钙磷PTH的联动管理.ppt

钙、磷、PTH三者联动管理透析患者继发性甲旁亢治疗新理念西安交大一附院肾内科吕晶1.继发性甲旁亢概述性甲旁亢概述继发性甲旁亢治疗现状 治疗继发性甲旁亢的新选择2.继发性甲状旁腺功能亢性甲状旁腺功能亢进症症3.继发性甲旁亢的性甲旁亢的发病机制病机制PTH升高升高 高高钙钙血症血症继发性甲状旁腺功能亢进 血钙不能生成活性VD3 开始不能排泄P 血磷P直接刺激甲状旁腺细胞分泌PTH 开始Ca吸收下降作用于甲状旁腺细胞上的CaSRPTH持续分泌，腺体增生（代偿性-自主分泌）4.继发性甲旁亢的危害性甲旁亢的危害5.SHPT的危害不容忽的危害不容忽视 -因疾病引起的危害6.SHPT的危害不容忽的危害不容忽视 -因治疗引起的危害 无无动动力性骨病力性骨病 高高钙钙血症血症 高磷血症高磷血症 软组织钙软组织钙化化 血管血管钙钙化化7.SHPTSHPT如果控制不好如果控制不好如果控制不好如果控制不好甲状旁腺腺瘤高转换型骨病心血管钙化死亡率增加8.继发性甲旁亢概述继发性甲旁亢治性甲旁亢治疗现状状 治疗继发性甲旁亢的新选择10.Shohei Nakanishi:Medicine and Drug Journal 37(1),518-523,2001 正常的甲状旁腺正常的甲状旁腺弥漫性增生弥漫性增生小小结节结节性增生性增生单个个结节钙离子离子浓度降低度降低活性活性维生素生素D D生成减少生成减少直接作用于血磷直接作用于血磷单克隆增殖克隆增殖维生素生素D D受体和受体和钙受体受体 单克隆增殖克隆增殖基因突基因突变自自发增殖增殖药物治物治疗手手术治治疗SHPT阶段性治段性治疗策略策略11.SHPT目前目前药物治物治疗存在存在问题病因病因 l血血PTH浓度升高度升高l血血P浓度升高度升高l血血Ca浓度降低度降低现有有药物治物治疗方案缺陷：存在方案缺陷：存在导致致血血CaCa、P P浓度升高的度升高的问题治治疗方案方案l活性活性维生素生素D制制剂l饮食治食治疗l磷磷结合合剂（含（含钙磷磷结合合剂、非含、非含钙磷磷结合合剂）l活性活性维生素生素D制制剂l含含钙磷磷结合合剂l调整透析液中的整透析液中的Ca浓度度Keitaro Yokoyama:Japanese Journal of Clinical Dialysis 22(1),7-14,2006/Shohei Nakanishi:CLINICAL CALCIUM 17(1),88-92,2007 12.维生素生素D D制制剂的的临床作用与床作用与问题13.SHPT手手术治治疗存在存在问题手术治疗（PEIT，PTx）的局限性（患者无手术条件)手术并发症:低钙血症、喉返神经损伤 围手术期死亡、SHPT术后 复发 14.中国中国SHPTSHPT的治的治疗现状状中国透析患者中SHPT的发病率高高（约45%），控制率低低现有常用治疗SHPT药物（VD制剂等）有导致血钙血磷浓度升高等临床问题手术治疗（甲状旁腺切除术等）受患者条件局限和手术并发症等问题影响由于现有治疗手段的局限性，因此迫切需要有效的治迫切需要有效的治疗手手段和治段和治疗药物物15.Nephrol Dial Transplant 2011;26:1948-55钙2.75mmol/L可显著增加患者的死亡风险高钙血症对CKD患者的影响N=7970n更多证据支持高钙血症增加死亡风险。高钙增加非致死性心血管事件。n强调对低血钙进行个体化治疗而不推荐纠正所有患者的低钙血症，治疗所致轻度和无症状的低血钙症（如使用西那卡塞）是可以接受的。n儿童和青少年期建议血清钙维持在相应年龄正常范围。更新理由更新理由Nephrol Dial Transplant 2011;26:1948-55Kidney Int 2012;81:1116-22Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:354-60J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1930-82016年版年版KDIQI指南指南4.1.3 对于 CKD 3a-5D 期患者，建议避免高避免高钙血血症症(2C)；对于儿童3a-5D患者，建议维持血钙在相应年龄正常范围内。(2C)2009年版年版4.1.2 对于 CKD 3-5D 期患者，建议将血清钙水平维持在正常范围。(2D)4.1 CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标2016年版年版4.1.6 对于 CKD 3a-5D 期接受降磷治疗的患者，推荐限制含钙的磷结合剂的使用剂量量(2B)。对CKD 3a-5D期儿童患者，可根据血钙水平选择磷结合剂。（未分级）2009年版年版4.1.5 对于出现高磷血症的CKD3-5D期患者，如果高钙血症持续存在或反复发作，则推荐限制对含钙的磷结合剂和/或骨化三醇或维生素 D 类似物的使用(1B)。在出现高磷血症的 CKD 3-5D 期患者中，应在以下情况中限制含钙磷的结合剂的使用，包括:出现动脉钙化(2C)和/或无动力性骨病(2C)和/或血清 PTH 水平持续过低(2C)。4.1 CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标n新的证据表明，不管是否存在高钙血症，动脉钙化，无动力骨病，低PTH，成人过度的暴露于外源性的钙质下是有害的；n两个RCT研究结果显示非含钙的磷结合剂有较好的生存获益，但是工作组认为研究可能存在某些偏倚；n由于没有证据证明安全的含钙磷结合剂的剂量，考虑到各医疗体实际情况（支付能力），工作组没有推荐含钙磷结合的准确剂量，而是让临床医生根据情况确定安全的最大剂量；更新理由更新理由Lancet 2013;382:1268-77J Am Soc Nephrol.2012;23:1407-15Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:487-934.1 CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标使用使用罗盖全患者比例盖全患者比例 89.1%腹透患者磷腹透患者磷结合合剂及骨化三醇使用情况及骨化三醇使用情况西安交大一附院西安交大一附院资料料21.不同透析不同透析龄患者患者钙磷及甲旁亢控制率磷及甲旁亢控制率血磷血磷总达达标率率 81.3%高高钙血症血症发生率生率继发性甲旁亢性甲旁亢发生率生率（PTH300pg/ml）西安交大一附院西安交大一附院资料料22.钙磷水平及磷水平及钙清除情况清除情况A A组（133年）年）血血钙（mmol/Lmmol/L）2.100.25 2.100.25 2.150.21 2.150.21 2.140.16 2.140.16 血磷（血磷（mmol/Lmmol/L）1.410.401.410.401.320.301.320.301.430.401.430.40钙磷乘磷乘积（mg2/dL2）36.8411.0836.8411.0835.388.6435.388.6437.9810.0637.9810.06iPTHiPTH（pg/mlpg/ml）326.52212.88326.52212.88339.20221.89339.20221.89412.86313.44412.86313.44尿磷尿磷(mmol)(mmol)3.713.023.713.022.903.212.903.211.592.131.592.13*尿尿钙(mmol)(mmol)0.510.650.510.650.360.400.360.400.250.430.250.43*腹透液腹透液钙(mmol)(mmol)8.562.368.562.369.402.73*9.402.73*10.292.9310.292.93*总钙清除清除(mmol)(mmol)8.932.528.932.529.483.02*9.483.02*10.703.8310.703.83*与与A A组比比较，*p0.05,*p0.01p0.05,*p0.01西安交大一附院西安交大一附院资料料总钙清除随透析清除随透析龄增加而增加增加而增加23.腹透腹透8 8年，年，8181岁，P 1.32mmol/L,Ca 2.12mmol/L,PTH 158pg/mlP 1.32mmol/L,Ca 2.12mmol/L,PTH 158pg/ml，钙磷乘磷乘积34.7mg34.7mg2 2/dl/dl2 2心心动超声超声EF 65%EF 65%，电解解质正常，正常，总Kt/V1.77Kt/V1.77，长期服用碳酸期服用碳酸钙，罗盖全盖全24.达达标的代价？的代价？长程透析患者体内程透析患者体内长期期处于于钙超超负荷状荷状态思考？思考？25.2016年版年版4.2.1 对于 CKD 3a-5 期且未接受透析的患者，适当的PTH水平目前不明。然而，对于全段PTH(iPTH)水平进行性升行性升高或持高或持续高于正常高于正常值上上限限的患者，建议评估可修正的因素，包括高磷血症、低钙血症、高磷摄入和维生素D缺乏(2C)。2009年版年版4.2.1 对于 CKD 3-5 期且未接受透析的患者，适当的PTH 水平目前不明。然而，对于全段PTH(iPTH)水平超出检测的正常值上限的患者，建议首先评价是否存在高磷血症、低钙血症和维生素 D 缺乏(2C)。可合理使用以下方法对上述异常进行处理：减少饮食中磷的摄入、服用磷结合剂、补钙和/或天然维生素 D(证据未分级)。4.2 CKD-MBD中PTH水平异常的治疗正常值上限持续升高/持续高于正常值上限的PTH水平，是因为：工作组认为PTH的轻度上升是适应性反应，目的在于强调观察察动态变化化，治疗不能仅仅基于单次检测值的升高。新的RCT证据显示应考虑可修正因素：n补充天然维生素D3可增加25(OH)D水平，降低PTH水平；n3项在非透析CKD患者RCT显示,与安慰剂组相比较,磷结合剂减缓PTH上升(CKD 3)；n高饮食磷摄入可能导致SHPT。更新理由更新理由Kidney Blood Press Res 2008;31:322-9J Am Soc Nephrol 2013;24:842-524.2.1 对于iPTH水平进行性升高或维持在正常值上限的患者，建议评估可修正的因素（2C）。2016年版年版4.2.2 对于 CKD 3a-5 期且未接受透析的患者，不建不建议常常规使用使用骨化三醇和骨化三醇和维生素生素D类似物似物(2C)。对于CKD 4-5 期且严重和不断加重的甲状旁腺增生患者，使用骨化三醇和维生素D类似物是合理的（证据未分级）。对于儿童患者，应根据适龄的血清钙水平考虑使用骨化三醇和维生素D类似物（证据未分级）。2009年版年版4.2.2 对于 CKD 3-5 期且未接受透析的患者，如果 PTH 进行性升高并且在纠正了可调节因 素后仍持续高于正常值上限，则建议使用骨化三醇或维生素D 类似物进行治疗。(2C)4.2 CKD-MBD中PTH水平异常的治疗2009年指南：骨化三醇和其他维生素D类似物降低PTH水平，但是缺乏硬终点评估。中度的PTH升高可能是适应性反应。新的RCT显示：帕立骨化醇增加高血钙风险、对心血管事件终点无益：nOPERA study:CKD 3-5,LVH,PTH 55 pg/mL。LVMI不变，高钙血症增加。nPRIMO study:CKD 3-4，轻到中度LVH，PTH(50-300 pg/mL)。左室质量指数不变，但血钙升高更新理由更新理由J Am Soc Nephrol 2014;25:175-86JAMA 2011;307:674-84Nephrology(Carlton)2015 10.1111/nep.125054.2.2 骨化三醇和维生素D类似物的应用继发性甲旁亢概述继发性甲旁亢治疗现状 治治疗继发性甲旁亢的新性甲旁亢的新选择30.高磷伴高高磷伴高iPTH治治疗的流程的流程同同时使用低使用低钙透析液，透析液，预防高防高钙血症，血管血症，血管钙化化中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导.2013 iPTH达标定期复查停用钙剂、活性维生素D及其类似物磷达标按降磷流程iPTH达标定期复查钙剂和(或)活性维生素D及其类似物拟钙剂钙剂和(或)活性维生素D及其类似物和(或)拟钙剂定期复查iPTH达标甲状旁腺切除是低高是是磷高iPTH高，磷达标或者或者是否31盐酸西那卡塞作用机制Colloton M.et al.;Kidney Int 67,467-476,2005Mizobuchi M.et al.;J Am Soc Nephrol 15,2579-2587,2004Rodriguez ME.et al.;Am J Physiol Renal Physiol 292,F1390-F1395,2007西那卡塞通西那卡塞通过结合至甲状旁腺合至甲状旁腺细胞表面胞表面钙受体的跨膜域并受体的跨膜域并转移移拟钙信号至信号至细胞中，胞中，从而抑制从而抑制PTHPTH分泌分泌32.日本临床透析 Vol.32 no.6 2016 61.689西那卡塞使得日本的甲状旁腺切除西那卡塞使得日本的甲状旁腺切除术术数量数量递递减减PTx手术显著降低的原因：一方面西那卡塞可显著抑制PTH的分泌另一方面早期使用西那卡塞可抑制及延缓甲状旁腺增生，发展至结节性增生需手术治疗的患者人数减少Total annual number of initial PTx for 2HPT from 2004-2014*JSDT guideline*Cinacalcet*33.盖平可以有效降低iPTH、血钙、血磷及钙磷乘积iPTH推移盐酸西那卡塞片酸西那卡塞片IIIIII期期临床床试验(n=238)(n=238)血清Ca推移血清P推移血清Ca x P推移34.协和发酵麒麟（中国）制药有限公司上市新上市新药-盐酸西那卡塞片酸西那卡塞片(盖平盖平)唯一唯一唯一唯一显显著著著著 降降降降PTH/PTH/降降降降Ca/Ca/降降降降P/P/降降降降CaP CaP 的的的的拟钙剂拟钙剂PTHCa PCa x P唯一唯一产品，最佳品，最佳选择36.N Engl J Med 2012;367:2482-94EVOLVE研究西那卡塞可有效降低生化指标001.04812162024283236404448525660时间0.90.80.70.60.50.4无事件比例安慰剂西那卡塞风险比,0.85（95 CI,0.76-0.95）对数秩 p=0.003（月数）N Engl J Med 2012;367:2482-94西那卡塞可降低复合终点事件(滞后-删失分析)复合终点事件包括：死亡、心梗、不稳定型心绞痛、心衰、外周血管事件00100908070605040无事件比例4812162024283236404448525660安慰剂西那卡塞风险比,0.83（95 CI,0.73-0.96）p=0.009，对数秩检验研究月数N Engl J Med 2012;367:2482-94西那卡塞可显著降低患者死亡风险(滞后-删失分析)00100908070605040无事件比例4812162024283236404448525660安慰剂西那卡塞风险比,0.72（95 CI,0.58-0.89）p=0.003，对数秩检验研究月数N Engl J Med 2012;367:2482-94西那卡塞可显著降低心力衰竭发生风险(滞后-删失分析)Sprague SM et al.CJASN 2015;10:1021-1030;Moe SM et al.Circulation.2015;132:27-39西那卡塞可显著降低患者FGF23水平Circulation.2015;132:27-39FGF23下降下降30%的数据分析表明，心血管相关死亡的数据分析表明，心血管相关死亡风险降低降低34%，突，突发死亡和心衰死亡和心衰风险降低降低43%、31%；EVOLVE主要复合主要复合终点事件下降点事件下降18%。FGF23下降的患者心血管事件风险降低事件事件/受受试者数目者数目终点HR(95%CI)p 值0.11.010危危险比比主要复合终点611/12900.82(0.69,0.98)0.030全因死亡461/12900.86(0.70,1.05)0.136心血管死亡238/12900.66(0.50,0.87)0.004猝死103/12900.57(0.37,0.86)0.008心衰133/12900.69(0.48,0.99)0.044心血管三级复合终点398/12900.67(0.54,0.83)1000pg/ml的风险比nEVOLVE研究研究显示西那卡塞可降低患者心血管事件终点和死亡率，绝大多数工作组成员确认了西那卡塞对CKD5D期患者的潜在获益；n西那卡塞能够降低FGF23，而这会带来较好的临床预后；n西那卡塞和活性维生素D制剂或其类似物联用不仅可以有效降低PTH，并且能够有效改善骨代谢，延缓心脏瓣膜钙化；n因此，建议拟钙剂(西那卡塞西那卡塞)、骨化三醇、维生素D类似物均可作为治疗继发性甲旁亢的一线药物。更新理由更新理由N Engl J Med 2012;367:2482-94Circulation 2015;132:27-39Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327-394.2 CKD-MBD中PTH水平异常的治疗强调CKD-MBD实验室生化指标的复杂性和相互影响n血磷、血钙、PTH检测受以下因素影响：饮食、药物、昼夜节律、检测方法、透析间隔等n根据血磷、血钙、PTH不同水平分组，死亡和心血管事件风险不同n生化指标相互作用，改善单一指标的临床干预往往对其他指标有影响（EVOLVE试验）更新理由更新理由Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:213240 N Engl J Med 2012;367:2482-94 2016年版年版4.1.1.对于CKD3a-5D期患者，CKD-MBD治疗应根据血磷、血钙、PTH系列测定结果综合考虑（未分级）2009年版年版无相关内容4.1 CKD-MBD的治疗：以降低过高血磷，维持血钙水平为目标2016更新指南强调血血钙、血磷、血磷、PTH相互影响，相互影响，临床决床决策策时需需综合考合考虑n血血钙：避免高钙血症；n血磷血磷：不推荐预防性降磷，针对高磷血症采取综合降磷治疗，包括饮食磷控制、磷结合剂、透析等，限制含钙的磷结合剂使用剂量；nPTH：动态观察PTH变化，评估可修正因素Ca=P=PTH总结2016指南更新建议甲旁亢治甲旁亢治疗n非透析患者不推荐常规使用维生素D类似物n对于透析患者降PTH治疗，推荐拟钙剂(西那卡塞西那卡塞)、骨化三醇/维生素D类似物，或联合拟钙剂(西那卡塞西那卡塞)+骨化三醇/维生素D类似物治疗总结中国慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导建议和JSDT建议当血当血钙大于正常大于正常值时，建，建议拟钙剂+VD或或单用用拟钙剂治治疗SHPT未述及未述及拟钙剂的使用的使用单用用拟钙剂或或联合合维生生素素D及其及其类似物似物单用用拟钙剂或或联合合维生生素素D及其及其类似物似物未述及未述及拟钙剂的使用的使用单用用拟钙剂未述及未述及拟钙剂的使用的使用单用用拟钙剂单用用拟钙剂血血钙（mmol/L）血磷血磷（mmol/L）1.781.132.502.10单用用拟钙剂或或联合合维生生素素D及其及其类似物似物53.Regpara 的基本信息商品名：盖平通用名：盐酸西那卡塞规格：25mg/片，10片/盒适应症：本品用于治疗维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症价格：398元/盒55.Regpara 的适当使用初始初始剂量：量：25mg/d维持持剂量：量：25-75mg/d剂量量调整整间隔：隔：每3周或更长时间剂量量调整整剂量：量：每次25mg剂量上限：量上限：100 mg/d用法用量用法用量56.Regpara 的适当使用可能会出可能会出现低低钙血症，血症，这是本是本药的的严重重药物不良反物不良反应之一。服之一。服药期期间需注意血需注意血钙浓度：度：治疗开始时血Ca值低下时增量/重新给药时9.0mg/dl（2.2mmol/L)8.4mg/dL(2.1mmol/L)7.5mg/dL（1.9mmol/L）8.4mg/dL(2.1mmol/L)开始给药不要增加给药剂量（必要时可以减量）立即停药考虑加用钙剂或VD制剂应给予心电图检查当停用本当停用本药以后：以后：停药后，血PTH和血清Ca水平将上升；因此在停药后，需特别注意这些数值的变化。给药前，注意以下几点：前，注意以下几点：57.Ca值 给药开始时/剂量调整时每周一次 维持期两周一次以上 血清Ca值8.4 mg/dL每周一次以上PTH值 给药开始时/剂量调整时每月两次（大致在给药开始后3个月内）PTH稳定期每月一次Ca、PTH检测频率和时间58.Regpara 的适当使用59.药物不良反应其中主要的不良反应为恶心呕吐124例（21.6）、胃部不适107例（18.7）、食欲不振56例（9.8）、腹胀34例（5.9）等消化系统症状，低钙血症血清钙降低84例（14.7）、QT间期延长33例（5.8）。60.西那卡塞最易发生恶心呕吐（21 周）的给药时间（n=620*）*49例患者未提供最易发生恶心呕吐的给药时间西那卡塞给药时间恶心呕吐西那卡塞停药午前（n=185）37%24%3.2%中午至下午6点（n=279）33%25%3.2%下午6点以后（n=157）21%15%0.6%措施措施：应对安全安全顾虑（胃（胃肠肠道事件）道事件）没有金没有金标准准!61.A。减减轻胃胃肠肠道道 症状症状的的药物物1止吐药多潘立酮2质子泵抑制剂（PPI）奥美拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑35-羟色胺受体激动剂莫沙必利4抗胃酸药物丙谷胺、哌仑西平5H2 阻滞剂尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁B。改改变Regpara的用的用药时间n血液透析治疗前或后服用n晚上睡前服用n避免空腹服用胃胃肠肠道事件道事件采取的措施采取的措施62.低钙血症采取的措施低低钙血症血症血清血清钙降低降低在本药的初期给药阶段及剂量调整阶段每周测定1次、维持期每2周测定1次以上血清钙。出现异常时，应检测血清钙浓度，考虑使用钙剂及维生素D制剂。且根据情况可减少本药剂量或停用本药。63.给药造成的QT延长采取的措施l在一些病例中会发生QT延长，所以如果观察到异常，确认血清钙水平并考虑给予钙剂或者VD制剂。如果必要的话，也可以减少本品的剂量或者停止治疗。对QT延长采取的措施(内部数据)l年龄在65岁及以上的患者，发生药物不良反应（尤其是QT延长）的频率，有高于65岁以下的患者的趋势，所以如果发生任何药物不良反应，请注意减少剂量等。对老年人（65岁）采取的措施 64.祝贺盖平选入2017版国家医保药品目录开心大开心大药房房65.THANK YOU!66.Side effects of Regpara is manageable!盖平的副作用是可以管理的盖平的副作用是可以管理的67.起效快效果显著价格适中循证医学证据充分更多患者获益口服剂型使用方便唯一唯一产品，最佳品，最佳选择最佳最佳选择68.2024/5/27 周一6969.2024/5/27 周一70谢谢您的观看！70.