PPT医学课件血清胱抑素C的临床意义讲义.ppt

内容l血清胱抑素C的生物特性 l肾功能评价和肾功能标志物l肾小球滤过率检测现状 l血清胱抑素C的优越性 l血清胱抑素C的临床意义一：血清胱抑素C的生物特性 l胱抑素C（CystatinC，简称CysC）亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种由120个氨基酸组成，分子量为13kDa的低分子量、碱性非糖化蛋白质。l编码Cys C的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性（包括肾、肝、胰、肠、胃、肺及胎盘等）。l故Cys C可在体内以恒定速度产生。lCysC存在于各种体液之中，尤以脑脊液和精浆中含量为高，亦可存在于血液、唾液中，尿液中最低，不受年龄、性别、体重、炎症等因素影响，研究表明Cys C自1岁后到60岁前在血液中浓度恒定。l分子量小（13KD），生理条件下带正电荷，能自由从肾小球滤过，完全被肾小管上皮细胞重吸收并于细胞内降解，不重新回到血液中；同时肾小管上皮细胞也不分泌Cys C至管腔内，使肾脏成为清除循环中Cys C的唯一场所。l自从1985年以来，CysC已被视为检测肾功能的良好标志物，由于其不受许多生理病理因素的影响，同肾小球滤过率(GFR)的其他标志物相比具有众多优越性。lCysC被FDA列为全新的肾病检测指标：2002年，FDA网上公布了26个在检验医学有重大突破的全新检测项目，Cystatin C是其项目之一。FDA指出：该指标替代肌酐清除率的应用，对检验医学、实验室和病人都是巨大的进步，并强调应该在全球范围内推广该检测项目。二：肾功能评价和肾功能标志物 l临床评价肾脏疾病进展和严重程度，一般以肾功能为参考，肾功能一般以肾小球滤过率（GFR）反映。lGFR:在一定时间内通过肾小球的血浆量，定义为在单位时间内肾脏将若干容积血浆内的物质从体内清除，其单位一般为ml/min，成人约为 125 ml/min。lGFR不能直接测定，必须借助某物质的肾清除率来反映。根据GFR标志物来源，分外源性和内源性。外源性标志物：菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol)、肌酐-乙二胺四乙酸（51Cr-EDTA）等。内源性标志物：血清肌酐(Scr)、内生肌酐清除率（Ccr）、尿素(Urea)、2-微球蛋白（2-M）、尿微量白蛋白以及Cys C。三：肾小球滤过率检测现状l菊粉清除率：清除率125ml/min，可准确反映肾小球的率过滤；不足：为外源性物质，测定方法复杂，需要静脉持续输注，还受血糖影响，故临床不作为常规检查的项目；l同位素标记：同位素标记的物质清除率是目前临床上测定GFR可靠的方法；不足：价格昂贵，需要特殊仪器设备（射线荧光光谱仪），涉及放射暴露问题，从而限制了其在临产广泛应用；。l内源性标志物是在评价肾小球滤过功能实验中最常用的指标。l理想内源性标志物应具备：稳定的生成率；稳定的血浓度，不受其他病理变化的影响，不与蛋白结合；肾小球自由滤过；肾小管不分泌、不重吸收；无肾外清除。l常用评价肾小球滤过功能的内源性标志物：血清肌酐(Scr)、尿素氮(Urea)、内生肌酐清除率(Ccr)等。l影响因素：肾外因素：如年龄、性别、身高、肌肉量、膳食结构、机体疾病状况、药物等；肾内因素：肾小管对肌酐的分泌等影响。使这些指标不能满足理想内源性标志物的要求。l尿素氮(Urea)：首先被作为肾功能评价指标 不足：l肾小球滤过率减少到正常值的40%以前，尿素氮浓度升高缓慢；l其血清浓度受饮食、水钠潴留、消化道出血、发热、感染、大面积烧伤、创伤、营养不良、高分解状态等众多疾病的影响；l肾小管对尿素氮有明显的被动重吸收。因此尿素氮不符合GFR内源性标志物要求。l血清肌酐（Scr）：作为肾功能主要评判指标已有40余年，检测简便和费用低廉，基本符合内源性GFR标志物的要求；不足：l当GFR下降接近一半时，血清肌酐才有明显的变化；l其血清含量受年龄、性别、饮食、体重、肌肉量等因素的影响。目前国内外仍用血清肌酐作为临床常规评估肾 小球滤过功能受损的指标。l内生肌酐清除率（Ccr）：）：一直被认为是反映GFR较好的指标，临床最常用的评估GFR的指标。不足：l24小时连续收集尿液标本，这给护理人员带来很大的工作量；l而且经常收集不全，这会造成分析误差；l能从肾小球滤过也能从近端肾小管分泌，肾小管的排泌会干扰Ccr的测定，引起Ccr假性增高。l尿微量白蛋白（mAlb）测定已成为早期肾损伤监测和跟踪的重要生化指标；不足：lmAlb排出量受人的体位、运动、尿路感染、血压、蛋白摄入量等因素的影响；发热精神紧 张也可使尿mAlb分泌增加；l难以让患者准确留取10小时尿，易受污染，故 很难准确反映GFR。上述资料表明，Urea、Scr、Ccr等评判肾功能并不准确、可靠，促使研究者寻求新的更加可靠、简便快捷的GRE标志物。四：血清胱抑素C的优越性 lCys C是迄今基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质。是新近发展起来的评估肾功能的一种敏感性好、特异性高的指标。l 可以代替：复杂的全血检测；24小时小便收集；体表面积和肌酐清除率的计算；患者受放射物质的照射。l编码Cys C的基因属于管家基因，能在所有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织特异性，故Cys C可在体内以恒定速度产生。l其分子量小（13KD），生理条件下带正电荷，能自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管几乎被完全重吸收，并于细胞内降解，不重新回到血液循环中；l肾脏是清除循环中Cys C的唯一场所，肾小管不分泌Cys C，因而血清Cys C浓度主要由GFR决定，并且不受性别、年龄、炎症反应、肿瘤、肌肉活动、饮食摄入等因素的影响；lCys C灵敏度高，与GFR相关性好。许多临床观察证实，当肾功能轻度受损，Scr变化不明显时，血清Cys C已增高，无论是轻度、中度、重度肾功能降低，其对应的血清Cys C值都显示良好的灵敏度。影响Cys C测定的因素：l大剂量糖皮质激素可使Cys C产生增加，但中小量激素无此作用；l甲状腺功能对Cys C浓度有一定影响，Wiesli等发现26例甲状腺功能减退患者血清Cys C水平下降，治疗后随促甲状腺素（TSH）恢复正常而上升，14例甲亢患者血清Cys C水平上升，治疗后随TSH恢复正常而下降；l其他可能的影响因素：免疫抑制剂诱导的代谢改变，肾小管间质损伤引起还未代谢的Cys C回漏至血循环，以及Cys C抗体结合蛋白增多影响滤过等，但这些影响因素都还需要进一步研究证实。五：血清胱抑素C的临床意义l正常情况下，Cys C在血清和血浆中的浓度为0.51-1.09mg/L(参考范围)。l当肾功能受损时，Cys C在血液中的浓度随肾小球滤过率变化而变化.l肾衰时,肾小球滤过率下降，Cys C在血液中浓度可增加10多倍;l若肾小球滤过率正常,而肾小管功能失常时，会阻碍Cys C在肾小管吸收并迅速分解,使尿中的浓度增加100多倍。对肾脏疾病的肾功能评价 lCys C的生物学特性使它成为基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质。大量研究证实Cys C是优于Scr的内源性标记物。l胱抑素C和血清肌酐反映GFR的比较 GFR 血肌酐 Cys C89-71ml/min全部正常45%-70%正常70-61ml/min50%正常90%以上异常60-51ml/min24%正常100%异常l儿科患者不易接受外源性GFR标志物；l肌酐清除率测定受体表面积、肌肉量等多种因素的影响；l血肌酐值与肌肉量成正比，对于机体肌肉含量较少的儿童来说，肌酐很难准确的监测GFR轻微的变化；l儿童出生数月Cys C水平与成人相当，血浆浓度相当稳定。因而以Cys C来评价GFR是儿童更为理想的GFR标志物，更能被患者及儿科医师接受。在肾移植中的应用l研究表示，在对58例肾移植成功者术前和术后第1、3、5、7、14、30、90天的血清Cys C、SCr、2-M和BUN进行了动态监测，并于术后第7天测定受者的GFR。l结果：术后第1天Cys C下降达481，明显大于其他指标的下降幅度，并于术后第5天趋于稳定，其他指标于术后第14天趋于稳定。l将检测的四项指标与GFR相关性分析显示Cys C与GFR相关性最好。l结果还显示血Cys C个体内变异大于Scr，尤其在肾功能有轻度损伤时，这种倾向更为突出。说明即使当前肾功能有很微小的改变，也会导致Cys C的显著变化。l肾移植后检测Cys C较其他指标能更准确和快速地反映肾移植的存活情况。l同时，监测Cys C，观察其变异情况，可预示肾功能发展情况。在糖尿病中的应用 l随着社会生活水平提高,糖尿病人数不断增加,约20%-40%糖尿病患者最终发展为糖尿病肾病，糖尿病肾病（DN）已成为糖尿病患者的主要死因,包括早期高灌注期、肾功能损害期。l在糖尿病并发DN早期，病情较隐匿，通常无明显临床症状，而临床实验室常规肾功能检测因灵敏度低难以检出，因此糖尿病早期肾脏损害的发生和发展极易被忽视。l早期诊断、早期介入可大大推迟DN的发生，认为可以推迟24年，预期寿命可延长14年。lDN患者各期，Cys C与GFR的相关性优于SCr；l在多种影响因素存在的情况下，即有肾小管功能损害、NAG酶、PBP升高及尿渗量降低时，Cys C与GFR的相关性明显优于SCr；l出现蛋白尿，血清白蛋白下降时，Cys C仍可较好地反映肾功能；l而代谢性指标血清尿酸及BMI指标不影响Cys C与GFR的相关性。l是一个更好反映DN患者肾功能变化的指标。心血管疾病中应用 l国内一研究对104例行冠状动脉造影检查患者按造影结果分为冠心病组(47例)和对照组(非冠心病组，57例)。l对所有入组患者进行Cys C检测，比较冠心病组和对照组患者的Cys C水平，同时，在冠心病组中将不同亚组患者的血清Cys C水平进一步加以比较。l结果冠心病组血清Cys C水平明显高于对照组。在冠心病亚组中有多支血管病变者血清Cys C水平明显高于单支血管病变组，差异有统计学意义。l高血压是我国最常见的心血管疾病，而肾脏是高血压损害的主要靶器官之一。l研究显示只有当高血压达到3级或极高危时，才有血清Urea、Scr的显著变化；而血清Cys C水平则随着血压水平以及危险分层的增加，呈逐级、逐层增高，说明随着原发性高血压病程的进展，肾小球及肾小管功能呈渐进性损害；l若将尿素氮，肌酐作为检测肾功能的指标，常难以发现较早期的肾功能损害，而联合检测血清Cys C是发现早期肾小球和肾小管功能受损的较敏感指标。肝硬化患者中应用 l肝肾综合征等并发症是肝硬化患者死亡重要原因，早期发现肝硬化肾功能损害是肝硬化早期治疗、改善预后的重要措施。l有研究检测182例血清样本Cys C浓度(其中肝硬化患者及健康查体者各9l例)，同时检测血清尿素(Urea)及肌酐(Scr)浓度。（表1）lCys C检测肝硬化肾小球功能损害的阳性率高于Urea及Scr。（表2）表1：肝硬化组与正常对照组Cys C，Ure，Cr比较 表2：肝硬化肾小球功能损害的阳性率 血清Cys C、Ure、Scr三项指标中，Cys C诊断的敏感度高。用Cys C来鉴别肝硬化患者肾功能正常或轻度受损是较好的指 标。组数 例数Cys C(mg/L)Ure(mmol/L)Scr(umol/L)肝硬化组 911.200.426.182.8870.4822.72正常对照组 910.780.134.911.0873.4714.31项目阳性例数阴性例数阳性率Cys C563561.54Ure157616.46Scr685 6.59l由于胱抑素C在肾小管就被分解了，所以尿中的含量很低，一般不能计算它的清除率，这些缺点也在一定程度上限制了Cys C。l相信随着对血清Cys C的不断深入了解，其将显示出越来越重要的临床价值，为更好的理解肾脏病的发病机制和早期诊断提供更好的帮助。谢谢！