甲状腺相关眼病合并重症肌无力的诊疗进展.pdf

1094:doi:10.16252/ki.issn1004-0501-2023.10.018四川医学2 0 2 3年10 月第44卷（第10 期）SichuanMedical Journal,2023，V o l.44,No.10甲状腺相关眼病合并重症肌无力的诊疗进展李彦羲，何为民（四川大学华西医院眼科，四川成都6 10 0 44）【关键词】甲状腺相关眼病；重症肌无力；诊断；治疗【中图分类号】R771.3【文献标志码 B【文章编号】10 0 4-0 50 1(2 0 2 3)10-10 94-0 5甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopa-thy,TAO)是以球后及眶周组织的炎症性病变为特征的一种自身免疫性疾病,位于成人眼眶病发病率首位,是甲状腺疾病最常见的甲状腺外表现之一，多见于甲状腺功能亢进者（7 1.4%），也可见于甲状腺功能正常（2 0.4%）的患者 。重症肌无力（myasthenia gravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体抗体介导的神经肌肉接头处传导障碍的自身免疫性疾病 2 。这两种疾病在发病机制上有一定相似性，眼部临床表现也存在部分交叉和重叠，合并者不多见且易被误诊或漏诊,因此及时准确的诊断对患者的治疗和预后至关重要。1病因及发病机制目前两种疾病之间的确切联系尚未阐明,但已有学者对此进行了探索：交叉免疫反应：6 8.4%95.2%的毒性弥漫性甲状腺肿(Graves 病)患者可检测到促甲状腺激素受体抗体,MG患者的乙酰胆碱受体抗体阳性率为6 5%8 5%,而甲状腺球蛋白与乙酰胆碱酯酶在分子序列和结构上类似,也许两者有共同的抗原决定簇，以打开交叉自身免疫反应通道 3。遗传因素：分子遗传学的研究表明,TNF-863多态性可能与TAO合并眼肌型重症肌无力（ocularmyasthenia gra-vis,OMG)有关。TNF-通过增强人类白细胞抗原(hu-man leukocyte antigen,HLA)I类和黏附分子在甲状腺细胞上的表达，促进与TAO有关的免疫反应。同时TNF-可导致AchRAb高表达诱发OMC4。甲状腺激素过多会对运动终板功能产生影响，甚至会引起其形态学的变化,也能影响乙酰胆碱在神经末梢线粒体内的合成代谢,进一步使乙酰胆碱与胆碱能受体的结合力下降，因此甲状腺功能亢进促进或者加重MG的发展 52流行病学TA0发病率受诸多因素影响，每10 万人年平均约有19 例新发病例,男女比例为3：16 6 。双眼受累约占7 9%，单侧约占2 1%)。MG全球患病率为（40 180)百万，预估年发病率为（412)/百万 7 8 。MG在我国发病率约为0.6 8/10 万,女性发病率稍高 9。一项最新的流行病学研究显示,女性最常见的发病年龄为 2 0 39 岁,男性为 50 7 0 岁 10 ,TAO合并 MG 作为一种罕见病,现尚缺乏患病率及发病率统计。一项大型前瞻性研究收集了948 例TAO患者资料,其中患有第二种自身免疫性疾病者约占18.9%，其中最常见的是白癜风（17.4%），慢性自身免疫性胃炎（14.4%）和类风湿性神经炎（12.8%）【1-2 。大约15.0%的MG患者同时发生自身免疫性疾病,但TAO 和MG 同时出现非常罕见 2 。另一项对148 2 例MG患者的回顾性研究表明,只有2 0例MG 患者（1.3%）被确诊合并TAO13。T A O合并MG中,女性占轻度优势 143临床表现TAO临床表现复杂多样，患者常表现为眼球突出、眼脸肿胀、眼脸挛缩、上脸迟落、复视、眼球运动受限，通信作者,E-mail:四川医学2 0 2 3年10 月第44卷（第10 期）SichuanMedical Journal,2023，V o l.44,No.10严重时可引起暴露性角膜病变和压迫性视神经病变，导致不可逆性视力损害甚至失明。MG患者表现为受累肌肉易疲劳,症状活动后加重、休息后减轻,呈现典型的“晨轻暮重”。全身骨骼肌肉均可受累，其中以眼外肌受累最常见，据统计,8 5%的 MG患者以交替性上脸下垂和复视为首发症状,且高达50%的患者发病时仅眼部受累 15,大多数患者将继续发展为全身性重症肌无力（generalized myastheniagravis,GMG)，少数患者肌无力症状局限于眼外肌，称为OMG1。面肌受累可引起眼脸闭合乏力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅。咀嚼肌累及可致咀嚼无力。累及咽喉肌可有构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等症状。肢体无力表现为抬臂、梳头困难。呼吸肌无力可致呼吸困难。肌无力往往始于一组肌群,逐渐影响到其他肌群，直至全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展，发生肌无力危象 17 TAO合并MG：眼脸退缩与上脸下垂同时存在：TAO患者出现一只眼上脸退缩，另一眼上脸下垂时，需要排查是否合并MG。M G 导致的上脸下垂可为双侧或单侧，两侧交替的单侧上脸下垂具有特别提示,且呈现“晨轻暮重”的特点。区别于TAO患者长时间突眼导致提上脸肌腱膜变薄、眼脸长度增加以及眶压增高出现眶尖综合征的真性上脸下垂，还有对侧眼上脸挛缩导致的假性上脸下垂【18 。外斜视：TAO患者由于眼外肌纤维化，导致眼球运动受限方向与受累肌肉作用方向相反，而该病最常侵犯下直肌,其次为上直肌、内直肌,较少累及外直肌,因此前来就诊的患者多表现为眼球上转受限的下斜视,外斜视较罕见。而MG常因侵犯内直肌或长期上脸下垂导致患眼弱视，从而形成知觉性外斜视 19。眼球运动明显受限，与影像学检查显示的眼外肌增粗情况不一致。当患者出现鼓腮漏气、咀嚼困难、构音障碍、四肢无力等全身症状时，亦要警惕是否伴随MG。4病理特征Ma等 对1例TAO合并OMG患者进行术中眼外肌采样,比较TAO和对照（非TAO非OMG)受试者样品组织病理学,TAO样品的典型变化包括肌纤维均匀肥大、透明质酸沉积，而TAO合并OMG样本表现为肌纤维不均匀增粗、糖胺聚糖的沉积但缺乏胶原蛋白1095纤维,还观察到了 OMG的典型组织病理学,即纤维被同一组织学类型的纤维包绕，中央核和线粒体的局灶性聚集,这可能是TAO相关肥大和MG相关萎缩之间相互作用的结果,此外TAO合并OMG样本中缺乏纤维化（TAO中的典型特征）、缺乏脂肪替代（OMG中的典型特征）。该研究表明TAO和OMG共存可能遵循着不同的致病过程,而不是TAO和OMG的简单重叠，未来还需要扩大样本量进行深人研究。5诊断Barley等2 0 提出的TAO诊断标准，目前已被大部分学者公认。Bartley诊断标准：有眼脸退缩：甲状腺功能异常,患者血清中 TT3、T T 4、FT 3、FT 4 水平升高、TSH水平下降;眼球突出：眼球突出度2 0 mm,双眼球凸度相差 2 mm;眼外肌受累:眼球活动受限,CT显示眼外肌增粗；视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉和视野异常,且无法用其他病变解释。合并上述体征或检查之一,考虑诊断TAO;无眼脸退缩：须有甲状腺功能异常，合并眼球突出、视神经病变和眼外肌受累这3个特征之一,且排除其他疾病。此外,MRI可以较好显示眼眶组织的病理功能状态,可用以判断TAO患者的分期,选择合适的治疗方案。目前MG诊断主要依据典型临床症状,并结合药理学检查（新斯的明试验）、神经电生理测试（低频重复神经电刺激或单纤维肌电图）及血清检测到抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶（M u s k）抗体、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体或抗横纹肌抗体来综合确诊 17 。然而在OMG患者中,这些测试的敏感性较低 2 1。因此一些简单的体格检查（如冰试验、眼脸疲劳试验、休息测试）在评估OMG患者中起着重要作用 16 。正常人胸腺通常在成年以前退化,然而,许多MG患者都有胸腺增生（高达70%）或胸腺瘤（10%15%）,因此MG患者应该常规完善胸部 CT或胸腺MRI 检查 2 2 。因此,TAO患者如出现以下情况:甲状腺功能异常；临床表现：眼脸退缩伴上脸下垂、眼球转动明显受限、外斜视；眼球运动受限方向与影像学检查的眼外肌增粗情况不匹配或者眼球运动受限呈无规律性、影像学上眼外肌无增粗；眼部症状可有晨轻暮重、休息后可减轻的特点；出现肢体无力、呼吸困难等全身症状；1096长期控制良好的患者病情出现恶化。若新斯的明试验阳性、疲劳试验阳性、血清乙酰胆碱受体抗体阳性和(或)胸腺 CT示胸腺增生或胸腺瘤,考虑诊断TAO合并MG。6 治 疗6.1TAO的治疗：TAO患者治疗前需要进行规范评估以指导治疗方案。客观评估包括临床活动性、严重程度及持续时间。TAO根据临床活动性评分（CAS)分为活动期与静止期。根据病情的严重程度,TAO分为轻度、中重度和危极视力型。对于疾病的主观评估常规参考TAO 疾病特异性生活质量调查表(QoL)。6.1.1一般治疗：研究表明，甲状腺功能亢进或减退 2 3 高TSHR-Ab24、高TSIT25都对TAO病情有负面影响。吸烟会增加Graves 病发生TAO的风险,放射性碘治疗后TAO的发生或发展,在吸烟者最为常见 2 6 ,因此所有TAO患者需要维持甲状腺功能稳定和戒烟。对于轻度TAO患者,应积极控制危险因素，可局部使用人工泪液改善症状。来自欧洲的一项试验表明,对于轻度 TAO 患者,补硒治疗不仅使其眼部不适得到改善,并且可以有效延缓病情的进展 2 7 。但目前我国关于补硒改善轻度TAO患者的效果及安全性研究缺乏具体的临床数据。6.1.2药物治疗：局部注射糖皮质激素作为一种新型治疗方法,近年越来越多应用于 TAO 患者。Lee 等 2 8 在一项临床试验中证实了结膜下注射曲安奈德对眼脸肿胀及退缩的TAO患者疗效良好。Wang等 2 9 予以眶周注射曲安奈德联合地塞米松治疗TAO,结果显示其可改善眼部症状,不良反应小,是活动性TAO的有效选择。静脉输注糖皮质激素具有起效快、疗效好的优点。2 0 2 1年,静脉输注糖皮质激素联合霉酚酸钠被欧洲甲状腺相关眼病专家组推荐为中重度活动期TAO的一线治疗。此外替妥木单抗（Teprotumumab）、利妥昔单抗（Rituximab）、托珠单抗（Tocilizumab），亦适用于对激素不敏感的活动期TAO患者,它们在一定程度上可通过降低炎症活动性来缓解眼部症状。但尚需大样本的临床对照研究证实这些单抗的作用 30-2 6.1.3手术治疗:康复性手术治疗适用于病情稳定6个月以上的TAO患者，手术分眼眶减压术、眼肌矫正手术和眼脸手术，分别针对眼球突出和视神经压迫、复四川医学2 0 2 3年10 月第44卷（第10 期）SichuanMedical Journal,2023，V o l.44,No.10视、眼脸退缩。手术顺序是先做眼眶减压术，其次是眼肌矫正手术,最后行眼脸手术 36.2MG的治疗:MG 的治疗主要分为缓解症状治疗和免疫治疗。缓解症状治疗是治疗 MG的基础,免疫治疗包括免疫抑制剂治疗、急性期治疗和胸腺切除治疗,是MG的核心治疗手段。6.2.1药物治疗：乙酰胆碱酯酶抑制剂是缓解所有MG症状的一线治疗,临床上常首选溴吡斯的明作为MG患者的初始治疗。MG 治疗首选的免疫抑制剂为糖皮质激素，若患者存在禁忌证或需要长期大剂量维持时，建议联合硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等免疫抑制剂,以减少糖皮质激素的用量和时长。靶向生物制剂可特异性结合免疫治疗靶点，实现免疫调控。目前针对AchR抗体阳性的难治性全身型MG的依库珠单抗（Eculizumab）已被美国食品和药物监督管理局(FDA)批准使用于临床 34 6.2.2胸腺切除治疗:针对非胸腺瘤MG是否进行治疗性胸腺切除,目前的观点是需要根据MG亚型决定。2016年一项多中心随机对照研究表明,在非胸腺瘤性AChR-GMG疾病早期即行胸腺切除术能够改善临床预后 3。对于其他类型非胸腺瘤性MG,是否切除胸腺存在争议。Cilhus 等 8 不建议非胸腺瘤性Musk-GMG、LR P4-G M G 或OMG患者进行胸腺切除,因为没有明显疗效证据。而Mineo等 36 支持对非胸腺瘤性OMG行早期胸腺切除。6.2.3其他治疗:Bryant等37 报道了7 例重度MG患者接受自体造血干细胞移植(AHSCT)治疗后实现完全缓解。随着 MG 的深人研究,造血干细胞移植技术有望为MG患者的治疗提供更多选择。6.3TAO合并MG的治疗:TAO合并MG的治疗较为复杂,需要根据患者情况进行个性化调整。一般来说，治疗目标是控制TAO的症状,抑制MG的进展,减轻患者的不适和提高生活质量。目前国内外报道的病例数量较少，主要集中在药物治疗及手术治疗，治疗存在个体差异 18,38 42 O6.3.1药物治疗:对于同时存在两种疾病的患者,药物治疗以皮质类固醇激素联合乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗为主,大多数患者可以得到有效改善。当糖皮质激素和免疫球蛋白联合应用治疗MG患者时,治疗前期恶化率明显降低 43。有研究表明,Graves 病的有效治四川医学2 0 2 3年10 月第44卷（第10 期）SichuanMedical Journal,2023Vol.44,No.10疗可能会加重MG甚至诱发肌无力危象，即“跷跷板”现象 4。这给两者合并治疗带来了一定的挑战。Mallikarjuna等45 报道了1例Graves病合并MG患者在抗甲状腺药物治疗过程出现肌无力症状恶化，予以免疫治疗后，眼部不适减轻,再次增加抗甲状腺药物剂量,MG症状稳定。这表明免疫疗法可逆转跷跷板关系。因此,初始小剂量糖皮质激素逐步升级为主,免疫抑制为辅对TAO合并MG的治疗更安全有效。6.3.2手术治疗：常见的手术治疗包括胸腺切除术和稳定期眼部康复手术。由于手术可能诱发肌无力危象,术前需要评估患者的免疫状态、甲状腺功能,完善胸部CT；了解患者服用胆碱酯酶抑制剂起效及失效时间，确定最佳手术时间；术后密切观察患者全身情况，避免感染【46 。必要时可进行多学科协作以确保手术的安全性和有效性。目前TAO合并MG样本量有限，这对制定更好的治疗方案带来了挑战，未来需要更多的样本量来支持研究，以便能够更好地为患者提供帮助。7结语TAO 和 MG 均为自身免疫性疾病,两者有许多相似之处，都可表现为复视、斜视、眼球运动障碍等。TAO合并MG尽管受到一些共同致病因素的影响,但其具体机制仍处于不断探索的过程中,其作为一种罕见病,病情表现复杂,因此研究两种疾病相关性,尽早明确诊断，做到治疗前的准确评估,严格把握适应证，采取规范的联合治疗方案，尽量做到安全化、有效化、精准化治疗,对于该疾病具有重要临床意义,力争最大程度地改善TAO合并MG患者的生存质量。参考文献：1 Du B,Wang Y,Yang M,et al.Clinical features and clinical course ofthyroid-associated ophthalmopathy:a case series of 3620 Chinese cases.J.Eye,2021,35(8):2294-2301.2Nils EG.Myashtenia Gravis J.New England Journal of Medicine,2016,375(1):2570-2581.3Song R,Yao Q,Wang B,et al.Thyroid disorders in patients with myas-thenia gravis:a systematic review and Meta-analysis J.Autoimmunityreviews,2019,18(10):102368.4 Yang HW,Wang YX,Bao 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