J Med 1992; 327: 993–997.
32 Cohen EN, Gift HC, Brown BW, et al. Occupational disease in dentistry and chronic exposure to trace anesthetic gases. J Am Dent Assoc 1980; 101: 21–31
33 Rowland AS, Baird DD, Shore DL, Weinberg CR, Savitz DA, Wilcox AJ. Nitrous oxide and spontaneous abortion in female dental assistants. Am J Epidemiol 1995; 141: 531–538.
34 Hemminki K, Kyyronen P, Lindbohm ML. Spontaneous abortions and malformations in the offspring of nurses exposed to anaesthetic gases, cytostatic drugs, and other potential hazards in hospitals, based on registered information of outcome. J Epidemiol Community Health 1985; 39: 141–147.
35 Jones HE, Balster RL. Inhalant abuse in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 1998; 25: 153–167.
36 McElhatton PR. The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation. Reprod Toxicol 1994; 8: 461–475.
37 Shiono PH, Mills JL. Oral clefts and diazepam use during pregnancy. N Engl J Med 1984; 311: 919–920.
38 Cohen-Kerem R, Railton C, Oren D, Lishner M, Koren G. Pregnancy outcome following non-obstetric surgical intervention. Am J Surg 2005; 190: 467–473.
39 Rizzi S, Carter LB, Ori C, Jevtovic-Todorovic V. Clinical anesthesia causes permanent damage to the fetal guinea pig brain. Brain Pathol 2008; 18: 198–210
40 Palanisamy A, Baxter MG, Keel PK, Xie Z, Crosby G, Culley DJ. Rats exposed to isoflurane in utero during early gestation are behaviorally abnormal as adults. Anesthesiology 2011; 114: 521–810.1097/ALN.0b013e318209aa71
41 Bartels M, Althoff RR, Boomsma DI. Anesthesia and cognitive performance in children: no evidence for a causal relationship. Twin Res Hum Genet 2009; 12: 246–253.
42 DiMaggio C, Sun LS, Kakavouli A, Byrne MW, Li G. A retrospective cohort study of the association of anesthesia and hernia repair surgery with behavioral and developmental disorders in young children. J Neurosurg Anesthesiol 2009; 21: 286–291.
43 Flood P. Fetal anesthesia and brain development. Anesthesiology;114: 479–480.
44 Sonner JM, Antognini JF, Dutton RC, et al. Inhaled anesthetics and immobility: mechanisms, mysteries, and minimum alveolar anesthetic concentration. Anesth Analg 2003; 97: 718–740.
45 Itskovitz J, LaGamma EF, Rudolph AM. The effect of reducing umbilical blood flow on fetal oxygenation. Am J Obstet Gynecol 1983; 145: 813–818.
46 Dilts PV Jr, Brinkman CR 3rd, Kirschbaum TH, Assali NS. Uterine and systemic hemodynamic interrelationships and their response to hypoxia. Am J Obstet Gynecol 1969; 103: 138–157.
47 Walker AM, Oakes GK, Ehrenkranz R, McLaughlin M, Chez RA. Effects of hypercapnia on uterine and umbilical circulations in conscious pregnant sheep. J Appl Physiol 1976; 41: 727–733.
48 Ngan Kee WD, Khaw KS. Vasopressors in obstetrics: what should we be using? Curr Opin Anaesthesiol 2006; 19: 238–243.
49 Ralston DH, Shnider SM, DeLorimier AA. Effects of equipotent ephedrine, metaraminol, mephentermine, and methoxamine on uterine blood flow in the pregnant ewe. Anesthesiology 1974;40: 354–370.
50 Ngan Kee WD, Khaw KS, Tan PE, Ng FF, Karmakar MK. Placental transfer and fetal meta