局部麻醉药抗肿瘤作用及其机制研究进展_赵文博.pdf

doi:1013819/jissn2096708X202302025引用本文格式:赵文博，曾炼，刘颖，等局部麻醉药抗肿瘤作用及其机制研究进展 J 湖北医药学院学报，2023，42(2):224229局部麻醉药抗肿瘤作用及其机制研究进展赵文博，曾炼，刘颖，罗辉宇(湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院麻醉科，湖北 襄阳441000)关键词 局部麻醉药;恶性肿瘤;免疫;转移和复发 基金项目 湖北省教育厅项目(B2022126)通信作者 罗辉宇(1971)，男，湖北襄阳人，副教授，硕士生导师，研究方向:局麻药药理与毒理学。Email:lu-ouu543 163com目前恶性肿瘤的病死率已有超越心脑血管疾病(如脑卒中和冠心病)等高死亡率慢性疾病的趋势。据统计，2020 年中国恶性肿瘤新发病例数约 457万，死亡病例数约 300 万，占该年全球癌症发病和死亡总数的 237%和 302%，均高于该年中国人口占全球人口总数比例的 186%1。一般早期恶性肿瘤治疗依赖于手术切除结合放、化疗的方法，然而手术可能会促进肿瘤细胞转移，围术期已被证明是循环肿瘤细胞释放的重要时间节点。此外，手术通常诱发由机体代谢变化、局部炎症和疼痛组成的免疫应激反应，这个过程中炎性细胞引发的炎症微环境是所有恶性肿瘤向进展期发展的重要影响因素;并且过度的炎症或疼痛刺激还会严重损害自身抗癌免疫能力。因此，我们需要在癌症患者手术过程中进行有效的疼痛管理来限制炎症和疼痛刺激诱导的应激反应，从而维持人体正常的抗癌免疫功能。由于局部麻醉药(local anesthetics，LAs)可减少全麻用药并缓解外科手术产生的急性疼痛，因此被用于恶性肿瘤的围术期。并且 LAs 与全身麻醉联合使用时可通过减少阿片类药物的使用剂量，从而减轻阿片类药物对机体免疫系统的巨大抑制作用，有利于抑制肿瘤细胞转移。此外，恶性肿瘤患者手术期单独使用 LAs 或与全身麻醉联合使用，在为需要手术切除肿瘤组织的患者提供满意镇痛效果的同时还能大大减轻患者的应激反应，并能有效降低癌组织切除术后患者的复发率，改善患者的总生存期。本研究旨在讨论 LAs 在癌症患者治疗过程中的抗癌作用及具体机制，以期为临床上 LAs 在癌症患者治疗中的应用提供参考和理论依据。1局部麻醉药的直接抗肿瘤作用11局部麻醉药抑制肿瘤细胞增殖恶性肿瘤的标志之一是无法控制的细胞分裂和增殖。近年来，LAs 被证明可通过减少如肝癌、乳腺癌等细胞中周期蛋白(CyclinA2、CyclinB、CyclinD1，CyclinE)和细胞周期蛋白依赖性激酶的表达来使细胞周期发生停滞，进而癌细胞失去增殖活性23。Chen J 等4 利用细胞和动物模型发现，利多卡因通过调控 EK 的磷酸化以剂量和时间依赖性方式抑制 A375 黑色素瘤细胞增殖及荷瘤小鼠肿瘤的体积和重量。进一步实验发现，利多卡因使Hela 细胞于 G1 期发生停滞，并以剂量依赖性方式抑制 Ki67 表达5。而 Ki67 是一种存在于细胞核中的蛋白，Ki67 表达水平与癌细胞增殖活性强弱有关，细胞增殖的强度随着 Ki67 水平的下降而减弱。此外，LAs 中如布比卡因、利多卡因、罗哌卡因和普鲁卡因被认为与一些去甲基化剂具有相同的作用效果，能够调节几种类型的肿瘤细胞系中 DNA甲基转移酶(DNMT)的活性来影响 DNA 甲基化状态6。由于 DNA 甲基化异常与各种恶性肿瘤进展相关，且目前已知 DNA 的甲基化状态是完全可逆的，沉默的基因也会随着去甲基化剂的使用而重新恢复功能。因此通过 LAs 的去甲基化作用可为解决恶性肿瘤发展提供一种新的选择。例如 LAs(利多卡因、罗哌卡因、布比卡因)可以使 ASSF1A 基因发生去甲基化，并以时间和剂量依赖性方式抑制人肝癌 HepG2 和 BEL7402 细胞的增殖7。其中ASSF1A 作为人体重要的抑癌基因之一，正常情况下可使癌细胞的生长受到抑制。当细胞发生恶变时可检测其发生了 DNA 甲基化改变。与此同时，有研究报道了 LAs 中的普鲁卡因通过抑制 DNMT1 活性422湖北医药学院学报(JHBUM)网址:http:/yyyxcbptcnkinet2023 年 4 月，42(2)将乳腺癌 MCF7 细胞中 DNA 甲基化水平降低了约40%，并在多种癌症细胞生长、增殖和侵袭方面具有出色的抑制作用89。LAs 的去甲基化作用不仅限于恢复抑癌基因表达，还有对机体疼痛敏感性方面的调节功能，从而影响手术期间机体的皮质激素应激反应。Ju C 等10 采用 ECA 值作为细胞糖酵解和糖酵解能力的评估指标来探究布比卡因对胃癌AGS 和 HGC27 细胞增殖活力和糖酵解能力的影响发现，用 10 g/mL 布比卡因处理后，这两种胃癌细胞的增殖活力随着布比卡因浓度的增加而逐渐降低，布比卡因组糖酵解能力低于对照组，且布比卡因处理组中糖酵解相关蛋白 GLUT1 和 LDHA 的表达水平下降，提示布比卡因在减弱这两种胃癌细胞的糖酵解能力的同时抑制了细胞增殖能力。这一作用可能是由于 LAs 减弱癌细胞糖酵解能力，导致肿瘤细胞增殖活动所需的 ATP 合成减少，进而使肿瘤细胞的增殖能力受到抑制。12局部麻醉药抑制恶性肿瘤转移和侵袭LAs 可以抑制肿瘤细胞的转移和侵袭，起初这一作用被认为只与其阻断细胞膜电压依赖性 Na+通道有关。例如 BaptistaHon DT 等11 通过膜片钳记录罗哌卡因对 SW620 细胞中幼稚型和成熟型NaV15 通道的影响发现，25 mol/L 和 39 mol/L罗哌卡因可分别阻断幼稚型和成熟型 NaV15 通道，并且暴露于 38 mol/L 罗哌卡因的结肠癌 SW620细胞侵袭能力随着 NaV15 通道被抑制而减弱。进一步验证了 LAs 通过抑制介导疼痛信号转导的 Na+通道进而使肿瘤细胞的转移受到抑制作用。此外，有研究对暴露于利多卡因(10 mol/L、100 mol/L和 1 mmol/L)的乳腺癌 MDAMB231 细胞、前列腺癌 PC3 细胞和卵巢癌 ES2 细胞的转移和侵袭能力检测后发现，虽然这三种肿瘤细胞的侵袭能力不同，但是这几种细胞的侵袭能力均随着利多卡因浓度的增加而减弱，且 100 mol/L 利多卡因在显著抑制这几种肿瘤细胞的侵袭和转移的同时降低了细胞内游离 Ca2+的水平12。TPV6 是 Ca2+的重要转运通道，从 mNA 和蛋白层面检测了 MDAMB231、PC3 和 ES2 细胞中 TPV6 的表达水平，结果表明 MDAMB231、PC3 和 ES2 细胞中 TPV6 蛋白 mNA 的表达量分别降低了(81.54547)%、(5663565)%和(78825.75)%，并且利多卡因处理组细胞中 TPV6 蛋白的表达显著低于对照组，表明 100 mol/L 利多卡因在 mNA 和蛋白水平上均抑制了 TPV6 的表达。由于 Ca2+作为细胞内最重要的第二信使之一，其对恶性肿瘤的发生发展起着重要的调控作用，并参与细胞转移。因此，除阻断肿瘤细胞的 Na+通道外，一些 LAs 如利多卡因还可通过阻断跨细胞 Ca2+转运通道从而抑制肿瘤细胞转移和侵袭。其具体机制可能与 Ca2+通道被阻断，细胞内 Ca2+浓度下降导致细胞肌动蛋白聚合和细胞骨架重塑受损有关。因此抑制 Ca2+通道为恶性肿瘤的治疗提供了新的方向。此外，LAs 还能够抑制肿瘤细胞侵犯细胞外基质所必需的基质金属蛋白酶的分泌，从而使肿瘤细胞的侵袭和转移受到影响。Yu P 等13 通过对骨肉瘤阿霉素耐药 U2OS/DOX 细胞模型使用罗哌卡因后发现，肿瘤细胞的转移和侵袭能力均受到显著抑制，而细胞凋亡率显著增加，且 MMP2 的表达以浓度依赖性方式显著降低。此外，Piegeler T 等14 发现，在临床相关浓度下，罗哌卡因和利多卡因显著抑制 NCIH838 细胞的侵袭和 MMP9 分泌，同时减弱了 Src 依赖性炎症信号通路的传导，而这种对肿瘤细胞转移和侵袭的抑制能力被认为与 LAs 的抗炎特性密切相关，因此 LAs 还可抑制 Src 蛋白激酶依赖性炎症信号通路与基质金属蛋白酶的分泌相互作用进而抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。此外，LAs对细胞中 microNA 的调节能力在肿瘤细胞转移中的作用也不容忽视。例如利多卡因通过分别增强胃癌 MKN45 细胞及肺癌 A549 和 NCIH1299 细胞中mi145 和 mi539 表达来抑制以上几种细胞的增殖、转移及侵袭1516。罗哌卡因则通过增强胃癌细胞中的 miT 520a 3p 表达，从而使 WEE1 和PI3K/AKT 信号传导失活并抑制细胞转移17。同时，普鲁卡因通过上调 mi133b 也发挥与其他LAs 类似的抗肿瘤转移作用18。这些 microNA 表达增强可直接下调上皮生长因子受体(EGF)的表达，进而抑制肿瘤细胞的生长和转移。EGF 是细胞增殖和信号传导的受体，通常情况下 EGF 的作用是短期且受到严密控制的，若 EGF 持续表达将会导致肿瘤细胞失去控制，无休止生长甚至转移。13局部麻醉药促进肿瘤细胞死亡通过对大量体外细胞模型和动物模型研究的回顾性分析，发现 LAs 不仅可以引起线粒体破裂导致促凋亡分子细胞色素 c 和丝裂原活化蛋白激酶MAPK 的激活，还能够使一系列半胱天冬酶原(Caspase)如 Caspase3 和 Caspase9 等蛋白水解活化1920。活化后的 Caspase9 和细胞色素 c 与凋亡酶激活因子 APAF1 一起组成凋亡体使肿瘤细胞中522赵文博，等局部麻醉药抗肿瘤作用及其机制研究进展的多聚 ADP 核糖聚合酶 1(PAP1)被剪切，进而细胞发生凋亡。此外，LAs 还能通过激活抑癌蛋白p53 的表达增强肿瘤细胞中促凋亡蛋白 Bax 并抑制抗凋亡蛋白 Bcl2 的表达21。除了已知的凋亡、自噬、坏死等细胞死亡方式，近年来发现诱导肿瘤细胞铁死亡对肿瘤患者的治疗具有重大意义，尤其值得关注的是，铁死亡已被证实可以逆转肿瘤患者的化疗耐药性2223。虽然目前 LAs 与铁死亡和恶性肿瘤相关的研究缺乏，但是，据报道 LAs 可以通过诱导线粒体功能的障碍，促进细胞内 OS 水平增多，使细胞发生氧化应激性损伤24。这一作用中细胞内 OS 增多是增强铁死亡最重要影响因素之一，而诱导细胞铁死亡可成为一种新的癌症治疗策略。因此，需要更多研究以探索 LAs 与铁死亡间的联系以及在恶性肿瘤治疗中的影响，为发生耐药的肿瘤患者的治疗提供新的思路。2局部麻醉药的间接抗肿瘤作用21局部麻醉药通过调节炎症等免疫应激反应间接发挥抗肿瘤活性手术本身会引起涉及内分泌系统和自身代谢反应的改变，而这些变化主要以炎症和内分泌激素的分泌为主并参与免疫系统的调节，从而引起机体内儿茶酚胺的分泌增多及促肾上腺皮质轴的激活。血浆皮质醇和儿茶酚胺水平的增加能够改变循环白细胞的分布，导致淋巴细胞减少，并增强促癌因子 IL6 的合成。在这种炎症环境下会对免疫系统产生巨大的负面影响，进而导致恶性肿瘤发生进展。其中肾上腺素和去甲肾上腺素可以作用于如乳腺癌、前列腺癌或肝癌等细胞中的 肾上腺素能受体并刺激癌细胞增殖和转移。一系列动物模型实验也证实了这些糖皮质激素分泌增强显著弱化了机体内对肿瘤细胞的免疫监视功能2526。此外，越来越多研究也发现，对需要手术的患者使用 LAs 后，无论是局部区域神经阻滞或椎管内阻滞的麻醉方式都通过阻断伤害性途径来减轻疼痛刺激带来的急性炎性反应，最大限度地减少手术期间的糖皮质激素产生并抵消了全身麻醉时阿片类药物及挥发性药物引起的免疫抑制，与接受单纯全身麻醉的患者相比，接受LAs 椎管内麻醉患者的术后血清和尿液中皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素水平均显著降低2728。因此，LAs 可以减轻手术引起的神经内分泌应激反应来维持机体的抗恶性肿瘤免疫力。此外，手术产生的急性疼痛还会损害体内自然杀伤 NK 细胞介导的免疫反应。Iannone F 等29 发现在胰腺癌患者术后，机体内 NK 细胞活性显著受到抑制，并且通过对患者的定期复查，发现患者体内NK 细胞活性在术后一月左右才开始逐渐恢复。与此同时，amirez MF 等30 通过对其他恶性肿瘤患者如肺癌、肝细胞癌和乳腺癌患者术后 NK 细胞活性的测定，结果与胰腺癌患者术后情况基本一致。因此，改善患者术后 NK 细胞的活性是避免肿瘤继续发展的关键。进一步研究发现在临床相关浓度下的利多卡因通过释放穿孔素和诱导凋亡的颗粒酶来使NK 细胞的活性得到增强31。此外，LAs 还能够维持 Th1/Th2 比例的稳定32。CD4 和 T 细胞在受抗原刺激后，将分化为 Th1 或 Th2 细胞，正常情况下机体中 Th1 与 Th2 细胞保持一定比例，而在许多肿瘤疾病患者中 Th2 细胞更占优势，这可能促进肿瘤细胞的转移。而 Wang HL32 和 Zhou D33 等发现在接受子宫切除术或肝切除术的患者中加用利多卡因则可使 Th1/Th2 比值向 Th1 水平倾斜，而 Th1 负责干扰素(IFN)的合成，进而发挥了抗肿瘤活性。22局部麻醉药通过增强常规抗癌治疗效果发挥抗癌作用目前临床上恶性肿瘤患者在术前或术后不久通常还会用到新辅助治疗如化疗、放疗和免疫治疗。随着这些治疗的使用，肿瘤细胞发生耐药性的现象日益严峻，已成为肿瘤治疗的难题。LAs 可以使肿瘤细胞对常规抗肿瘤疗法敏感。例如利多卡因通过抑制 mi10b 成功逆转了 MGC803/DDP 胃细胞对顺铂的耐药性34。并且利多卡因还能够下调 ABC转运蛋白表达，进而增强 5氟尿嘧啶对绒毛膜癌JEG3 和 JA 细胞的细胞毒作用35。此外，LAs 还显著增强了紫杉醇、卡铂和达卡巴嗪的细胞毒作用3637。并且通过几种动物肿瘤模型也发现，与对照组和单独顺铂组相比，顺铂和 LAs 的组合大大增加了几种动物肿瘤模型的存活时间3839。3局部麻醉药抗癌作用的临床观察研究近年来 LAs 对恶性肿瘤患者治疗的影响一直是临床关注的重点。Chen W 等40 对 215 例胰腺癌患者进行的回顾性队列研究表明，围术期使用小浓度(0375%至 05%)罗哌卡因可显著改善患者的总生存期。Exadaktylos AK 等41 通过对比分析病历资料发现，与全身麻醉组相比，全麻复合 LAs 椎旁阻滞组乳腺癌患者术后 37 个月时间内的无转移或无复发生存率由 77%增加到 94%。此外，Vogelaar FJ622湖北医药学院学报(JHBUM)网址:http:/yyyxcbptcnkinet2023 年 4 月，42(2)等42 对 588 例原发性结肠癌切除术患者术后 5 年生存率的统计分析发现，189 例未接受 LAs 硬膜外镇痛患者的 5 年生存率仅 42%，而接受硬膜外镇痛的患者为 51%。以上结果均表明癌症患者手术期间使用 LAs 与更好的总生存率有关。与此同时，几项大型 Meta 分析也都得出了支持单独 LAs 麻醉或与全身麻醉联合时对患者预后有益作用的相关结论4344。然而，LAs 的抗癌作用受各种独立因素的影响，如癌症类型、有无合并症、LAs 的类型及其浓度、暴露时间及给药途径等，以及与其他麻醉药如阿片类药物和吸入性麻醉药物的组合，这些因素也可能会影响免疫功能监测结果的变化。尽管存在这些局限性，但并不能阻碍我们对 LAs 在恶性肿瘤治疗中作用和机制研究，期望在不久的将来通过进一步深入研究并加以临床转化，让癌症患者的生活质量和生命周期得到更好地改善。4讨论全球恶性肿瘤的发病率和病死率依然十分严峻。手术操作带来的炎症和疼痛等引起的过度应激反应以及治疗耐药等均会造成恶性肿瘤治疗的失败，因此围术期肿瘤的综合治疗至关重要。近年来LAs 因其镇痛效果好，副作用少等优点在癌症患者的围术期广泛应用，且回顾性研究也发现围术期使用 LAs 可能有益于肿瘤的治疗。因此对 LAs 的抗肿瘤作用和机制的了解，有利于进一步提高恶性肿瘤患者的治疗效果。综上所述，LAs 的抗肿瘤作用机制可能有以下几点:第一，LAs 可以通过下调细胞周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶的活性诱导细胞周期停滞和对DNA 去甲基化作用抑制肿瘤细胞增殖活性，同时LAs 减弱肿瘤细胞糖酵解的能力，导致 ATP 合成减少，从而使肿瘤细胞缺乏能量供应，进而增殖速率减慢甚至停止。第二，LAs 通过阻断 Na+和 Ca2+通道、抑制基质金属蛋白酶分泌及对 microNA 的调节作用，进而抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。第三，LAs 在增强促凋亡蛋白 Bax 的同时减弱了抑凋亡蛋白 Bcl2 的表达，并通过促进凋亡调节蛋白的释放及对一系列半胱天冬酶原的激活，进而增强了肿瘤细胞凋亡体的形成和 PAP1 的剪切，最终诱导了肿瘤细胞凋亡的发生。此外，LAs 还具有对细胞线粒体膜电位的负性调节作用，诱导线粒体功能障碍和细胞内OS 水平的增多，从而减弱了癌细胞维持氧化还原反应平衡的能力，使肿瘤细胞在遇到其他外来因素诱导氧化应激失衡时易于发生损伤甚至死亡。第四，LAs 的抗肿瘤作用可能还与其通过阻滞疼痛产生减少应激和炎性反应，从而降低手术和一些全身麻醉药物对免疫系统的抑制有关。LAs 通过减弱炎症等应激反应引起的免疫抑制，从而维持患者术后正常的 NK 细胞活性以及 Th1 或 Th2 细胞的比例，避免了因免疫抑制导致机体对肿瘤细胞的免疫监视和清除功能的下降。最后，LAs 还可通过增强其他常规肿瘤治疗的方式发挥抗癌作用，尤其对于一些先天耐药或获得性耐药的肿瘤患者，LAs 的增敏作用有利于逆转癌症耐药并提高这些患者的治疗效果。虽然我们通过以上几种可能的机制对 LAs 的抗肿瘤作用做了初步的阐述，但是 LAs 的抗肿瘤机制复杂且受多种外在因素影响，并且许多基础研究的成果还需向临床转化，且在进一步的转化研究中必须证实 LAs 对改善肿瘤患者的术后具有确实有效的治疗效果。因此，有待更多且更加深入的研究加以验证，以期为 LAs 在恶性肿瘤治疗中的实践应用提供参考和理论依据。参考文献 1刘宗超，李哲轩，张阳，等2020 全球癌症统计报告解读 J 肿瘤综合治疗电子杂志，2021，7(2):114 2Le Gac G，Angenard G，Clment B，et alLocal anesthet-ics inhibit the growth of human hepatocellular carcino-ma cells J Anesth Analg，2017，125(5):16001609 3Kwakye AK，Kampo S，Lv J，et alLevobupivacaine in-hibits proliferation and promotes apoptosis of breastcancer cells by suppressing the PI3K/Akt/mTO sig-nalling pathway J BMC es Notes，2020，13(1):386 4Chen J，Jiao Z，Wang A，et alLidocaine inhibits mela-noma cell proliferation by regulating EK phosphoryla-tion J J Cell Biochem，2019，120(4):64026408 5HaraguchiSuzuki K，KawabataIwakawa，Suzuki T，et alLocal anesthetic lidocaine induces growth suppres-sion of HeLa cells by decreasing and changing the cel-lular localization of the proliferation marker Ki67 J Genes Cells，2022，27(11):675684 6Bezu L，Kepp O，Kroemer GImpact of local anestheticson epigenetics in cancer J Front Oncol，2022，12:849895 7Chen D，Yan Y，Xie J，et alAmidetype local anesthet-ics may suppress tumor cell proliferation and sensitizeHuman Hepatocellular Carcinoma Cells to Cisplatin viaupregulation of ASSF1A expression and demethylation J J Cancer，2020，11(24):73127319722赵文博，等局部麻醉药抗肿瘤作用及其机制研究进展 8VillarGarea A，Fraga MF，Espada J，et alProcaine is aDNA demethylating agent with growth inhibitoryeffects in human cancer cells J Cancer es，2003，63(16):49844989 9Sabit H，Samy MB，Said OA，et alProcaine induces epi-genetic changes in HCT116 colon cancer cells J Gen-et es Int，2016，2016:8 348 450 10Ju C，Zhou J，Miao H，et alBupivacaine suppresses theprogression of gastric cancer through regulating circ_0000376/mi 145 5p axisJ BMC Anesthesiol，2020，20(1):275 11BaptistaHon DT，obertson FM，obertson GB，et alPotent inhibition by ropivacaine of metastatic coloncancer SW620 cell invasion and NaV15 channel func-tion J Br J Anaesth，2014，113(Suppl 1):i39i48 12Jiang Y，Gou H，Zhu J，et alLidocaine inhibits the inva-sion and migration of TPV6expressing cancer cellsby TPV6 downregulationJ Oncol Lett，2016，12(2):11641170 13Yu P，Yin TX，Luo CY，et al Effects of ropivacainehydrochloride on the proliferation，invasion and apopto-sis of osteosarcoma cells and its mechanism J Chin JAppl Physiol，2021，37(6):654659 14Piegeler T，Schlapfer M，Dull O，et alClinically rele-vant concentrations of lidocaine and ropivacaine inhibitTNFinduced invasion of lung adenocarcinoma cellsin vitro by blocking the activation of Akt and focal ad-hesion kinaseJ Br J Anaesth，2015，115(5):784791 15Sui H，Lou A，Li Z，et alLidocaine inhibits growth，mi-gration and invasion of gastric carcinoma cells by upregulation of mi145 J BMC Cancer，2019，19(1):233 16Sun H，Sun YLidocaine inhibits proliferation and me-tastasis of lung cancer cell via regulation of mi539/EGF axisJ Artif Cells Nanomed Biotechnol，2019，47(1):28662874 17Zhang N，Xing X，Gu F，et alopivacaine inhibits thegrowth，migration and invasion of gastric cancer throughattenuation of WEE1 and PI3K/AKT signaling via mi520a 3pJ Onco Targets Ther，2020，13:5309 5321 18Ying B，Huang H，Li H，et alProcaine inhibits prolifer-ation and migration and promotes cell apoptosis in os-teosarcoma cells by upregulation of microNA 133b J Oncol es，2017，25(9):14631470 19Wang S，Lin Q，Wang Z，et alopivacaine induces neu-rotoxicity by activating MAPK/p38 signal to upregulateFas expression in neurogliocyteJ Neurosci Lett，2019，706:711 20Qin A，Liu Q，Wang J opivacaine inhibits prolifera-tion，invasion，migration and promotes apoptosis of pa-pillary thyroid cancer cells via regulating ITGA2 expres-sion J Drug Dev es，2020，81(6):700707 21Jurj A，Tomuleasa C，Tat TT，et alAntiproliferative andApoptotic Effects of Lidocaine on Human Hepatocarci-noma Cells A preliminary studyJ J GastrointestinLiver Dis，2017，26(1):4550 22Mou Y，Wang J，Wu J，et alFerroptosis，a new form ofcell death:Opportunities and challenges in cancer J JHematol Oncol，2019，12(1):34 23Liu K，Huang J，Liu J，et alInduction of autophagyde-pendent ferroptosis to eliminate drug tolerant humanretinoblastoma cells J Cell Death Dis，2022，13(6):521 24Chen Y，Yan L，Zhang Y，et alThe role of DP1 inropivacaine induced mitochondrial dysfunction andneurotoxicityJ Artif Cells Nanomed Biotechnol，2019，47(1):17881796 25Yang H，Xia L，Chen J，et al StressglucocorticoidTSC22D3 axis compromises therapyinduced antitumorimmunity J Nat Med，2019，25(9):14281441 26Angka L，Khan ST，Kilgour MK，et alDysfunctional nat-ural killer cells in the aftermath of cancer surgeryJ Int J Mol Sci，2017，18(8):1787 27Kochhar A，Banday J，Ahmad Z，et alCervical epiduralanalgesia combined with general anesthesia for headand neck cancer surgery:A randomized study J J An-aesthesiol Clin Pharmacol，2020，36(2):182186 28Sun JX，Bai KY，Liu YF，et alEffect of local wound in-filtration with ropivacaine on postoperative pain reliefand stress response reduction after open hepatectomy J World J Gastroenterol，2017，23(36):67336740 29Iannone F，Porzia A，Peruzzi G，et alEffect of surgeryon pancreatic tumordependent lymphocyte asset:Mod-ulation of natural killer cell frequency and cytotoxicfunction J Pancreas，2015，44(3):386393 30amirez MF，Tran P，Cata JP The effect of clinicallytherapeutic plasma concentrations of lidocaine on natu-ral killer cell cytotoxicityJ eg Anesth Pain Med，2015，40(1):4348 31Wada H，Seki S，Takahashi T，et al Combined spinaland general anesthesia attenuates liver metastasis bypreserving TH1/TH2 cytokine balance J Anesthesiol-ogy，2007，106(3):499506822湖北医药学院学报(JHBUM)网址:http:/yyyxcbptcnkinet2023 年 4 月，42(2)32Wang HL，Yan HD，Liu YY，et alIntraoperative intra-venous lidocaine exerts a protective effect on cellmedi-ated immunity in patients undergoing radical hysterecto-my J Mol Med ep，2015，12(5):70397044 33Zhou D，Gu FM，Gao Q，et alEffects of anesthetic meth-ods on preserving antitumor Thelper polarization fol-lowing hepatectomy J World J Gastroenterol，2012，18(24):30893098 34Zhang X，Gu G，Li X，et alLidocaine alleviates cisplatinresistance and inhibits migration of MGC 803/DDPcells through decreasing mi 10bJ Cell Cycle，2020，19(19):25302537 35Zhang X，Pang W，Liu H，et alLidocine potentiates thecytotoxicity of 5fluorouracil to choriocarcinoma cellsby downregulating ABC transport proteins expression J J Cell Biochem，2019，120(10):16 53316 542 36Zhu G，Zhang L，Dan J，et al Differential effects andmechanisms of local anesthetics on esophageal carcino-ma cell migration，growth，survival and chemosensitivity J BMC Anesthesiol，2020，20(1):126 37Zheng Q，Peng X，Zhang Y Cytotoxicity of amide linked local anesthetics on melanoma cells via inhibi-tion of as and hoA signaling independent of sodiumchannel blockade J BMC Anesthesiol，2020，20(1):43 38Viale M，Vnnozzi MO，Mandys V，et alTimedepend-ent influence of procaine hydrochloride on cisplatin an-titumor activity in P388 tumor bearing miceJ Anti-cancer es，2001，21(1A):485487 39Freeman J，Crowley PD，Foley AG，et alEffect of perio-perative lidocaine and cisplatin on metastasis in a mu-rine model of breast cancer surgeryJ Anticanceres，2018，38(10):55995606 40Chen W，Xu Y，Zhang Y，et alPositive impact of intrao-perative epidural ropivacaine infusion on oncologic out-comes in pancreatic cancer patients undergoing pancre-atectomy:A retrospective cohort studyJ J Cancer，2021，12(15):45134521 41Exadaktylos AK，Buggy DJ，Moriarty DC，et alCan an-esthetic technique for primary breast cancer surgery af-fect recurrence or metastasis?J Anesthesiology，2006，105(4):660664 42Vogelaar FJ，Abegg，van der Linden JC，et al Epi-dural analgesia associated with better survival in coloncancer J Int J Colorectal Dis，2015，30(8):11031107 43Weng M，Chen W，Hou W，et alThe effect of neuraxialanesthesia on cancer recurrence and survival after canc-er surgery:An updated