抗生素及抗菌药临床应用进展.ppt

抗生素及抗菌药临床应用进展一.抗生素与抗菌药 抗抗生生素素 由由微微生生物物合合成成能能产产生生抑抑制制或或杀杀灭灭其其它它微微生生物物的的化化学学物物质质称称为为抗抗生生素素.(antibiotics)。抗抗菌菌药药 完完全全由由人人工工合合成成的的抗抗菌菌药药物物称称为为抗菌药抗菌药.(antibacterial drug)。此此外外，以以微微生生物物生生物物合合成成的的抗抗生生素素为为根根底底，对对其其构构造造进进展展改改造造后后获获得得的的新新化化合合物，称为半合成抗生素物，称为半合成抗生素 2021/1/122分 类代 表 药 物抗生素青霉素G，红霉素，四环素，庆大霉素半合成抗生素氨苄西林，头孢唑啉，利福平，阿米卡星人工合成抗菌药磺胺类药物，喹喏酮类药物抗生素、半合成抗生素、人工合成抗菌药物举例：抗生素、半合成抗生素、人工合成抗菌药物举例：2021/1/123二血药浓度-时间下面积AUC AUC是反映吸收药量大小的参数，单位是浓度*时间。AUC越大说明吸收量越大，反之则吸收药量越小。2021/1/124图：是非静脉单次给药后典型的一室模型药-时曲线 时间药物浓度MIC有三个重要参数：达峰时间 Tmax 峰值 C max药时曲线下面积 AUC C maxTmaxAUC2021/1/125三生物利用度(bioavailability)反映所给药物进入病人体循环的药物比例。生物利用度描绘口服药物由胃肠道吸收，及经肝脏而到达体循环血液中药量占口服剂量的百分率。生物利用度是以血浆药物浓度-时间曲线下面积AUC来比较的。生物利用度分为绝对生物利用度和相对生物利用度。2021/1/126与与静静脉脉给给药药途途径径相相比比较较而而求求的的药药物物生生物物利利用用度度，称为称为绝对生物利用度。用公式表示为：绝对生物利用度。用公式表示为：绝对生物利用度绝对生物利用度F=AUCF=AUC口服口服/AUC/AUC静脉注射静脉注射 将将被被试试的的制制剂剂与与一一标标准准制制剂剂相相比比较较而而得得的的比比值值称为称为相对生物利用度。用公式表示为：相对生物利用度。用公式表示为：相对生物利用度相对生物利用度F F相对相对=AUC=AUC被试被试/AUC/AUC标准标准影影响响生生物物利利用用度度的的因因素素主主要要有有两两方方面面：1 1制剂本身的质量；制剂本身的质量；2 2给药方法是否合理。给药方法是否合理。2021/1/127几种口服头孢菌素药代动力学参数表 2021/1/128四半衰期血浆半衰期 指血药浓度降低一半所需时间指血药浓度降低一半所需时间 从表可见，经过6个半衰期后，体内98.4%的药物被消除。经过10个半衰期后，体内药物实际上完全被消除。理解药物的半衰期对于指导临床合理用药具有重要意义。2021/1/129五最低抑菌浓度 minimum inhibitory concentration MIC MICMIC是是指指使使无无菌菌生生长长所所含含最最低低抗抗菌菌药药浓浓度度。MIC90MIC90是指是指90%90%的细菌生长繁殖受到抑制的最低药物浓度。的细菌生长繁殖受到抑制的最低药物浓度。抗抗菌菌药药物物的的治治疗疗作作用用取取决决于于其其在在体体内内病病灶灶部部位位能能否否到到达达有有效效浓浓度度和和接接触触时时间间。大大部部分分组组织织，体体液液内内药药物物浓浓度度低低于于血血液液浓浓度度。因因此此要要使使感感染染组组织织，体体液液中中到到达达有有效效程程度度，至至少少血血液液浓浓度度要要到到达达所所用用药药物物对对该该病病原原菌菌MICMIC的的2-102-10倍倍以以上上。同同时时还还与与接接触触时时间间有有关关。如如虽虽到到达达有有效效浓浓度度，但但在在细细菌菌被被杀杀灭灭或或抑抑制制之之前前抗抗生素就代谢而消失，亦不会发生效果。生素就代谢而消失，亦不会发生效果。2021/1/1210六抗生素后效应(Post-Antibiotic Effect PAE)在在体体外外，PAEPAE是是指指细细菌菌与与抗抗生生素素短短暂暂接接触触后后，再再移移去去抗抗生生素素，细细菌菌的的生生长长在在一一定定时时间间内内仍仍受受到到抑抑制制；在在体体内内是是指指当当抗抗生生素素浓浓度度下下降降到到MICMIC以以下下时时，细菌的生长仍受到抑制的现象。细菌的生长仍受到抑制的现象。通通常常认认为为-内内酰酰胺胺类类对对G G+菌菌PAEPAE为为2626小小时时，对对G G-很很短短或或无无；而而作作用用于于蛋蛋白白质质和和核核酸酸合合成成的的抗抗生生素素如如氨氨基基甙甙类类、大大环环内内酯酯类类、四四环环素素族族等等对对G G+和和G G-均产生明显的均产生明显的PAEPAE。PAEPAE的的长长短短也也与与药药物物浓浓度度相相关关，抗抗菌菌作作用用强强或或高高浓度抗生素产生较长时间的后抑制作用。浓度抗生素产生较长时间的后抑制作用。2021/1/1211因此引出了最正确给药间隔时间的概念。最正确给药间隔时间代代代代IIIIIIIIIIII代代代代2 2 2 2对对对对金金金金葡葡葡葡菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶稳稳稳稳定定定定性性性性：代代代代代代代代IIIIIIIIIIII代代代代3 3 3 3对阴性杆菌产生的对阴性杆菌产生的对阴性杆菌产生的对阴性杆菌产生的-内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定4 4 4 4对绿脓杆菌与厌氧菌无效对绿脓杆菌与厌氧菌无效对绿脓杆菌与厌氧菌无效对绿脓杆菌与厌氧菌无效5 5 5 5有不同程度的肾毒性有不同程度的肾毒性有不同程度的肾毒性有不同程度的肾毒性其中，头孢唑林先锋霉素其中，头孢唑林先锋霉素其中，头孢唑林先锋霉素其中，头孢唑林先锋霉素V V V V号的应用价值最高。号的应用价值最高。号的应用价值最高。号的应用价值最高。优点：优点：优点：优点：1 1 1 1对对对对G-G-G-G-均抗菌活性相对最高；均抗菌活性相对最高；均抗菌活性相对最高；均抗菌活性相对最高；2 2 2 2等克分子浓度时血清浓度最高；等克分子浓度时血清浓度最高；等克分子浓度时血清浓度最高；等克分子浓度时血清浓度最高；3 3 3 3半半半半衰衰衰衰期期期期最最最最长长长长，约约约约2 2 2 2小小小小时时时时，每每每每日日日日两两两两次次次次应应应应用用用用即可。其他药物约即可。其他药物约即可。其他药物约即可。其他药物约1/21/21/21/2小时；小时；小时；小时；4 4 4 4剂量相对应用较少。剂量相对应用较少。剂量相对应用较少。剂量相对应用较少。缺点：肾毒性相对较高，但较头孢缺点：肾毒性相对较高，但较头孢缺点：肾毒性相对较高，但较头孢缺点：肾毒性相对较高，但较头孢IIIIIIII号为低。号为低。号为低。号为低。2021/1/1238第二代头孢菌素第二代头孢菌素 第二代头孢菌素主要有：第二代头孢菌素主要有：头孢呋肟头孢呋肟 cefuroxime cefuroxime 西力欣、西力欣、新菌灵新菌灵头孢替安头孢替安 cefotiam Pansporlncefotiam Pansporln凡斯博林凡斯博林头孢孟多头孢孟多 cefamandolecefamandole头孢西丁头孢西丁 cefoxitin cefoxitin 头孢尼西头孢尼西 cefonicidcefonicid头孢替坦头孢替坦 cefotetancefotetan头孢美唑头孢美唑 cefmetazolecefmetazole头孢克洛头孢克洛 cefaclorcefaclor 2021/1/1239代特点：代特点：代特点：代特点：1 1 1 1进步了对阴性杆菌进步了对阴性杆菌进步了对阴性杆菌进步了对阴性杆菌-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性2 2 2 2抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代3 3 3 3对对对对阳阳阳阳性性性性球球球球菌菌菌菌包包包包括括括括产产产产酶酶酶酶耐耐耐耐药药药药金金金金葡葡葡葡菌菌菌菌仍仍仍仍保保保保存存存存抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性，作作作作用用用用比比比比IIIIIIIIIIII代代代代头头头头孢孢孢孢菌菌菌菌素素素素强强强强，但但但但不不不不如如如如第第第第一代一代一代一代4 4 4 4对对对对厌厌厌厌氧氧氧氧菌菌菌菌有有有有一一一一定定定定作作作作用用用用，个个个个别别别别品品品品种种种种有有有有较较较较强强强强作作作作用用用用5 5 5 5对绿脓杆菌，肠球菌无效对绿脓杆菌，肠球菌无效对绿脓杆菌，肠球菌无效对绿脓杆菌，肠球菌无效6 6 6 6肾毒性比肾毒性比肾毒性比肾毒性比代头孢菌素低代头孢菌素低代头孢菌素低代头孢菌素低 2021/1/1240头孢美唑头孢美唑头孢美唑头孢美唑(先锋美他醇，属二代头霉烯类先锋美他醇，属二代头霉烯类先锋美他醇，属二代头霉烯类先锋美他醇，属二代头霉烯类)特点：特点：特点：特点：1 1 1 1对对对对各各各各种种种种细细细细菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺酶酶酶酶稳稳稳稳定定定定包包包包括括括括ESBLsESBLsESBLsESBLs，抗菌谱广；，抗菌谱广；，抗菌谱广；，抗菌谱广；2 2 2 2对厌氧菌有一定效果；对厌氧菌有一定效果；对厌氧菌有一定效果；对厌氧菌有一定效果；3 3 3 3对对对对MRSAMRSAMRSAMRSA有一定作用；有一定作用；有一定作用；有一定作用；4 4 4 4对肠杆菌科的常见菌有良好的抗菌作用；对肠杆菌科的常见菌有良好的抗菌作用；对肠杆菌科的常见菌有良好的抗菌作用；对肠杆菌科的常见菌有良好的抗菌作用；5 5 5 5具具具具有有有有较较较较好好好好的的的的药药药药动动动动学学学学特特特特点点点点，血血血血浓浓浓浓度度度度高高高高，组组组组织浸透性好，半衰期较长约小时。织浸透性好，半衰期较长约小时。织浸透性好，半衰期较长约小时。织浸透性好，半衰期较长约小时。2021/1/1241二代口服头孢菌素二代口服头孢菌素 常常用用有有两两种种：头头孢孢呋呋辛辛西西力力欣欣片片和和头头孢孢克克洛洛希希刻刻劳劳。它它们们对对于于常常见见的的G-菌菌作作用用强强于于第第一一代代头头孢孢菌菌素素，对对G+菌菌作作用用亦亦强强于于口口服服的的一一代代头头孢孢。其其中中头头孢孢克克洛洛的的药药代代动动力力学学参参数数优优于于头头孢孢呋呋辛辛达达峰峰时时间间、峰峰浓浓度度、生生物物利利用用度度均均好好于于前者。前者。2021/1/1242第三代头孢菌素第三代头孢菌素 2021/1/1243代特点：代特点：1.1.对对G G阴性杆菌的阴性杆菌的-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定2.2.有有强强大大抗抗阴阴性性杆杆菌菌作作用用，明明显显代代代代3.3.抗抗菌菌谱谱扩扩大大，对对绿绿脓脓与与厌厌氧氧菌菌有有不不同同程程度度作用作用4 4对对+球菌抗菌作用不如球菌抗菌作用不如代，代，代代5 5体内分布广，组织通透较好体内分布广，组织通透较好2021/1/1244第四代头孢第四代头孢 第第IVIV代头孢菌素主要包括：代头孢菌素主要包括：头孢吡肟头孢吡肟 cefepimecefepime头孢达罗头孢达罗 cefpiromecefpirome尚未上市尚未上市IVIV代特点：代特点：1 1、对、对G+G+菌包括产酶金葡菌有较高活性；菌包括产酶金葡菌有较高活性；2 2、对、对G-G-杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢；杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢；3 3、穿透细胞膜才能强；、穿透细胞膜才能强；4 4、对对-内内酰酰胺胺酶酶相相当当稳稳定定，对对ESBLsESBLs菌菌株株可可能能有一定抗菌活性。有一定抗菌活性。2021/1/1245单环单环-内酰胺类内酰胺类单环单环-内酰胺类主要有：内酰胺类主要有：1 1、氨氨曲曲南南Azireonam Azireonam 与与抗抗G+G+球球菌菌药药联联用用，或或与与氨氨基基甙甙类类联联用用对对绿绿脓脓杆杆菌菌均均产产生生协协同同作作用用2 2、卡卡芦芦莫莫南南 Carumonam Carumonam 对对肠肠杆杆菌菌，沙沙雷雷氏氏菌菌，作用较强作用较强3 3、奥奥西西莫莫南南 Oxlmonam Oxlmonam 抗抗菌菌活活性性较较青青霉霉素素，头孢菌素强头孢菌素强10-10010-100倍倍特点：特点：1 1、对、对G-G-杆菌有较强杀菌作用杆菌有较强杀菌作用2 2、对厌氧菌无效、对厌氧菌无效3 3、对、对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定4 4、可与其他、可与其他-内酰胺抗生素联用内酰胺抗生素联用5 5、毒性低，目前有取代氨基甙类抗生素趋势、毒性低，目前有取代氨基甙类抗生素趋势6 6、有良好的药代动力学、有良好的药代动力学2021/1/1246碳青霉烯类碳青霉烯类2021/1/1247特点特点1、易进入细菌外膜，具有特殊通道，对、易进入细菌外膜，具有特殊通道，对敏感菌不存在外膜屏障。敏感菌不存在外膜屏障。2、具有极强的、具有极强的PBPs亲合力和极强的亲合力和极强的-内内酰胺酶稳定性。酰胺酶稳定性。3、广谱高效快速杀菌。、广谱高效快速杀菌。4、明显的抗生素后效应、明显的抗生素后效应PAE。5、与、与-内酰胺类无穿插耐药性。内酰胺类无穿插耐药性。2021/1/1248-内酰胺类与内酰胺类与-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂的复方制剂制剂的复方制剂 羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素+棒酸棒酸2 2：1 1 Augmentine Augmentine 安美汀安美汀氨苄青霉素氨苄青霉素+青霉烷砜青霉烷砜2 2：1 1unasyn unasyn 优立新优立新替卡西林替卡西林+棒酸棒酸 timentin timentin 特美汀特美汀头孢哌酮先锋必头孢哌酮先锋必+青霉烷砜青霉烷砜 舒普深舒普深哌拉西林哌拉西林+三唑巴坦三唑巴坦 邦达、特治星、他唑仙邦达、特治星、他唑仙 2021/1/1249氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素 抗菌作用机制抗菌作用机制抗菌作用机制抗菌作用机制 抑制细菌蛋白质合成，作用于蛋白质合成的多个重抑制细菌蛋白质合成，作用于蛋白质合成的多个重要环节。要环节。2021/1/1250氨基甙类共同特点：氨基甙类共同特点：氨基甙类共同特点：氨基甙类共同特点：1 1、以以以以抗抗抗抗G-G-菌菌菌菌和和和和金金金金葡葡葡葡菌菌菌菌为为为为特特特特点点点点的的的的静静静静止止止止期期期期杀杀杀杀菌菌菌菌剂剂剂剂，链球菌对该类抗生素不敏感。链球菌对该类抗生素不敏感。链球菌对该类抗生素不敏感。链球菌对该类抗生素不敏感。2 2、口口口口服服服服根根根根本本本本不不不不吸吸吸吸收收收收，碱碱碱碱性性性性环环环环境境境境中中中中作作作作用用用用最最最最好好好好，缺缺缺缺氧情况下难发挥效果。氧情况下难发挥效果。氧情况下难发挥效果。氧情况下难发挥效果。3 3、被被被被细细细细菌菌菌菌产产产产生生生生之之之之各各各各种种种种钝钝钝钝化化化化酶酶酶酶灭灭灭灭活活活活，其其其其中中中中以以以以丁丁丁丁胺胺胺胺卡卡卡卡那那那那稳稳稳稳定定定定性性性性最最最最好好好好。磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化酶酶酶酶、腺腺腺腺菌菌菌菌化化化化酶酶酶酶、乙乙乙乙酰酰酰酰化酶化酶化酶化酶4 4、不不不不同同同同程程程程度度度度的的的的耳耳耳耳、肾肾肾肾毒毒毒毒性性性性，以以以以及及及及神神神神经经经经肌肌肌肌肉肉肉肉接接接接头头头头阻滞作用。阻滞作用。阻滞作用。阻滞作用。2021/1/1251乙基西梭霉素乙基西梭霉素乙基西梭霉素乙基西梭霉素 Netilmicin Netilmicin力克菌星力克菌星力克菌星力克菌星药药药药理理理理特特特特性性性性均均均均同同同同庆庆庆庆大大大大霉霉霉霉素素素素，但但但但对对对对耳耳耳耳肾肾肾肾毒毒毒毒性性性性低低低低于于于于庆庆庆庆大。大。大。大。对对对对绿绿绿绿脓脓脓脓不不不不如如如如妥妥妥妥布布布布、沙沙沙沙雷雷雷雷氏氏氏氏菌菌菌菌不不不不如如如如庆庆庆庆大大大大、厌厌厌厌氧氧氧氧菌菌菌菌无无无无效效效效，但但但但副副副副作作作作用用用用较较较较小小小小。一一一一组组组组254254例例例例报报报报告告告告：肾肾肾肾毒毒毒毒性性性性0%0%，妥妥妥妥布布布布为为为为15%15%，耳耳耳耳毒毒毒毒性性性性分分分分别别别别为为为为3%3%、10%10%。耐耐耐耐药药药药菌菌菌菌株株株株如如如如对对对对庆庆庆庆大大大大耐耐耐耐药药药药者者者者不不不不如如如如丁丁丁丁胺胺胺胺、与与与与苯苯苯苯唑唑唑唑青青青青联联联联用用用用对对对对金金金金葡葡葡葡，与与与与青青青青GG结结结结合合合合对对对对肠肠肠肠球球球球菌菌菌菌，与与与与羧羧羧羧苄苄苄苄结结结结合对绿脓均有协同作用。合对绿脓均有协同作用。合对绿脓均有协同作用。合对绿脓均有协同作用。丁胺卡那丁胺卡那丁胺卡那丁胺卡那 amikacin amikacin对对对对G-G-杆杆杆杆菌菌菌菌和和和和G+G+杆杆杆杆菌菌菌菌均均均均有有有有较较较较强强强强抗抗抗抗菌菌菌菌活活活活性性性性，与与与与卡卡卡卡那那那那霉霉霉霉素素素素相相相相似似似似，突突突突出出出出优优优优点点点点是是是是对对对对许许许许多多多多G-G-杆杆杆杆菌菌菌菌和和和和绿绿绿绿脓脓脓脓杆杆杆杆菌菌菌菌产产产产生生生生的的的的乙乙乙乙酰酰酰酰化化化化酶酶酶酶、磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化酶酶酶酶和和和和核核核核苷苷苷苷化化化化酶酶酶酶稳稳稳稳定定定定，仅仅仅仅为为为为其其其其中中中中一一一一种种种种酶酶酶酶纯纯纯纯化化化化，因因因因此此此此对对对对庆庆庆庆大大大大等等等等耐耐耐耐药药药药者者者者用用用用药药药药仍仍仍仍敏敏敏敏感感感感；其其其其次次次次它它它它的的的的血血血血峰峰峰峰浓浓浓浓度度度度较较较较高高高高；第第第第三三三三，耳肾毒性均较低。耳肾毒性均较低。耳肾毒性均较低。耳肾毒性均较低。2021/1/1252大环内酯类大环内酯类 抗菌作用机制：抗菌作用机制：抗菌作用机制：抗菌作用机制：抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成大环内酯类抗生素分类：大环内酯类抗生素分类：大环内酯类抗生素分类：大环内酯类抗生素分类：目前临床应用的大环内酯类按其化学构造可分为以目前临床应用的大环内酯类按其化学构造可分为以目前临床应用的大环内酯类按其化学构造可分为以目前临床应用的大环内酯类按其化学构造可分为以下三类下三类下三类下三类 2021/1/1253特点：特点：1、属窄谱抗生素；、属窄谱抗生素；2、本属内存在不完全穿插耐药性；、本属内存在不完全穿插耐药性；3、碱性环境内作用强；、碱性环境内作用强；4、组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；、组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；部分品种具有很强的细胞内穿透作用；部分品种具有很强的细胞内穿透作用；5、多由胆汁排泄；、多由胆汁排泄；6、毒性低，胃肠道反响，静脉炎。、毒性低，胃肠道反响，静脉炎。2021/1/1254大环内酯类药物动力学参数比较 2021/1/1255几种大环内酯类药物对常见致病菌MIC比较 2021/1/1256其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性：阿奇霉其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性：阿奇霉素对以下病原菌具有体外抗菌活性素对以下病原菌具有体外抗菌活性G+G+呼吸道病原菌呼吸道病原菌G-G-呼吸道病原菌呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌呼吸道非典型病原菌性传播疾病的病原菌性传播疾病的病原菌其他其他肠道病原菌肠道病原菌细胞内微生物细胞内微生物 2021/1/1257糖肽类糖肽类抗菌作用机制抗菌作用机制抗菌作用机制抗菌作用机制 作作作作用于细菌细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，从用于细菌细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，从而抑制细胞壁的蛋白质合成；同时对胞浆中而抑制细胞壁的蛋白质合成；同时对胞浆中RNARNA的的合成也具有抑制作用。合成也具有抑制作用。特点特点特点特点：1 1对所有革兰氏阳性球菌和杆菌均有效；对所有革兰氏阳性球菌和杆菌均有效；2 2对肠球菌有抑制作用；对肠球菌有抑制作用；3 3对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素之一厌氧菌抗生素之一 4 4对革兰氏阴性杆菌无效；对革兰氏阴性杆菌无效；5.5.有耳肾毒性。有耳肾毒性。2021/1/1258万古霉素万古霉素 万古霉素是治疗耐青霉素和耐头孢菌素革兰氏阳性菌包括MRSA和MRSE引起的各种严重感染的首选药物；亦可用于治疗严重的葡萄球菌感染和草绿色链球菌或肠球菌引起的心内膜炎。目前临床上此类药物主要有万古霉素商品名：稳可信，和去甲万古霉素，后者为国产产品。2021/1/1259替考拉宁替考拉宁 替考拉宁壁霉素的分子构造、抗菌特点均与万替考拉宁壁霉素的分子构造、抗菌特点均与万古霉素相似，作用限于古霉素相似，作用限于G(+)G(+)细菌细菌,对多数金葡菌对多数金葡菌(MSSA,MRSA)(MSSA,MRSA)和链球菌属和链球菌属(包括肺炎球菌包括肺炎球菌)和肠球菌和肠球菌(VS,VR)(VS,VR)的体外抗菌作用与万古相仿或略优的体外抗菌作用与万古相仿或略优,约约1/31/3溶血葡萄球菌耐药。凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉溶血葡萄球菌耐药。凝固酶阴性葡萄球菌对替考拉宁的敏感性范围比对万古霉素的敏感性范围大，宁的敏感性范围比对万古霉素的敏感性范围大，在副作用方面，常用剂量时耳肾毒性较万古霉素低，在副作用方面，常用剂量时耳肾毒性较万古霉素低，不需常规监测血浓度，红人综合症少见。不需常规监测血浓度，红人综合症少见。目前临床上使用的替考拉宁商品名为他格适。目前临床上使用的替考拉宁商品名为他格适。2021/1/1260氟喹诺酮类氟喹诺酮类 抗菌作用机制：抗菌作用机制：抗菌作用机制：抗菌作用机制：抑制细菌的抑制细菌的抑制细菌的抑制细菌的DNADNA螺旋酶，从而影响螺旋酶，从而影响螺旋酶，从而影响螺旋酶，从而影响DNADNA的正的正的正的正常形态与功能到达抗菌目的。常形态与功能到达抗菌目的。常形态与功能到达抗菌目的。常形态与功能到达抗菌目的。特点：特点：特点：特点：1 1、菌谱广，尤其、菌谱广，尤其、菌谱广，尤其、菌谱广，尤其G-G-杆菌，包括许多耐药菌；杆菌，包括许多耐药菌；杆菌，包括许多耐药菌；杆菌，包括许多耐药菌；2 2、某些品种对细胞内生长的病原体军团菌、某些品种对细胞内生长的病原体军团菌、某些品种对细胞内生长的病原体军团菌、某些品种对细胞内生长的病原体军团菌、分支杆菌、衣原体等也有良好作用；分支杆菌、衣原体等也有良好作用；分支杆菌、衣原体等也有良好作用；分支杆菌、衣原体等也有良好作用；3 3、细菌突变耐药发生率低，无质粒介导耐药、细菌突变耐药发生率低，无质粒介导耐药、细菌突变耐药发生率低，无质粒介导耐药、细菌突变耐药发生率低，无质粒介导耐药性。性。性。性。4 4、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度。度。度。度。5 5、口服吸收好，半衰期长，应用方便。、口服吸收好，半衰期长，应用方便。、口服吸收好，半衰期长，应用方便。、口服吸收好，半衰期长，应用方便。6 6、常用的几种，同时具有抗结核菌作用。、常用的几种，同时具有抗结核菌作用。、常用的几种，同时具有抗结核菌作用。、常用的几种，同时具有抗结核菌作用。2021/1/1261氟喹诺酮类主要有：氟喹诺酮类主要有：氟喹诺酮类主要有：氟喹诺酮类主要有：氟啶酸氟啶酸 依诺沙星依诺沙星 enoxacinenoxacin 氟哌酸氟哌酸 诺氟沙星诺氟沙星 norfloxacinnorfloxacin 氟嗪酸氟嗪酸 氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacinofloxacin 左氟沙星左氟沙星 levofloxacinlevofloxacin 环丙氟哌酸环丙氟哌酸 环丙沙星环丙沙星 ciprofloxacinciprofloxacin 甲氟哌酸甲氟哌酸 培氟沙星培氟沙星 pefloxacinpefloxacin 妥氟啶酸妥氟啶酸 妥舒沙星妥舒沙星 toxufloxacintoxufloxacin 氨氟哌酸氨氟哌酸 氨氟沙星氨氟沙星 amifloxacinamifloxacin 氟吡酸氟吡酸 伊洛沙星伊洛沙星 irloxacinirloxacin 芦氟沙星芦氟沙星 rufloxacinrufloxacin 罗氟哌酸罗氟哌酸 罗美沙星罗美沙星 lomefloxacinlomefloxacin 多氟哌酸多氟哌酸 氟罗沙星氟罗沙星 fleroxacinfleroxacin 特氟酸特氟酸 替马沙星替马沙星 temafloxacintemafloxacin 司帕沙星司帕沙星 spafoxacin spafoxacin 2021/1/1262 氟喹诺酮的抗分支杆菌的活性引起了人们的极大兴趣，已成为抗结核新药研究中的一个主要动向。其中环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫昔沙星等研究较多且已部分用于临床。环丙沙星、氧氟沙星对结核杆菌均具有良好的抗菌活性，它们的MIC分别是0.1252ug/ml和0.252ug/ml，均远低于各自在血清及组织中所获得的浓度，且明显低于诺氟沙星、依诺沙星、培氟沙星、氟罗沙星等，后者对结核分支杆菌的MIC都大于4ug/ml。左氟沙星的MIC较氧氟沙星低1倍，其抗菌活性是氧氟沙星的2倍。司巴沙星对结核分支杆菌的MIC低于环丙沙星的24倍，显示更强的抗菌活性。新开发的氟喹诺酮类药物有的具有更强的抗菌活性，如Du-6859a对结核杆菌的MIC90为，低于氧氟沙星的48倍，强于司巴沙星。2021/1/1263 应该指出的是国内外厂家正在中国市场上展开应该指出的是国内外厂家正在中国市场上展开沙星大战，致使有些医疗单位盲目应用而形成沙星大战，致使有些医疗单位盲目应用而形成“沙星热，应正确评价其利弊，合理应用。沙星热，应正确评价其利弊，合理应用。应注意以下问题：应注意以下问题：1 1、血药浓度、血药浓度2 2、抗菌谱、抗菌谱3 3、毒副作用、毒副作用4 4、耐药性、耐药性5 5、药物互相作用、药物互相作用6 6、对生态环境的影响、对生态环境的影响 2021/1/1264氟喹诺酮类与第三代头孢菌素比较氟喹诺酮类与第三代头孢菌素比较 2021/1/1265氟喹诺酮类的不良反响10000余例 2021/1/1266抗生素临床应用中的有关问题抗生素临床应用中的有关问题 2021/1/1267一、经历用药一、经历用药 1 1、判断可能的病原菌，根据有：、判断可能的病原菌，根据有：1 1病史病史2 2感染部位感染部位3 3实验室检查实验室检查2 2、参考用药史，从而评估可能的耐药情况；、参考用药史，从而评估可能的耐药情况；3 3、采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，、采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，G+G+菌感染应包菌感染应包括对括对MRSAMRSA有效的抗生素，有效的抗生素，G-G-菌感染，应包括对菌感染，应包括对ESBLsESBLs和和AmpCAmpC酶有效的抗生素；酶有效的抗生素；4 4、剂量要足够，用药间隔应合理；、剂量要足够，用药间隔应合理；5 5、一旦获得细菌学诊断后即改用针对性更强的抗生素。、一旦获得细菌学诊断后即改用针对性更强的抗生素。2021/1/1268譬如：譬如：GG+球菌球菌球菌球菌：第一代青霉素，第一代头孢菌素，大环内酯类，万第一代青霉素，第一代头孢菌素，大环内酯类，万古霉素。疑有古霉素。疑有MRSAMRSA感染，须选用万古霉素。感染，须选用万古霉素。GG-杆菌杆菌杆菌杆菌:氨基甙类，第二、三代青霉素或头孢菌素，喹喏酮氨基甙类，第二、三代青霉素或头孢菌素，喹喏酮类，碳青霉烯类。疑有类，碳青霉烯类。疑有ESBLsESBLs感染时，须选用感染时，须选用-内内酰胺类与酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，或者碳内酰胺酶抑制剂的复方制剂，或者碳青霉烯类。青霉烯类。2021/1/1269二、绿脓杆菌感染的抗菌药物的选择二、绿脓杆菌感染的抗菌药物的选择 为假单胞菌属，条件致病菌，广泛存在于自然界，为假单胞菌属，条件致病菌，广泛存在于自然界，近年来对人致病作用明显增强，寄生于皮肤，呼近年来对人致病作用明显增强，寄生于皮肤，呼吸道、肠道、尿道，具有天然和后天获得性耐药吸道、肠道、尿道，具有天然和后天获得性耐药性，治疗棘手致病主要为外毒素性，治疗棘手致病主要为外毒素A A、内毒素、致、内毒素、致死毒系、肠毒素、溶血素和胞外酶等，并与宿主死毒系、肠毒素、溶血素和胞外酶等，并与宿主免疫状态有关。免疫状态有关。常发生于：常发生于：1 1老年体弱、免疫缺陷等慢性疾病；老年体弱、免疫缺陷等慢性疾病；2 2长期应用抗生素，免疫抑制剂、化、放疗时；长期应用抗生素，免疫抑制剂、化、放疗时；3 3气管切开，内窥镜，各种插管，引流管等。气管切开，内窥镜，各种插管，引流管等。2021/1/1270考虑选用药物：考虑选用药物：1 1、青霉素族、青霉素族 羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林等。洛西林等。2 2、头孢菌素族、头孢菌素族 代头孢：如凯复啶、先锋必、代头孢：如凯复啶、先锋必、舒普深等。舒普深等。3 3、不典型、不典型-内酰胺类单环类，如君刻单；内酰胺类单环类，如君刻单；4 4、碳青霉烯类：如泰能、美平等。、碳青霉烯类：如泰能、美平等。5 5、氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等。乙基西梭霉素等。6 6、氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星等。、氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星等。7 7、外部应用：磺胺灭脓，磺胺嘧啶银盐。、外部应用：磺胺灭脓，磺胺嘧啶银盐。8 8、生物制剂：抗绿脓血浆、特异性抗绿脓转移因、生物制剂：抗绿脓血浆、特异性抗绿脓转移因子。子。2021/1/1271三、产生三、产生ESBLs细菌感染的抗菌药物选用细菌感染的抗菌药物选用 1 1、即即使使个个别别三三代代头头孢孢抗抗菌菌素素体体外外药药敏敏试试验验结结果果敏敏感感、但体内效果不佳，不宜使用。但体内效果不佳，不宜使用。2 2、四四代代头头孢孢菌菌素素比比三三代代头头孢孢菌菌素素活活性性更更强强，但但四四代代头孢菌素仍未解决头孢菌素仍未解决ESBLsESBLs的问题。因此使用不平安。的问题。因此使用不平安。3 3、由由于于携携带带ESBLsESBLs的的质质粒粒上上可可同同时时对对氨氨基基糖糖甙甙类类和和喹喹诺诺酮酮类类等等多多种种药药物物的的耐耐药药基基因因，故故可可表表现现出出对对这这两两类药物的耐受性。类药物的耐受性。4 4、泰泰能能伊伊米米配配能能/西西司司他他汀汀对对ESBLsESBLs敏敏感感，可可选选择使用。择使用。5 5、建议使用含有、建议使用含有-内酰胺酶类抑制剂的结合制剂。内酰胺酶类抑制剂的结合制剂。2021/1/1272四、四、MRSA感染时抗菌药物的选用感染时抗菌药物的选用 MRSAMRSA不不不不但但但但对对对对甲甲甲甲氧氧氧氧西西西西林林林林耐耐耐耐药药药药，同同同同时时时时对对对对多多多多种种种种抗抗抗抗金金金金葡葡葡葡菌菌菌菌的的的的抗抗抗抗生生生生素素素素都都都都耐耐耐耐药药药药，即即即即多多多多重重重重耐耐耐耐药药药药。MRSAMRSA不不不不仅仅仅仅造造造造成成成成治治治治疗疗疗疗困困困困难难难难，而而而而且且且且是是是是一一一一种种种种潜潜潜潜在在在在的的的的医医医医院院院院内内内内感感感感染染染染甚甚甚甚至至至至爆爆爆爆发发发发流流流流行行行行的的的的致致致致病原。病原。病原。病原。治治治治疗疗疗疗MRSAMRSA感感感感染染染染时时时时具具具具有有有有肯肯肯肯定定定定作作作作用用用用的的的的只只只只有有有有万万万万古古古古霉霉霉霉素素素素类类类类，如如如如万万万万古古古古霉霉霉霉素素素素、去去去去甲甲甲甲万万万万古古古古霉霉霉霉素素素素和和和和替替替替考考考考拉拉拉拉宁宁宁宁。因因因因此此此此它它它它们们们们是是是是首选药物。首选药物。首选药物。首选药物。体体体体外外外外抗抗抗抗菌菌菌菌试试试试验验验验有有有有效效效效，但但但但抗抗抗抗MRSAMRSA作作作作用用用用尚尚尚尚不不不不肯肯肯肯定定定定的的的的药药药药物物物物有：利福平、喹诺酮类等。有：利福平、喹诺酮类等。有：利福平、喹诺酮类等。有：利福平、喹诺酮类等。碳碳碳碳青青青青霉霉霉霉烯烯烯烯类类类类体体体体外外外外抗抗抗抗MRSAMRSA有有有有肯肯肯肯定定定定的的的的作作作作用用用用，但但但但-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类抗抗抗抗生生生生素素素素是是是是MRSAMRSA构构构构造造造造基基基基因因因因转转转转录录录录表表表表达达达达PBP2aPBP2a的的的的诱诱诱诱导导导导剂剂剂剂，因因因因此此此此原原原原则则则则上上上上防防防防止止止止使使使使用用用用。头头头头霉霉霉霉烯烯烯烯类类类类也也也也属属属属于于于于-内内内内酰酰酰酰胺胺胺胺类类类类，也适用于上述原则。也适用于上述原则。也适用于上述原则。也适用于上述原则。2021/1/1273五、最正确给药间隔时间五、最正确给药间隔时间T T大于大于MICMIC 最最正正确确给给药药间间隔隔时时间间 MIC)大于大于 MIC:MIC:杀菌率接近杀菌率接近恒定，与药物浓度无关恒定，与药物浓度无关到达到达MICMIC值后开场呈杀值后开场呈杀菌作用菌作用低于低于 MIC:MIC:药物浓度低药物浓度低于于MICMIC时细菌重新开场时细菌重新开场生长生长抗生素浓度抗生素浓度抗生素浓度抗生素浓度时间时间时间时间MICT MIC=血药浓度超过血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达值时间，以给药间隔时间的百分比表达2021/1/1282T MIC 血清血清 PK/PD 与与MIC(敏感性敏感性)的相关性的相关性药物药物药物药物 A MICA MIC为为为为 2 g/ml 2 g/ml，TMICTMIC为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的50%50%药物药物药物药物 B MIC B MIC为为为为 2 g/ml 2 g/ml，TMIC TMIC为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的30%30%TT MICMIC时间时间时间时间抗生素浓度抗生素浓度(g/ml)2药物药物药物药物 A A药物药物药物药物 B BAB4680青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类单环类单环类单环类单环类大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类2021/1/1283抗生素浓度抗生素浓度MIC时间时间24-hr AUC/MIC需要到达一定临界值方可获得疗效，是与感染预后相关的指标需要到达一定临界值方可获得疗效，是与感染预后相关的指标 24-hr AUC/MIC：血清PK/PD与MIC(敏感性)的关系氟喹诺酮类阿奇霉素糖肽类酮内酯类四环素类2021/1/1284抗菌活性的作用形式 形式形式 药代动力学的相关性药代动力学的相关性时间时间-依赖性的抗菌活性依赖性的抗菌活性 TMIC AUC/MIC 浓度浓度-依赖性的抗菌活性依赖性的抗菌活性 AUC/MIC 或或 Cmax/MIC 2021/1/1285根据根据根据根据PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类抗菌药物分类抗菌药物分类浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间亲密相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B多数多数-内酰胺类、内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类大环内酯类、林可霉素类阿奇霉素、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药唑类抗真菌药主要