1、 作者:王明臣单位:郑州大学基础医学院第十九章 肝生物化学(Biochemistry in Liver)第1页目录第一节 肝在物质代谢中作用第二节 肝生物转化作用第三节 胆汁与胆汁酸代谢第四节 胆色素代谢与黄疸第2页重点难点熟悉了解掌握 1.肝脏生物转化概念、特点及反应类型；2.胆汁酸分类及肠肝循环；3.游离及结合胆红素性质及区分。1.肝在物质代谢中作用；2.胆汁酸生理功效。溶血性、肝细胞性及阻塞性黄疸试验室特征及判别。第3页 肝含有肝动脉和门静脉双重血液供给 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道 肝含有丰富肝血窦 肝细胞含有丰富细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过 氧化物酶体等和丰富酶体系肝结构
2、特点第4页 肝系各种物质代谢之中枢 生物转化作用 分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）独特结构特点赋予肝复杂多样 生物化学功效第5页 肝在物质代谢中作用 (Function of Liver in Material Metabolism)第一节第6页（一）回顾：肝内主要进行那些糖代谢路径？1.糖异生路径 2.肝糖原合成与分解3.糖酵解路径4.糖有氧氧化5.磷酸戊糖路径一、肝是维持血糖相对稳定主要器官第7页1.饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出（二）不一样营养状态下肝内怎样进行糖代谢？2.空腹状态 肝糖原分解 3.饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节
3、约葡萄糖第8页 回顾：肝内进行脂类代谢路径主要有哪些？脂肪酸氧化 脂肪酸合成及酯化 酮体生成 胆固醇合成与转变 脂蛋白与载脂蛋白合成(VLDL、HDL、apo C)脂蛋白降解(LDL)二、肝在脂类代谢中占据中心地位 作用：在脂类消化、吸收、合成、分解与运输均含有主要作用。第9页 消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需肝在脂类代谢各过程中作用 合成 饱食后合成甘油三酯、胆固醇、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其它组织器官摄取与利用 合成酮体唯一器官：“肝内生酮肝外用”合成胆固醇最主要器官,合成量占全身总合成量3/4以上第10页 分解 脂肪酸氧化分解 肝是降解LDL 主要器官 肝合成
4、胆汁酸是肝降解胆固醇最主要路径 肝是体内胆固醇主要排泄器官肝在脂类代谢各过程中作用 运输 合成与分泌 VLDL;HDL;apo C;LCAT apo C是毛细血管内皮细胞LPL激活剂 肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化第11页 在血浆蛋白质代谢中作用 除-球蛋白外,几乎全部血浆蛋白均来自肝 去除血浆蛋白质（清蛋白除外）主要器官三、肝蛋白质合成及分解代谢均非常活跃 在氨基酸代谢中作用 肝是除支链氨基酸以外全部氨基酸分解（脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等）和转变 主要器官 去除血氨及胺类,合成尿素几乎唯一器官第12页 脂溶性维生素吸收 Vit A、E、K和B12主要储存场所四、肝参加各种维生素和辅
5、酶代谢 维生素储存 维生素运输 维生素转化 视黄醇结合蛋白合成;Vit D结合蛋白合成 VitD3 25(OH)VitD3 B族维生素辅酶或辅基组成成份第13页 激素灭活(inactivation)激素主要在肝中转化、降解或失去活性过程称为激素灭活五、肝参加各种激素灭活主要方式：生物转化作用第14页肝生物转化作用第二节 (Biotransformation Function of Liver)第15页 生物转化概念 机体对异源物及一些内源性代谢产物或生物活性物质进行代谢转变，增加其水溶性和极性，易于从尿或胆汁排出体外过程称为生物转化(biotransformation)一、肝生物转化是机体主要
6、保护机制 生物转化对象 异源物：药品、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中细菌作用产物等 内源性物质：体内一些生物活性物质（如激素、神经递质）及有毒代谢产物（如胺类、胆红素等）第16页 生物转化主要场所 肝是生物转化主要器官 肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功效 生物转化意义 对待转化物质进行代谢处理，使其灭活(inactivation)或解毒(detoxification)更为主要是可使这些物质水溶性和极性增加，易于从尿或胆汁排出体外 肝生物转化作用解毒作用第17页 第一相反应：氧化、还原、水解反应 有些物质经过第一相反应，使其一些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外 有些物质
7、即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与一些极性更强物质结合,即第二相反应，才能最终排出二、肝生物转化包含两相反应 第二相反应：结合反应第18页1.单加氧酶系是氧化异源物最主要酶（一）氧化反应是最多见第一相反应（1）存在部位：微粒体（滑面内质网）（2）组成：细胞色素P450(cytochrome P450)NADPH+H+NADPH-细胞色素P450还原酶(以FAD为辅基黄酶)（3）催化基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O第19页 加单氧酶基本特点能直接激活氧分子，使其中一个氧原子直接加入底物分子中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原为水，故又称为羟
8、化酶或混合功效氧化酶。第20页第21页 产物：羟化物或环氧化物 举例：苯胺对氨基苯酚第22页多环芳烃多环芳烃生物转化过程生物转化过程 多环芳烃多环芳烃 生物转化过程生物转化过程第23页 CYP是当前已知底物最广泛生物转化酶类 迄今已判定出57余种编码CYP基因。按氨基酸序列同源性在55%60%，分为A、B、C等亚族 按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞P450分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27 对异源物进行生物转化主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒 体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1含量最多 第24页 黄曲霉素
9、B1是原发性肝癌发生主要危险原因 黄曲霉素B1是经CYP作用生成黄曲霉2,3环氧化物，可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引发DNA突变。第25页2.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类 单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)（1）存在部位：线粒体内（2）催化反应:催化胺类物质氧化脱氨基生成对应醛类RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第26页3.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸（1）存在部位：胞质（2）催化反应:醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化醛
10、类生成酸第27页 肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system,MEOS）MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用 乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可深入促进脂质过氧化，引发肝损伤。第28页ADHMEOS 肝细胞内定位 胞液微粒体 底物与辅酶 乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2对乙醇 Km值 2mmol/L 8.6mmol/L乙醇诱导作用 无有与乙醇氧化相关能量改变 氧化磷酸化释能 耗能 ADH与MEOS之间比较第
11、29页（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应主要还原酶1.硝基还原酶(nitroreductase)2.偶氮还原酶(azoreductase)还原产物：对应胺类第30页（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化主要水解酶存在于肝细胞内质网及胞质中，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物第31页（四）结合反应是生物转化第二相反应 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基药品、毒物或激素等均可 发生结合反应。结合物：葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团 第32页1.葡糖醛酸结合最主要和最普遍结合反应 （1）葡糖醛酸基直接供体：尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UD
12、PG脱氢酶脱氢酶第33页（2）催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase,UGT)第34页2.硫酸结合也是常见结合反应 （1）硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸(3-phospho-adenosine-5-phospho-sulfate，PAPS)（2）催化酶：硫酸转移酶(sulfate transferase)雌酮PAPS雌酮硫酸酯+PAP第35页3.乙酰基化是一些含胺类异源物主要转化方式 （1）主要转化对象：芳香胺类（2）催化酶：乙酰基转移酶（acetyltransferase)第36页 4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物主要防御反应 （1）结合
13、对象：卤代、环氧化物（2）催化酶：谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase,GST）第37页5.甲基化是代谢内源化合物主要反应 甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)第38页6.甘氨酸主要参加含羧基异源物结合转化 结合对象：含羧基化合物第39页 转化反应连续性 反应类型多样性 解毒与致毒双重性三、生物转化反应特点 一个物质经过一定生物转化后，其毒性可能减弱（解毒），也可能增强（致毒）同一个或同一类物质在体内也可进行各种不一样反应 一个物质在体内转化可同时或先后发生各种反应，产生各种产物第40页 年纪、性别、营养、疾病及遗传
14、等对生物转化产生显著影响 人肝生物转化酶有一个发育过程 老年人肝生物转化能力仍属正常 一些生物转化反应有性别差异 营养情况对生物转化作用亦产生影响 疾病可对肝生物转化作用产生影响四、影响生物转化作用原因第41页 许多异源物可诱导生物转化酶类 许多异源物能够诱导合成一些生物转化酶类，在加速其本身代谢转化同时，亦可影响对其它异源物生物转化 意义：指导临床用药 第42页胆汁与胆汁酸代谢第三节(Metabolism of Bile and Bile Acids)第43页一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁 肝胆汁胆道系统胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)胆汁主要有机成份：胆汁酸盐(含量最高)胆固醇胆
15、色素各种酶类等第44页肝胆汁胆囊胆汁比重1.0091.0131.0261.032pH7.18.55.57.7水96978086固体成份341420无机盐0.20.90.51.1黏蛋白0.10.914胆汁酸盐0.521.510胆色素0.050.170.21.5总脂类0.10.51.84.7胆固醇0.050.170.20.9磷脂0.050.080.20.5比重1.0091.0131.0261.032两种胆汁百分组成和部分性质 第45页1.按结构分（一）胆汁酸有游离型/结合型及初级/次级之分二、胆汁酸分类游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid)
16、第46页（1）游离胆汁酸例：胆酸COOH 例：鹅脱氧胆酸第47页（2）结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3H 例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH第48页2.按起源分（1）初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包含胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合产物（2）次级胆汁酸：在肠菌作用下，第7位羟基脱氧生成胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包含脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺酸结合产物 初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid)第49页 初级胆汁酸 胆酸7-羟基脱氧脱氧胆酸次级胆汁酸第50页鹅脱氧胆酸初级胆汁酸
17、石胆酸7-羟基脱氧次级胆汁酸第51页1.初级胆汁酸在肝内生成部位：肝细胞胞液和微粒体中原料：胆固醇关键酶：胆固醇7-羟化酶（三）胆汁酸代谢 胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢主要去路第52页合成过程：复杂第53页2.次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成（1）部位：小肠下段和大肠（2）过程：初级胆汁酸次级胆汁酸肠菌水解、脱羟第54页3.胆汁酸肠肝循环概念:胆汁酸肠肝循环概念:胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%可经门静脉重吸收入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,经胆道再次排入肠腔过程,称胆汁酸肠肝循环（enterohepatic circulation of bile acid)。第55页胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝
18、循环第56页 胆汁酸肠肝循环生理意义意义在于使有限胆汁酸库（bile acid pool）（约35克）循环利用，以满足机体对胆汁酸生理需求。第57页（四）胆汁酸生理功效1.促进脂类消化与吸收 主要功效 胆汁酸立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强界面活性，成为较强乳化剂 2.维持胆汁中胆固醇溶解状态以抑制胆固醇析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇正常比值 101第58页甘氨胆酸立体构型疏水侧亲水侧第59页第四节胆色素代谢与黄疸(Metabolism of Bile Pigment and Jaundice)第60页 胆色素(bile pigment)是铁卟啉类化合物主要分解代谢产物。包含胆红
19、素、胆绿素、胆素原和胆素等 胆红素处于胆色素代谢中心 第61页一、胆红素(bilirubin)主要源于血红素降解 体内铁卟啉化合物包含 约 80胆红素来自衰老红细胞中血红素降解。血红蛋白肌红蛋白细胞色素过氧化氢酶过氧化物酶第62页二、血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素生成 部位：肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞质中 过程：血红蛋白血红素珠蛋白氨基酸胆红素 胆红素性质：亲脂疏水,对脑含有毒性作用 第63页胆红素生成过程胆绿素还原酶胆绿素还原酶血红素加氧酶血红素加氧酶第64页 胆红素空间结构赋予其疏水亲脂特征 胆红素分子中即使含有羧基、羟基和亚氨基等极性基团，但因为胆红素分子形成脊瓦状刚性折
20、叠，使极性基团包埋于分子内部，而疏水基团则暴露在分子表面，所以胆红素含有疏水亲脂性质，极易透过生物膜。第65页胆红素立体结构示意图第66页 血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）有3种同工酶：HO-1、HO-2和HO-3。HO-1是迄今所知诱导物最多诱导酶，受血红素和氧化应激等许多原因 诱导合成 HO-1诱导原因多样性是细胞主要保护机制 CO作为气体信息分子所介导很多生物学效应正为广大学者所关注 胆红素是人体内强有力内源性抗氧化剂:是血清中抗氧化活性主要成份第67页 三、血液中胆红素主要与清蛋白结合而运输运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义：一方面增加了胆红素水溶性，提高了血浆对胆红
21、素运输能力其次限制了它自由通透各种细胞膜，防止了它对组织细胞造成毒 性，起到暂时性解毒作用竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等第68页四、胆红素在肝内质网结合转化为结合胆红素并泌入胆小管 摄取：胆红素能够自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞,其速度取决于清蛋白-胆红素释放速度和肝细胞对胆红素处理能力 转运：在胞浆与配体蛋白（蛋白或蛋白,以蛋白为主)结合内质网第69页 胆红素 +UDP-葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯 +UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶 胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯 +UDP 结合转化葡糖醛酸胆红素生成第70页胆红素葡糖醛酸二酯
22、结构第71页理化性质未结合胆红素 未结合胆红素 同义名称 间接胆红素、游离胆红素、血胆红素、肝前胆红素直接胆红素、肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合水溶性小大脂溶性大小透过细胞膜能力及毒性大小能否透过肾小球随尿排出不能能与重氮试剂反应间接阳性 直接阳性两种胆红素比较第72页 排泄 结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道 多耐药相关蛋白2(multidrug resistance-like protein 2，MRP2)是肝细 胞向胆小管分泌结合胆红素转运蛋白 肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度主动转运过程 肝分泌胆红素入胆小管是肝脏代谢胆红素限速步骤第73页五、胆红素在肠道内
23、转化为胆素原和胆素 过程胆素原还原胆素氧化游离胆红素肠菌葡萄糖醛酸结合胆红素 胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原 胆 素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素第74页胆素原与胆素生成反应第75页 胆素原肠肝循环概念：肠道中有少许胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分重吸收胆素原再随胆汁排入肠道，形成胆素原肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)胆素原肠肝循环第76页胆素原肠肝循环第77页（一）正常人血清胆红素含量甚微六、血清胆红素含量增高可出现黄疸 正常人血清胆红素含量为3.4 17.1 mol/L（0.2 1mg/dl），以未结合胆红素
24、为主 正常人肝对胆红素有强大处理能力，天天可去除 3000mg 以上胆红素，不会造成未结合胆红素堆积(jaundice)第78页（二）黄疸依据病因分为溶血性、肝细胞性和阻塞性黄疸概念：血浆胆红素浓度超出34.2 mol/L(2mg/dl）时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染现象。若血浆胆红素升高不显著,在 17.134.2mol/L（12mg/dl）之间,肉眼观察不到黄染现象,则称为隐形黄疸种类：按黄疸发病原因分为三类 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice)第7
25、9页1.溶血性黄疸：是因为红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超出肝细胞摄取、结合转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致生化检验特征：血浆总胆红素、未结合胆红素含量增高 尿胆红素阴性 尿胆原和尿胆素含量增多，粪胆原与粪胆素亦增加 第80页2.肝细胞性黄疸：因为肝细胞损伤，其摄取、结合转化和排泄胆红素能力降低所致生化检验特征：血清未结合胆红素和结合胆红素均升高 尿胆红素阳性 尿胆素原升高，但若胆小管堵塞严重，则尿胆素原反而降低 粪胆素原含量正常或降低 第81页3.阻塞性黄疸：各种原因引发胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血,造成血清胆红素升高所致生化
26、检验特征：结合胆红素显著升高 尿胆红素阳性，尿颜色变深，可呈茶叶水色 粪胆素原及胆素含量降低。完全阻塞病人粪便变成灰白色或白陶土色 第82页指标 正常 溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素浓度 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl结合胆红素 极少 未结合胆红素 00.7mg/dl 尿三胆 尿胆红素 尿胆素原少许 不一定 尿胆素 少许 不一定 粪胆素原 40280mg/24h 或正常 或 粪便颜色 正常 深 变浅或正常 完全阻塞时白陶土色各种黄疸时血、尿、粪胆色素改变注：“”代表阴性，“+”代表强阳性。第83页本章小结 肝系各种物质代谢之中枢；肝生物转化是将异源物及一些内源性代谢产物或生物活性物质进行代谢转变,提升其水溶性和极性,易于从尿或胆汁排出。生物转化包含第一相反应（氧化、还原、水解）和第二相反应（结合）；生物转化含有连续性、多样性和解毒与致毒双重性特点。第84页本章小结肝分泌胆汁酸，并经过胆汁酸肠肝循环满足脂类消化吸收需要，亦维系胆汁中胆固醇溶解状态。胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分。胆红素主要源于衰老红细胞内血红素降解。在血浆中与清蛋白结合（游离胆红素）运输并暂时解毒。在肝细胞与葡糖醛酸结合转化（结合胆红素）而彻底解毒。黄疸是临床上高胆红素血症所致常见体征。第85页谢 谢 观 看第86页
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