临床药动与合理用药.ppt

临临床用床用药药中的中的药动药动学学问题问题1.2.3.药药品品说说明明书书上的上的药动药动学知学知识识阿奇霉素片阿奇霉素片n大大环类酯类环类酯类抗生素，用于感染性疾病。抗生素，用于感染性疾病。n口服后迅速吸收，生物利用度口服后迅速吸收，生物利用度为为37%37%。单剂单剂口服口服0.5g0.5g后，达后，达峰峰时间为时间为2.52.52.62.6小小时时，血，血药药峰峰浓浓度（度（CmaxCmax）为为0.40.40.45mg/L0.45mg/L。本品在体内分布广泛，在各。本品在体内分布广泛，在各组织组织内内浓浓度可达同度可达同期血期血浓浓度的度的1010100100倍，在巨噬倍，在巨噬细细胞及胞及纤维纤维母母细细胞内胞内浓浓度高，度高，前者能将阿奇霉素前者能将阿奇霉素转转运至炎症部位。本品运至炎症部位。本品单剂给药单剂给药后的血后的血消除半衰期（消除半衰期（t t1/2b1/2b）为为35354848小小时时，给药给药量的量的50%50%以上以原以上以原形形经经胆道排出，胆道排出，给药给药后后7272小小时时内内约约4.5%4.5%以原形以原形经经尿排出。尿排出。本品的血清蛋白本品的血清蛋白结结合率随血合率随血药浓药浓度的增加而减低，当血度的增加而减低，当血药药浓浓度度为为0.02mg/ml0.02mg/ml时时，血清蛋白，血清蛋白结结合率合率为为15%15%；当血；当血药浓药浓度度为为2mg/ml2mg/ml时时，血清蛋白，血清蛋白结结合率合率为为7%7%。n用法与用量：口服，成人每次用法与用量：口服，成人每次500mg500mg，日服，日服1 1次次4.药药品品说说明明书书上的上的药动药动学知学知识识头孢羟头孢羟氨氨苄苄片片n头孢类头孢类抗生素，感染性疾病。抗生素，感染性疾病。n“吸收、分布、消除：本品口服吸收良好，成人口服吸收、分布、消除：本品口服吸收良好，成人口服1g1g，1 12.5h2.5h后血后血药浓药浓度达到高峰，度达到高峰，为为23.72.7mg/L23.72.7mg/L，10h10h血血药浓药浓度仍高于度仍高于1.57mg/L1.57mg/L，其消除半衰期，其消除半衰期为为2.9h2.9h。本。本品广泛分布到身体各品广泛分布到身体各组织组织和体液中，如痰、扁桃体、肺、和体液中，如痰、扁桃体、肺、胸膜渗出液胸膜渗出液。2424小小时时尿中排出尿中排出给药给药量的量的86%86%。本品可。本品可通通过过胎胎盘盘屏障，也可屏障，也可进进入乳汁。入乳汁。n用法与用量：用法与用量：总剂总剂量量1.5g1.5g，分，分3 3次服用，每日一次服用本次服用，每日一次服用本品品0.5g0.5g。5.1 1 临临床床药动药动学的概念学的概念 Clinical PharmacokineticsClinical Pharmacokineticsn研究研究药药物在人体内的物在人体内的动动力学力学规规律并律并应应用用于合理于合理设计设计个体个体给药给药方案的方案的综综合性合性应应用用技技术术学科。学科。n临临床床药动药动学学应应用血用血药浓药浓度数据、度数据、药动药动学原学原则则和和药药效学指效学指标标使使临临床床药药物治物治疗疗方案合理化。方案合理化。6.2 2 临临床床药动药动学研究的内容与任学研究的内容与任务务内容内容n新新药临药临床床药动药动学研究学研究n药药物制物制剂剂生物等效性生物等效性评评价价n药药物物浓浓度与度与药药物效物效应应关系研究关系研究n药药物在特殊人群中的物在特殊人群中的药动药动学学规规律及律及给药给药方案方案n合并用合并用药对药药对药物体内物体内过过程的影响研究程的影响研究n治治疗药疗药物物监测监测（TDM）n任任务务n为为保保证药证药物物临临床床应应用的安全、有效提供用的安全、有效提供药动药动学信息学信息。7.2 2 临临床床药动药动学研究的内容与任学研究的内容与任务务n注册分注册分类类1和和2的新的新药药，需，需进进行行临临床床试验试验；n注册分注册分类类3和和4的新的新药药，应应当当进进行人体行人体药药代代动动学学研究；研究；n注册分注册分类类5中，口服固体制中，口服固体制剂应进剂应进行生物等效行生物等效性性试验试验，速，速释释、缓释缓释、控、控释释制制剂剂要求要求进进行行单单次次和多次和多次给药给药人体人体药动药动学学对对比研究；比研究；8.2 2 临临床床药动药动学研究的内容与任学研究的内容与任务务注册分注册分类类1 1：未在国内外上市：未在国内外上市销销售的售的药药品：（品：（1 1）通）通过过合成或者合成或者半合成的方法制得的原料半合成的方法制得的原料药药及其制及其制剂剂；（；（2 2）天然物）天然物质质中提取或中提取或者通者通过发过发酵提取的新的有效酵提取的新的有效单单体及其制体及其制剂剂；（；（3 3）用拆分或者合）用拆分或者合成等方法制得的已知成等方法制得的已知药药物中的光学异构体及其制物中的光学异构体及其制剂剂；（；（4 4）由已）由已上市上市销销售的多售的多组组份份药药物制物制备为较备为较少少组组份的份的药药物；（物；（5 5）新的复方）新的复方制制剂剂；注册分注册分类类2 2：改：改变给药变给药途径且尚未在国内外上市途径且尚未在国内外上市销销售的制售的制剂剂 。注册分注册分类类3 3：已在国外上市：已在国外上市销销售但尚未在国内上市售但尚未在国内上市销销售的售的药药品品(1)1)已在国外上市已在国外上市销销售的原料售的原料药药及其制及其制剂剂；(2)(2)已在国外上市已在国外上市销销售售的复方制的复方制剂剂 (3)(3)改改变给药变给药途径并已在国外上市途径并已在国外上市销销售的制售的制剂剂。注册分注册分类类4 4：改：改变变已上市已上市销销售售盐类药盐类药物的酸根、碱基（或者金属物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改元素），但不改变变其其药药理作用的原料理作用的原料药药及其制及其制剂剂。注册分注册分类类5 5：改：改变变国内已上市国内已上市销销售售药药品的品的剂剂型，但不改型，但不改变给药变给药途途径的制径的制剂剂。9.3 3 临临床床药动药动学与合理用学与合理用药药n3.1 血血药浓药浓度与度与药药物效物效应应n3.2 影响血影响血药浓药浓度的因素度的因素 n3.3 与血与血药浓药浓度密切相关的度密切相关的药动药动学参数学参数n3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础10.3.1 3.1 血血药浓药浓度与度与药药物效物效应应 治治疗疗浓浓度度范范围围(Therapeutic range)：有有利利的的临临床床反反应应概概率率相相对对高高，而而不不利利的的临临床床反反应应概概率相率相对对低的血低的血药浓药浓度区度区间间。有有效效血血药药浓浓度度范范围围：最最低低有有效效浓浓度度（Minimum effect concentration,“MEC”）与与最最低低毒毒性性反反应应浓浓度度（Minimum toxic concentration,“MTC”）之之间间的血的血药浓药浓度范度范围围。11.血 药 浓 度00时 间最小中毒浓度最小有效浓度3.1 3.1 药药物效物效应应与血与血药浓药浓度度ABC12.最小中毒浓度最小有效浓度血 药 浓 度时 间036912151821243.1 3.1 药药物效物效应应与血与血药浓药浓度度13.3.2 3.2 影响血影响血药浓药浓度的因素度的因素 n剂剂型因素型因素n 药药物性物性质质n 药药物物剂剂型型n 药药物物处处方方n 制制剂剂工工艺艺n 贮贮存条件存条件14.药药物的生物物的生物药剂药剂学分学分类类 BCS分分类类系系统统类别类别溶解度溶解度通透性通透性高高高高低低高高高高低低低低低低15.3.2 3.2 影响血影响血药浓药浓度的因素度的因素 生理因素：生理因素：正常生理因素正常生理因素 一般生物因素：一般生物因素：n 遗传遗传、年、年龄龄、性、性别别n 生活生活环环境与生活境与生活习惯习惯 病理生理因素：病理生理因素：n 疾病种疾病种类类n 疾病状疾病状态态n 并并发发症等症等16.3.2 3.2 影响血影响血药浓药浓度的因素度的因素 临临床床给药给药方法方法n 给药剂给药剂量量n 给药给药途径途径n 给药时间给药时间n 合并用合并用药药17.3.3 3.3 与血与血药浓药浓度相关的度相关的药动药动学参数学参数吸收速度常数吸收速度常数“Ka”吸吸收收速速度度常常数数是是单单位位时时间间被被吸吸收收进进入入体体内内药药物量占物量占给药给药部位剩留部位剩留药药量的分数。量的分数。消除速度常数消除速度常数“K”消消除除速速度度常常数数是是单单位位时时间间机机体体消消除除体体内内剩剩留留药药量的分数。量的分数。消除半衰期消除半衰期“t1/2”体内体内药药物量消除一半所需要的物量消除一半所需要的时间时间。18.3.3 3.3 与血与血药浓药浓度密切相关的度密切相关的药动药动学参数学参数 生物利用度生物利用度“F”生生物物利利用用度度是是指指制制剂剂中中药药物物被被吸吸收收进进入入体体循循环环的速度与程度。的速度与程度。表表观观分布容分布容积积“V”药药物的表物的表观观分布容分布容积积是指体内是指体内药药物量按此物量按此时时体内血体内血药浓药浓度溶解所需体液的理度溶解所需体液的理论论体体积积。蛋白蛋白结结合率合率“P”血液中血液中药药物物-蛋白蛋白结结合物占血液中合物占血液中药药物物总总量量的百分率。的百分率。19.3.3 3.3 与血与血药浓药浓度密切相关的度密切相关的药动药动学参数学参数峰峰浓浓度度Cmax 血管外血管外给药给药后血后血浆浆最高最高药药物物浓浓度度(mg/l)(mg/l)，与毒性有关与毒性有关.达峰达峰时间时间Tmax 血管外血管外给药后达到最高血后达到最高血药浓度度时的的时间（minmin或或h h），与起效），与起效时间有关有关.血血浆药浆药物物浓浓度度-时间时间曲曲线线下面下面积积AUC 代表代表药药物物进进入体内的程度入体内的程度.20.3.4 3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础根据根据 Css计计算算给药剂给药剂量量X0 X0 CssKVF CssClF21.3.4 3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础根据根据Cssmax与与Cssmin设计给药设计给药方案方案静脉注射静脉注射给药给药：n安全安全剂剂量量 X0 Cssmax V（1-e-k）n有效有效剂剂量量 X0 Cssmin V（1-e-k）e-k n （2.303/K）lg（1-X0V Cmax）n （2.303/K）lg（1X0V Cmin）n剂剂量校正量校正 X*（CmaxCmin）V 22.3.4 3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础根据根据Cssmax与与Cssmin设计给药设计给药方案方案血管外血管外给药给药：nX0 Cmax V（1-e-k）Fe-ktmaxnX0CminV(KaK)(1-e-k)FKae-kntmax(2.303/K)lg(Cmax Cmin)23.3.4 3.4 给药给药方案方案设计设计的的药动药动学基学基础础滴注滴注给药时给药时血血药浓药浓度的影响因素度的影响因素nCss=K0/KV =K0/Cl 24.4 治治疗药疗药物物监测监测（TDM）TDM（Therapeutic Drug Monitoring）：在在药药物物治治疗过疗过程中，程中，监测监测体内体内药药物物浓浓度，以度，以药药物物浓浓度度为为信息，利用信息，利用药药物物动动力学原理和力学原理和计计算机技算机技术术，判断，判断药药物物应应用合理性和制定合理用合理性和制定合理给药给药方案的方案的临临床床药药学学实实践。践。TDM是是临临床床药药学学实实践的重要内容之一。践的重要内容之一。25.4.1 TDM的任的任务务与特点与特点任任务务n给药给药方案个体化；方案个体化；n诊诊断和断和处处理理药药物物过过量中毒；量中毒；n了解患者是否遵医嘱用了解患者是否遵医嘱用药药。特点特点n血血药浓药浓度数据用于度数据用于给药给药方案的方案的评评价与制定；价与制定；n测测定次数少（通常定次数少（通常测测定一次）；定一次）；n测测定方法要求快速、定方法要求快速、简单简单、准确。、准确。26.4.2 TDM适用原适用原则则n治治疗疗浓浓度度范范围围较较窄窄的的药药物物；如如地地高高辛辛、茶茶碱碱、锂锂盐盐、奎尼丁、奎尼丁 n具具非非线线性性动动力力学学特特征征的的药药物物；如如苯苯妥妥英英、茶茶碱碱、阿司匹林、普阿司匹林、普萘萘洛洛尔尔n动动力力学学特特征征个个体体差差异异大大的的药药物物；如如普普鲁鲁卡卡因因胺胺乙乙酰酰化代化代谢谢速率的个体差异速率的个体差异n中中毒毒症症状状与与疾疾病病症症状状易易混混淆淆的的药药物物；如如地地高高辛辛控控制心率失常制心率失常时时，用，用药过药过量也量也产产生心率失常生心率失常27.4.2 TDM适用原适用原则则n患患者者消消除除器器官官受受损损时时用用药药；常常规规剂剂量量出出现现中毒症状或增加中毒症状或增加剂剂量仍无量仍无疗疗效效时时；n诊诊断和断和处处理理药药物物过过量中毒；量中毒；n怀怀疑合并用疑合并用药药而出而出现现异常反异常反应应。28.4.3 TDM的一般的一般过过程程获获得正确的得正确的资资料料 治治疗疗窗窗 T Tmaxmax t t1/21/2正确的取正确的取样设计样设计 多多剂剂量量给药给药达达稳态稳态后（后（5t5t1/21/2）取血取血样样；血管外血管外给药给药在消除相取在消除相取样样；关关注注疗疗效效在在谷谷浓浓度度取取样样、关关注注毒毒性性在在峰峰浓浓度度取取样样；准确可靠的准确可靠的测测定定结结果果及及时时的的测测定与及定与及时时的的报报告告 29.4.4 给药给药方案的方案的调调整整线线性性动动力学力学药药物的物的经验经验式式调调整整调调整后整后剂剂量量=目目标浓标浓度度现剂现剂量量/检测检测的的稳态浓稳态浓度度非非线线性性动动力学力学药药物物 给给予予两两个个试试验验剂剂量量，测测定定两两个个稳稳态态血血药药浓浓度度，计计算算个个体体VmVm（最最大大消消除除速速度度）与与KmKm（米米氏氏常常数数），准准确确计计算算调调整后整后剂剂量。量。群体群体药药物物动动力学方法力学方法30.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题n通常的个体化通常的个体化给药给药方案主要是建立在方案主要是建立在药动药动学、学、药药效学效学与毒理学基与毒理学基础础上。即：首先根据上。即：首先根据药药效学与毒理学的研效学与毒理学的研究究结结果建立一个治果建立一个治疗疗窗。其次，是根据不同病人的血窗。其次，是根据不同病人的血药浓药浓度数据求出个体病人的度数据求出个体病人的药动药动学参数，再学参数，再应应用用药动药动学的知学的知识识制定个体化制定个体化给药给药方案，使血方案，使血药浓药浓度的波度的波动动在在这这个治个治疗疗窗范窗范围围以内。以内。n对对抗生素的抗生素的临临床床应应用而言，上述方法用而言，上述方法仅仅是是单单一的个体一的个体化。化。n完整的方法完整的方法应该应该是根据不同人与不同病原菌采用不同是根据不同人与不同病原菌采用不同的治的治疗疗窗。窗。31.临临床床应应用抗生素用抗生素时时，药药物、病人与致病菌之物、病人与致病菌之间间的的关系可用以下示意关系可用以下示意图图表示：表示：Drug Bacteria Host药药效学效学耐耐药药性性感染感染病人的防御能力病人的防御能力毒性毒性药动药动学学32.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题药药物物对对致病菌生致病菌生长长有抑制作用有抑制作用(药药效学效学)药药物物对对机体有毒性机体有毒性机体机体对药对药物物处处置置(药动药动学学)致病菌致病菌对药对药物有耐物有耐药药性性n对对上上述述四四种种作作用用，若若能能考考虑虑抗抗生生素素的的药药效效学学(病病菌菌间间药药效效学学有有差差异异)和和药药动动学学的的个个体体差差异异，将将二二者者结结合合起起来来进进行行剂剂量量调调整整，则则更更易易达达到到抗抗生生素素安安全全有有效效应应用用的的目目的，即抗生素的，即抗生素临临床床应应用的双向用的双向(重重)个体化。个体化。33.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题n双向个体化双向个体化（Dual individualization）：结结合合药药敏敏试验结试验结果和疾病状果和疾病状态态下下药药物物的体内的体内动动力学特点力学特点进进行行给药给药方案个体化的方案个体化的方法叫双向个体化。方法叫双向个体化。antibiotic dosage calculation from the integration of in vitro pharmacodynamics and in vivo pharmacokinetics.34.4 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题几个基本概念：几个基本概念：最最小小杀杀菌菌浓浓度度(MBC)（Minimal Bactericidal Concentration）最最 小小 抑抑 菌菌 浓浓 度度(MIC)（Minimal Inhibitory Concentration）细细菌菌对对数增数增长时间长时间(LGT)（log growth time）抗抗生生素素的的后后作作用用时时间间(PAE)或或后后效效应应（Post antibiotic effect）35.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题抗生素后效抗生素后效应应(PAE)(PAE)：即即血血药药浓浓度度低低于于MIC起起，至至细细菌菌开开始始重重新新生生长长之之间间的的时时间间。指指细细菌菌与与抗抗生生素素短短暂暂接接触触，当当药药物消除后，物消除后，细细菌生菌生长长仍受到持仍受到持续续抑制的效抑制的效应应。机机理理：可可能能是是抗抗生生素素与与细细菌菌接接触触，引引起起细细菌菌非非至至死死性性损损伤伤，或或抗抗生生素素与与细细菌菌靶靶位位的的持持续续结结合合，导导致致细细菌生菌生长长恢复恢复时间时间延延长长。36.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题 不同种不同种类类的抗生素因其作用机制不同，的抗生素因其作用机制不同，对对同同一种一种细细菌的菌的PAE值值亦不同。如亦不同。如对对革革兰兰氏阳性菌，氏阳性菌，万古霉素、氟万古霉素、氟喹诺酮类喹诺酮类、大、大环环内内酯类酯类、四、四环环素素类类等等PAE较较强强，而，而-内内酰酰胺胺类类呈中度呈中度PAE。对对革革兰兰氏阴性菌，氨基氏阴性菌，氨基甙甙糖糖类类、氟、氟喹诺酮类喹诺酮类等等PAE较较强强，-内内酰酰胺胺类类中以中以亚亚胺培南胺培南PAE明明显显，其余很小其余很小。37.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题按按浓浓度与度与PAEPAE的关系可将抗生素分的关系可将抗生素分为为3 3类类：A、呈呈部部分分剂剂量量依依赖赖型型：如如-内内酰酰胺胺类类对对革革兰兰氏氏阳阳性性球球菌菌的的PAE随随浓浓度度增增加加而而增增强强，510倍倍MIC时时PAE达达最最大大值值，而而对对革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌一一般般在在较较大大浓浓度度时时可可产产生生PAE，浓浓度增加与度增加与PAE增大关系不明增大关系不明显显。B、呈呈完完全全剂剂量量依依赖赖型型：如如氨氨基基甙甙糖糖甙甙类类对对大大肠肠埃埃希希氏菌的氏菌的PAE随随药药物物浓浓度增加而持度增加而持续续性增大。性增大。C、仅仅在在浓浓度度高高于于MIC以以上上时时方方产产生生PAE：如如大大环环内内酯类酯类。38.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题给药间给药间隔隔=血血药浓药浓度高于度高于MBCMBC的的时间时间+PAE+PAEA、氨基糖氨基糖甙类甙类 具有具有较较强强的的PAE，具有，具有剂剂量量依依赖赖型，每日一次型，每日一次给药给药方案方案较优较优，提高，提高疗疗效，效，减少不良反减少不良反应应，降低蓄，降低蓄积积。39.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题B、内内酰酰胺胺类类 属属时间时间依依赖赖性（除第四代性（除第四代头孢头孢和碳青霉和碳青霉烯类烯类），），杀杀菌作用取决于菌作用取决于C超超过过MIC的的时间时间每每天天应应大于大于14h。半衰期。半衰期较较短，短，PAE短。短。例：青霉素例：青霉素G G T1/23040min，PAE12h，给药给药方案：方案：持持续缓续缓慢静滴；慢静滴；肌注肌注46次次/天天抑菌抑菌浓浓度效度效应应（PA-SME）对对化化脓脓性性链链球菌，球菌，浓浓度度为为0.3MBC的的PA-SME时间时间22h；新的新的给药给药方案：方案：大大剂剂量快滴，量快滴，812h肌注小肌注小剂剂量；次量；次日再日再给给予大予大剂剂量冲量冲击击。40.5 抗生素抗生素临临床床应应用中的用中的药动药动学学问题问题C、喹诺酮类喹诺酮类 属属浓浓度依度依赖赖性。如性。如环环丙沙星、丙沙星、氧氟沙星，体内血氧氟沙星，体内血药浓药浓度越高，度越高，PAE越越长长。PAE的的发现发现使得抗生素使得抗生素临临床床应应用更用更为为合理；合理；浓浓度依度依赖赖性抗生素血性抗生素血药浓药浓度与度与PAE的相关性具的相关性具有一定的范有一定的范围围，同，同时应时应考考虑虑不良反不良反应应。41.6 其它疾病治其它疾病治疗疗中的中的药动药动学学问题问题药药品品1：奥氮平奥氮平（美国礼来公司）（美国礼来公司）n适适应应症症：对对精精神神分分裂裂症症的的阳阳性性和和阴阴性性症症状状均均有明有明显疗显疗效效n不不良良反反应应：口口干干、便便秘秘、视视力力模模糊糊、失失眠眠、心心动过动过速速n给给药药方方案案：按按不不同同剂剂量量组组给给药药，1014d达达到到稳稳态态，治治疗疗8周周，Css波波动动为为1.71.2（82 2倍）倍）42.6 其它疾病治其它疾病治疗疗中的中的药动药动学学问题问题结结果果1：不同：不同剂剂量量组组的血的血药浓药浓度水平度水平剂剂量量组组血血药浓药浓度度(g/L)(g/L)统计结统计结果果低低剂剂量量2.512.5124.8624.86血血药浓药浓度水平与度水平与日日总剂总剂量成正相量成正相关关中中剂剂量量7.027.0258.0458.04高高剂剂量量9.489.4881.4881.4843.6 其它疾病治其它疾病治疗疗中的中的药动药动学学问题问题结结果果2：血：血药浓药浓度水平与度水平与临临床效床效应应的关系的关系浓浓度度组组显显效率效率统计统计学学评评价价10g/L20g/L20g/L606044.6 其它疾病治其它疾病治疗疗中的中的药动药动学学问题问题药药品品2：舒必利舒必利适适应应症：症：治治疗疗精神分裂症精神分裂症给给药药方方案案：治治疗疗前前药药物物清清洗洗35天天，然然后后给给舒舒必必利利片片剂剂，一一天天2次次，分分早早、晚晚服服用用，从从小小剂剂量量开开始始，10天天内内加加至至600mgd，剂剂量量固固定定后后，疗疗程程为为6周周。治治疗疗期期间间禁禁用用其其它它抗抗精精神神病病药药物。物。45.6 其它疾病治其它疾病治疗疗中的中的药动药动学学问题问题结结果：果：将各将各评评价量表价量表总总分和血分和血药浓药浓度度(指数、指数、对对数数)进进行行统计统计分析，分析，显显示无相关性；副反示无相关性；副反应应量表量表总总分与血分与血药浓药浓度成直度成直线线相关。相关。当当C 0.6mg/L，副反，副反应应明明显显增加。增加。提示提示n临临床床治治疗疗不不宜宜过过分分追追求求大大剂剂量量，避避免免严严重重不不良反良反应应；n临临床治床治疗疗血血药浓药浓度度监测监测具有意具有意义义。46.药药品品3 3：茶碱茶碱适适应应症：症：对对呼吸道平滑肌有呼吸道平滑肌有较较强强的直接松弛作用，的直接松弛作用，并能并能够缓够缓解支气管解支气管痉挛痉挛。主要用于治。主要用于治疗疗急性支气管哮急性支气管哮喘；控制或喘；控制或预预防慢性哮喘；防慢性哮喘；预预防新生儿、早防新生儿、早产婴产婴儿的儿的窒息与心搏徐窒息与心搏徐缓缓；作；作为辅为辅助助药药治治疗疗急性肺水急性肺水肿肿与充血与充血性心衰等。性心衰等。毒副反毒副反应应 胃胃肠肠道症状；道症状；心血管症状；心血管症状；神神经经系系统统症状；症状；呼吸系呼吸系统统；骨骼肌；骨骼肌；泌尿系泌尿系统统；代代谢谢紊乱；紊乱；血象血象6 其它疾病治其它疾病治疗疗中的中的药动药动学学问题问题47.一、一、血血药浓药浓度与治度与治疗疗作用及毒副反作用及毒副反应应的关系的关系C C(g/ml)(g/ml)作用作用 1010产产生支气管松弛作用。松弛作用随体内血生支气管松弛作用。松弛作用随体内血药浓药浓度的改度的改变变而平行改而平行改变变，尚未，尚未发现发现机体的耐机体的耐药药性性2020易易发发生不良反生不良反应应，早期反，早期反应为应为：恶恶心、呕吐、不安、失心、呕吐、不安、失眠、易激眠、易激动动3535产产生生严严重不良反重不良反应应：血糖：血糖过过高、心高、心动过动过速、心律失常、速、心律失常、发热发热、失水、失水、诱发癫痫诱发癫痫、精神失常、惊厥、昏迷，甚至、精神失常、惊厥、昏迷，甚至呼吸、心跳停止致死呼吸、心跳停止致死6 其它疾病治其它疾病治疗疗中的中的药动药动学学问题问题48.实实例：例：对对5 5名哮喘患儿名哮喘患儿进进行茶碱行茶碱药药物物浓浓度度监测监测,肝肝肾肾功功检检查查正常，正常，单剂单剂量口服量口服5mg/kg5mg/kg，采集血，采集血样时间样时间：0.50.5、1 1、1.51.5、2 2、3 3、4 4、6 6和和8h8h。患儿患儿编编号号 性性别别 t tmax(h)max(h)C Cmax(g/ml)max(g/ml)C Cminmin(g/ml)(g/ml)t t1/21/2(h)(h)1 1female female 1 115.9 15.9 6.6 6.6 4.7 4.7 2 2female female 1.51.514.6 14.6 8.04 8.04 6.4 6.4 3 3female female 1.51.57.3 7.3 2.9 2.9 4.3 4.3 4 4male male 1.51.511.6 11.6 3.08 3.08 3.6 3.6 5 5male male 3 37.4 7.4 2.92 2.92 3.43.4结论结论：茶碱作：茶碱作为临为临床常用的平喘床常用的平喘药药，其治，其治疗疗范范围较围较窄窄10-2010-20g/mlg/ml，治，治疗疗指数低，个体差异大，易受患者疾病状指数低，个体差异大，易受患者疾病状态态、年、年龄龄、联联合用合用药药等多种因素的影响。等多种因素的影响。单纯单纯靠控制靠控制剂剂量的治量的治疗疗方法不能完方法不能完全决定全决定药药物的物的疗疗效和避免中毒，必效和避免中毒，必须进须进行血行血药浓药浓度度监测监测，以便制，以便制定合理的定合理的给药给药方案。方案。49.7 临临床用床用药药的其它的其它药动药动学学问题问题及展望及展望7.1 儿科用儿科用药药的的药动药动学学问题问题儿科用儿科用药药的体内的体内过过程特点程特点存在的存在的问题问题n成人成人剂剂量量简单简单折算折算n药动药动学指学指导导下的合理用下的合理用药药研究困研究困难难n儿科用儿科用药药份份额额的形的形势势不容不容乐观乐观50.7 临临床用床用药药的其它的其它药动药动学学问题问题及展望及展望7.2 时时辰辰药动药动学与合理用学与合理用药药时时辰辰药动药动学：学：药药物在体内的物在体内的变变化化规规律随生律随生物周期物周期变变化而改化而改变变对临对临床合理用床合理用药药的影响的影响 同一同一药药物，相同物，相同剂剂量，在一天中的不同量，在一天中的不同时时间间服用，其服用，其疗疗效和毒性可能相差几倍，甚至几效和毒性可能相差几倍，甚至几十倍。十倍。药药物在体内昼夜物在体内昼夜节节律律变变化化对对用用药药方案的方案的制定意制定意义义重大。重大。51.7 临临床用床用药药的其它的其它药动药动学学问题问题及展望及展望7.2 时时辰辰药动药动学与合理用学与合理用药药平喘平喘药药 增加晚增加晚间间用用药药量减少白天用量减少白天用药药量。量。氨基糖氨基糖甙类甙类抗生素抗生素 白天增加白天增加药药量，晚量，晚间间减少。减少。高血高血压压病病药药物物 一般只需白天用一般只需白天用药药，且上午用，且上午用药药量略大量略大 抗抗贫贫血血药药 如葡萄糖酸如葡萄糖酸铁铁、硫酸、硫酸亚铁亚铁等，晚等，晚8点服用最点服用最佳，吸收率比早晨高得多，且可延佳，吸收率比早晨高得多，且可延长疗长疗效达效达34倍。倍。52.7 临临床用床用药药的其它的其它药动药动学学问题问题及展望及展望7.3 群体群体药动药动学学(PPK)与合理用与合理用药药群体群体药动药动学学(population pharmacokinetics,PPK)研究由个体构成的群体的研究由个体构成的群体的药药物物动动力学力学规规律，建律，建立个体特征与立个体特征与药药物物动动力学参数力学参数间间相互关系的科学。相互关系的科学。应应用用 个体化个体化给药给药；生物利用度的研究生物利用度的研究 新新药临药临床床药动药动学研究；学研究；PK-PD研究研究 药药物相互作用物相互作用53.7 临临床用床用药药的其它的其它药动药动学学问题问题及展望及展望7.3 群体群体药动药动学学(PPK)与合理用与合理用药药个体化个体化给药给药的的应应用用 掌握掌握药药物在某一群体中物在某一群体中的的动动力学特征后，将群体参数与某一个体的力学特征后，将群体参数与某一个体的实验实验数数据相据相结结合，合，计计算算该该个体的个体的动动力学参数，以此个体参力学参数，以此个体参数数为为依据，依据，拟订拟订个体化个体化给药给药方案的方案的过过程。程。n固定效固定效应应：生理因素、病理因素、其它生理因素、病理因素、其它n随机效随机效应应：个体个体间变间变异、个体自身异、个体自身变变异异54.55.