黄芩汤、葛根芩连汤对溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群的影响_郑佳荟.pdf

年 月第 卷第 期陕 西 中 医 药 大 学 学 报 黄芩汤、葛根芩连汤对溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群的影响郑佳荟，李欢，赵重博，郭东艳，王晶，（陕西中医药大学秦药特色资源研究与开发国家重点实验室（培育）陕西省中药基础与新药研究重点实验室，陕西 咸阳；陕西中医药大学，陕西 咸阳）摘 要：目的 探讨黄芩汤、葛根芩连汤对溃疡性结肠炎（）小鼠肠道菌群的调节作用。方法 采用 葡聚糖硫酸钠（）水溶液自由饮用 建立 小鼠模型，同时连续 灌服不同剂量黄芩汤和葛根芩连汤，通过观察各组小鼠的体质量、疾病活动指数评分（）、结肠长度及组织病理学来评价两种复方对 小鼠的疗效，采用 高通量测序探究黄芩汤、葛根芩连汤对 小鼠肠道菌群的影响。结果 与模型组比较，黄芩汤中、高剂量组与葛根芩连汤中、高剂量组均显著改善了小鼠结肠组织病理学、体质量、评分、结肠长度。在肠道菌群方面，两种复方均能调节门水平上的拟杆菌门（）、厚壁杆菌门（）的相对丰度；在属水平上均能降低有害菌大肠杆菌志贺菌属（）的相对丰度，其中，黄芩汤在增加有益菌乳杆菌属（）、毛螺菌属（）、肠杆菌属（）的相对丰度上优于葛根芩连汤；葛根芩连汤在增加有益菌布劳特氏菌属（）、降低有害菌变形菌门（）的相对丰度上优于黄芩汤。结论 黄芩汤中剂量在改善体质量、评分、结肠长度方面优于葛根芩连汤不同剂量组，且两种复方可能通过调节肠道菌群平衡从而减轻 诱导的，其中，黄芩汤在调节有益菌的数目上优于葛根芩连汤。关键词：黄芩汤；葛根芩连汤；葡聚糖硫酸钠；肠道菌群中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，（），；，）：（）（），（），基金项目：国家自然科学基金项目（）通讯作者：王晶，博士，副教授。：陕 西 中 医 药 大 学 学 报 年 月第 卷第 期 ，；，；，：；溃疡性结肠炎（，）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，与克罗恩病统称为炎症性肠病。的主要临床症状是腹泻、腹痛、体重减轻、便血等。已被世界卫生组织列为现代难治病之一。该病发病机制尚不清楚，但大量研究表明 与宿主基因、免疫系统紊乱、环境因素和肠道微生物影响有关。目前治疗 的常用药物包括美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、免疫抑制剂、皮质类固醇等。然而，这些药物均有一定的副作用，如恶心，头痛和头晕。因此，临床上急需开发新的、有效安全并且毒副作用较低的药物治疗。中医虽未记载“溃疡性结肠炎”病名，但诸多医家根据其特征，将其归属为“肠澼”“下利”等范畴。应用中医药治疗 效果显著，历史悠久。黄芩汤记载于张仲景的伤寒论第 条：“太阳与少阳合病，自下利者，与黄芩汤；若呕者，黄芩加半夏生姜汤主之”。此方由黄芩三两、炙甘草二两、芍药二两、大枣十二枚组成，具有清热止痢、平肝敛阴、和中降逆的功效，在医方集解中黄芩汤被称为“万世治痢之祖”。此方虽仅含四味药，但其组方十分严谨，后世治疗痢疾的相关方剂也多半由此方演化而来，如芍药汤、黄芩芍药汤等，可见其功效之奇。现代药理研究表明，黄芩汤对 具有确切的治疗作用，以调节免疫功能、抑制炎症反应、抗氧化应激、保护肠黏膜屏障等方面作用显著，且副作用较小。葛根芩连汤出自伤寒论第 条：“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也。喘而汗出者，葛根黄芩黄连汤主之”。此方由葛根半斤，黄芩、黄连各三两，炙甘草二两组成，为治身热下痢之代表方，现代临床研究表明葛根芩连汤对 的治疗具有一定的疗效，改善其临床症状，且副作用小。目前，许多研究表明肠道微生物群是介导能量生产、营养供应、宿主防御和免疫发育等方面的重要因素。肠道微生物群失衡可导致免疫功能障碍，引起炎症甚至细胞凋亡，破坏肠道生理功能。因此，肠道微生物群在人类的健康和疾病中发挥着重要作用。研究指出肠道微生物与 的发展有着密切的关系，在 患者及 小鼠的体内肠道微生物失衡主要表现为细菌多样性下降、益生菌的减少、致病菌增加。等观察到 患者及动物模型中肠道微生物群的一些常见变化，如厚壁菌门（）的减少和变形菌门（）的增加。有研究指出在给予乳酸杆菌和双歧杆菌等有益菌后，可以缓解 患者的炎症，。因此，调节肠道微生物群来改善 可能是一种新的治疗方法。黄芩汤与葛根芩连汤作为治疗 的经典良方，在各自治疗 上有何优势与不同，目前尚不清楚。因此，我们课题组从肠道菌群角度来分析黄芩汤和葛根芩连汤在治疗 上的优势和不同。材料和方法 实验材料 只 级 雄性小鼠（，年龄 周）购自成都达硕实验动物有限公司，动物许可证号（川）。所有实 验 小 鼠 在 标 准 的 环 境 条 件 下 温 度 年 月第 卷第 期陕 西 中 医 药 大 学 学 报 （），相对湿度（），昼夜交替饲养，可以自由获得食物和无菌水。动物实验遵循陕西中医药大学实验动物管理和使用的规定，符合 原则。药物与试剂 黄芩汤的制备：分别称取黄芩，白芍、大枣、炙甘草各 ，加入 倍量水，浸泡 ，煎煮 后，趁热过滤药液；药渣加 倍量水继续煎煮 ，过滤，合并 次水煎液，浓缩至含生药质量浓度为 ，置于 保存。葛根芩连汤的制备：分别称取葛根，黄芩 ，黄连 ，炙甘草，加入 倍量水，浸泡，先煎葛根，水沸后煎煮 ，再和余药共煎煮，趁热过滤药液；残渣加 倍量水，水沸后煎煮 ，合并 次水煎液，浓缩至含生药质量浓度为 ，置于 保存。所有中药饮片购于陕西兴盛德药业公司，经陕西中医药大学中药炮制教研室赵重博副教授鉴定为正品，符合 版中国药典一部相关规定；葡聚糖硫酸钠（，货号：）购于美国 公司，分子量 ；粪便隐血试纸，购自安徽深蓝医疗科技股份有限公司。仪器 型电子天平（德国 公司）；正置光学显微镜、成像系统（日本尼康公司）；包埋机（武汉俊杰电子有限公司）；组织脱水机、病理切片机（上海徕卡仪器有限公司）。方法 造模、分组与给药小鼠适应性喂养 后随机分成正常组（）、模型组（）、黄芩汤低、中、高剂量组（、，、），葛根芩连汤低、中、高剂量组（、，、），共 组，每组 只。正常组饮用纯净水，其余 组连续 自由饮用 水溶液诱导小鼠 模型。在造模的同时，黄芩汤、葛根芩连汤给药组以灌胃的方式连续给药 。实验过程中根据实际消耗量每天新鲜配制 水溶液。小鼠的一般情况及 评分实验期间每天固定时间检测小鼠的的精神状态、毛发、体质量、粪便的性状及粪便便血程度。评分按照等方法进行，即 评分 （体质量下降分数 粪便性状分数 便血分数），见表。标本取材与制备 治疗第 收集各组小鼠新鲜粪便，并保存于 冰箱中。在第 时，各组小鼠被处以安乐死，收集结肠整段，同时记录结肠长度，取远端结肠 长的部分在 多聚甲醛中固定。表 疾病活动指数评分体重下降（）大便性状大便出血评分（分）正常正常（）隐血阳性（）松散轻微血便（）肉眼血便（）稀便显性出血（）苏木精伊红（）染色 结肠组织在 多聚甲醛中固定 以上，依次进行脱水、石蜡包埋、切片、脱蜡、苏木精伊红染色，最后在光学显微镜下观察结肠组织损伤情况。测序技术对样本中肠道菌群进行检测以及分析小鼠粪便样品 检测由北京诺禾致源科技股份有限公司完成，使用上游引物（）和下游引物（）对细菌的 段进行 扩增。产物经纯化、定量和均一化后，进行文库构建，构建好的文库经过 和 定量，文库合格后，使用 进行上机测序。统计学方法 所有定量数据以均数 标准差（），采用 软件进行数据分析与图形绘制，两组间比较采用 检验，多组间比较采用单因素方差分析（），.为差异具有统计学意义。结果 两种复方对 小鼠一般性状及 的改善作用 一般状态观察实验期间，正常组小鼠状态良好、毛发光滑有光泽、饮食饮水量和粪便情况正常；与正常组比较，模型组小鼠自造模第 起，小鼠精神倦怠乏力、毛色黯淡无光泽、饮食饮水量减少、出现不同程度大便稀溏、便血情况。给药组经过黄芩汤和葛根芩连汤治疗后，小鼠精神状态出现明显好转，活动量增加，饮食饮水量也有所增加，粪便性状逐渐成形，便血情况也有所改善。小鼠的体重及疾病活动指数实验期间，正常组小鼠体质量呈上升趋势，模型组小鼠自造模第 起，体质量较正常组显著下降（陕 西 中 医 药 大 学 学 报 年 月第 卷第 期 .）；黄芩汤中、高剂量组，葛根芩连汤中、高剂量组小鼠较模型组小鼠体质量均有明显改善（）（图）。评分显示，与正常组比较，模型组自第 起 评分显著升高（），黄芩汤中、高剂量组与葛根芩连汤中、高剂量组 评分降低（）；其中，黄芩汤中剂量效果优于葛根芩连汤中、高剂量组（图）。注：黄芩汤低、中、高剂量组与葛根芩连汤低、中、高剂量组对小鼠体质量变化的影响；黄芩汤低、中、高剂量组与葛根芩连汤低、中、高剂量组对小鼠疾病活动指数（）评分；与正常组比较，.，；与模型组比较，图 小鼠体重及疾病活动指数 两种复方治疗 小鼠后结肠长度及组织病理学观察 结肠长度变化与正常组比较，模型组小鼠结肠长度显著缩短（）；与模型组比较，黄芩汤中、高剂量组与葛根芩连汤中剂量组均具有统计学意义（）（图），其中以黄芩汤中剂量效果最好。结肠组织病理学观察 正常组小鼠肠壁粘膜上皮细胞完整、无溃疡，固有层无炎细胞浸润，其它各层未见明显病变。与正常组相比，模型组小鼠大量炎症细胞浸润至结肠粘膜下层，隐窝缺失、表面可见变性坏死不完整的上皮细胞。与模型组比较，黄芩汤低、中、高剂量组、葛根芩连汤低、中、高剂量组均有不同程度的改善。其中，黄芩汤中、高剂量与葛根芩连汤中、高剂量有减轻肠壁粘膜炎症和溃疡的作用（图）。注：与正常组比较，；与模型组比较，。图 各组小鼠结肠长度注：正常组；模型组；黄芩汤低剂量组；黄芩汤中剂量组；黄芩汤高剂量组；葛根芩连汤低剂量组；葛根芩连汤中剂量组；葛根芩连汤高剂量组图 各组 小鼠结肠组织病理切片结果（，）年 月第 卷第 期陕 西 中 医 药 大 学 学 报 两种复方治疗 小鼠后肠道菌群测序结果 物种注释与评估 为了评估测序物种的深度和丰富度，稀疏化处理了每个样本。群落覆盖度（）稀释曲线分析结果可见（图），随着测序量的增加，曲线趋于平坦，表明测序深度足够，大部分菌群已被检测到。小鼠肠道菌群的主坐标分析（）是一种非约束性的数据降维分析方法，可用来研究样本群落组成的相似性或差异性。本研究通过 做图发现正常组与模型组菌群样本分布在不同区域，提示两组肠道菌群结构存在差异性，同组样品分布在相近区（图）。给药后，黄芩汤低、中、高剂量组均靠近正常组区域，特别是黄芩汤中剂量组距离正常组最近，提示两组肠道菌群结构相似（图）。葛根芩连汤低、中、高剂量组，以低、中剂量距离正常组较近，提示葛根芩连汤低、中剂量与正常组肠道菌群结构相似（图）。图 群落覆盖度（）稀释曲线分析结果注：组 分析；黄芩汤不同剂量组 分析；葛根芩连汤不同剂量组 分析图 小鼠肠道菌群的主坐标分析 两种复方对 小鼠肠道菌群的影响 将门、属两个水平上的序列数目与总序列数目进行统计分析，评估每个组在门水平和属水平的物种组成分析（图，）与物种差异分析（图，）。在门水平上，与正常组比较，模型组变形菌门（）、蓝细菌门（）、的相对丰度显著增加，拟杆菌门（）、厚壁杆菌门（）、放线菌门（）相对丰度减少。与模型组比较，黄芩汤不同剂量组对厚壁杆菌门、变形菌门、放线菌门等菌门的丰度均有回调作用；其中，黄芩汤低、中、高剂量组显著回调了，中、高剂量组显著回调了 的丰度，中剂量组显著回调了陕 西 中 医 药 大 学 学 报 年 月第 卷第 期 蓝细菌的丰度。与模型组比较，葛根芩连汤不同剂量组对蓝细菌门、拟杆菌门、厚壁杆菌门、放线菌门的相对丰度均有回调趋势；其中，葛根芩连汤低剂量显著回调了变形菌门、的相对丰度。注：门水平物种组成分析；属水平物种组成分析；门水平物种差异分析；属水平物种差异分析图 各组小鼠肠道菌群门、属水平物种组成分析与物种差异分析 从门水平的结果可以看出黄芩汤与葛根芩连汤在改善 小鼠拟杆菌门、厚壁杆菌门、的相对丰度上均有一定的一致性。同时，两复方也有一定的差异性，主要表现在黄芩汤不同剂量组在调节、蓝细菌门的相对丰度明显优于葛根芩连汤不同剂量组；葛根芩连汤不同剂量组在调节变形菌门的相对丰度明显优于黄芩汤，以低剂量效果最为显著。在属水平上，与正常组比较，模型组副拟杆菌属（）、乳杆菌属（）、毛螺菌属（）、布劳特氏菌属（）、肠杆菌属（）的相对丰度呈降低趋势，大肠杆菌志贺菌属（）相对丰度呈升高趋势，、理研菌属（）、相对丰度显著降低；相对丰度显著升高。与模型组比较，黄芩汤不同剂量组副拟杆菌属属、乳杆 菌 属、毛 螺 菌 属、相对丰度均有所升高。其中，黄芩汤低剂量组显著回调了、的相对丰度，中剂量组显著回调了、肠杆菌属的相对丰度、高剂量组显著回调了大肠杆菌志贺菌属、布劳特氏菌属的相对丰度。与模型组比较，葛根芩连汤不同剂量组 年 月第 卷第 期陕 西 中 医 药 大 学 学 报 对副拟杆菌属属、乳杆菌属、毛螺菌属、布劳特氏菌属、肠杆菌属均有回调的趋势。其中，葛根芩连汤低剂量组显著回调了大肠杆菌志贺菌属、布劳特氏菌属、相对丰度，中剂量组显著回调了、相对丰度。从属水平的结果可以看出黄芩汤与葛根芩连汤在调节 小鼠副拟杆菌属、乳杆菌属、毛螺菌属、大肠杆菌志贺菌属的相对丰度上均有一定的一致性。同时，两复方也有一定的差异性，主要表现在黄芩汤不同剂量组对乳杆菌属、毛螺菌属、肠杆菌属相对丰度的调节明显优于葛根芩连汤不同剂量组，特别是对乳杆菌属相对丰度的趋势，具有明显菌群优势。葛根芩连汤不同剂量组对、布劳特氏菌属相对丰度的调节明显优于黄芩汤不同剂量组。分析经 分析挖掘各组间显著差异物种，以线性判别分析（）分值 为筛选标准，确定各组中相对丰度较高的微生物，结果显示（图）。图 各组小鼠肠道菌群 分析陕 西 中 医 药 大 学 学 报 年 月第 卷第 期 组共得到 个丰度靠前的显著差异物种，字母、和 分别代表门、纲、目、科和属。正常组、模型组、黄芩汤低、中、高剂量组与葛根芩连汤低、中、高剂量组分别具有、个显著差异的微生物物种分类群，其中，正常组属水平优势菌种包括、理研菌属等，模型组属水平优势菌种包括，黄芩汤低剂量组属水平优势菌种包括不动杆菌属（）、，黄芩汤中剂量组属水平优势菌种包括毛螺菌属、肠杆菌属，黄芩汤高剂量组属水平优势菌种为乳杆菌属，葛根芩连汤低剂量组属水平优势菌种包括、瘤胃球菌属（），葛根芩连汤中剂量组属水平优势菌种包括布劳特氏菌属，葛根芩连汤高剂量组属水平优势菌种包括。正常组和模型组的优势菌属不同，给与黄芩汤和葛根芩连汤治疗后可以改变优势菌属种类的构成，且不同剂量组具有差异性。讨论 是一种慢性非特异性肠道疾病，在全球范围内发病率和患病率都很高。临床表现为腹痛、腹泻、便血、体重下降等。诱导的 模型是目前较为广泛使用的，在本研究中，选用 诱导的 小鼠在实验过程中逐渐出现精神萎靡、活动力下降、毛色黯淡无光泽、饮食饮水量减少、体重下降、大便溏稀、便血等，且结肠长度明显缩短。此外，评分是根据疾病体征和症状计算的，通常被视为判断 程度和预后的经典指标。本研究结果显示模型组小鼠 指数明显增加。组织病理学显示 小鼠结肠组织有大量炎症细胞浸润至结肠黏膜下层，隐窝消失，溃疡形成。这与先前的研究结果一致，说明我们成功地复制了 模型。然而，在给予黄芩汤和葛根芩连汤后，两种复方在改善 的临床症状上均有一定的一致性，都能缓解 小鼠症状，主要表现为促进饮食饮水量、增加体重、改善粪便性状、便血情况，指数显著降低、结肠长度缩短明显改善，其中以黄芩汤中剂量效果最好。肠道微生物处于和宿主不断交互的状态中，在保护肠道黏膜屏障、维持正常免疫功能等方面发挥着重要作用，肠道微生物群失衡可导致免疫功能障碍，并与 的发展有关。在 的治疗过程中，肠道微生物群的调节有助于肠粘膜的修复，炎症反应的改善和患者免疫力的提高，从而缓解甚至治愈疾病。此外，越来越多的研究表明中药具有调节肠道微生物群的作用，体现在多成分、多靶点、多途径、整体调节等多方面的优势。在本研究中，黄芩汤与葛根芩连汤均可以不同程度改善 小鼠肠道微生物群的丰富度。分析表明，模型组与正常组小鼠距离较远，说明肠道微生物群结构存在差异，经黄芩汤和葛根芩连汤治疗后 小鼠结肠微生物群落趋向于正常组小鼠，其中黄芩汤不同剂量组较葛根芩连汤不同剂量组距离较正常组较近，以黄芩汤中、高剂量较为明显，说明黄芩汤组较葛根芩连汤组与正常组小鼠肠道菌群结构相似。为了解各组小鼠肠道微生物群组成的差异，我们分别在门和属水平上分析了小鼠肠道微生物组成。在门水平上，与正常组比较，模型组中拟杆菌门、厚壁杆菌门等有益菌的相对丰度减少，变形菌门、蓝细菌门、的相对丰度显著增加，这与以往文献报到的结果部分一致。在给予黄芩汤与葛根芩连汤治疗后，拟杆菌门、厚壁杆菌门等菌门的相对丰度均有所回调，其中，黄芩汤不同剂量组在调节、蓝细菌门的相对丰度明显优于葛根芩连汤不同剂量组；葛根芩连汤不同剂量组在调节变形菌门的相对丰度明显优于黄芩汤，以低剂量效果最为显著。目前，研究已经证实，肠道中变形菌门反映了肠道菌群的失调或肠道微生物群落的结构不稳定。同时，变形菌门被认为是潜在有害菌群，与炎症性肠病呈正相关。健康的哺乳动物肠道也含有变形菌的共生体，当这些细菌的数量较少时，这些细菌是良性的，但在炎症的肠道环境中，这些细菌会成为有害的肠道微生物，引起炎症。在属水平上，我们发现两种复方均能调节毛螺菌属、乳杆菌属、布劳特氏菌属、肠杆菌属、大肠杆菌志贺菌属等菌属的相对丰度。其中，黄芩汤不同剂量组对毛螺菌属、乳杆菌属、肠杆菌 年 月第 卷第 期陕 西 中 医 药 大 学 学 报 属等的相对丰度调节明显优于葛根芩连汤不同剂量组，特别是对乳杆菌属相对丰度的趋势，具有明显菌群优势。葛根芩连汤不同剂量组对、布劳特氏菌属相对丰度的调节明显优于黄芩汤不同剂量组。同时，研究指出大肠杆菌志贺菌属是引起肠道感染的主要病原体之一，属于肠杆菌科的志贺氏菌属，也被称为革兰氏阴性杆菌的痢疾杆菌。乳杆菌属、副拟杆菌属属、布劳特氏菌属是一种常见的益生菌，可以调节肠道菌群，增强免疫力，保护胃粘膜，改善肠道功能，促进通便，促进消化，具有止泻、抗肿瘤和抗氧化作用。有研究表明布劳特氏菌属含量与 之间有着密切关系，认为布劳特氏菌属可作为 潜在的临床诊断标志物。此外，乳杆菌属、布劳特氏菌属与 的发病呈负相关，乳杆菌属、布劳特氏菌属随着 病情加重丰度逐渐减少，提示其与肠道炎症状态密切相关。总之，从以上结果来看，黄芩汤与葛根芩连汤均能不同程度的调节 小鼠肠道菌群失衡，虽然未能使肠道微生物群恢复至正常水平，但逆转了大部分失调的菌群变化趋势。因此，黄芩汤与葛根芩连汤可能通过调节肠道菌群紊乱来改善。从这项工作中，我们必须认识到的一件事是，由于考察方法有限，我们不能完全将黄芩汤与葛根芩连汤各自治疗 的优势和不同归因于药效学及肠道菌群的结果。但是从我们目前的结果可以得出，黄芩汤中剂量的治疗效果和优于其他各给药组，说明黄芩汤治疗 的效果并不是随着剂量越高而效果越好。在分析肠道菌群的差异中发现两种复方均能共同调节一部分肠道微生物群，改变其优势菌的构成，但两复方在调节肠道微生物群的种类上各不相同，且不同剂量组具有差异性。综上所述，黄芩汤与葛根芩连汤在缓解 小鼠症状上均有一定的一致性，其中，黄芩汤中剂量组的疗效优于葛根芩连汤不同剂量组。比较两种复方调控肠道菌群的差异发现两种复方均能显著降低有害菌大肠杆菌志贺菌属的相对丰度，黄芩汤在增加有益菌乳杆菌属、毛螺菌属、肠杆菌属等的相对丰度上优于葛根芩连汤，且对乳杆菌属有较好的扶植作用；葛根芩连汤在增加有益菌布劳特氏菌属、降低有害菌副拟杆菌属属的相对丰度上优于黄芩汤。参考文献 ，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：李中玉，温艳东，王阳，等 经方中黄芩“角药”的配伍与应用 中华中医药学刊，（）：严宝飞，袁鹏，刘圣金，等 黄芩汤对非酒精性脂肪肝大鼠肠道菌群的影响 中草药，（）：汤鑫淼，崔悦，朱鹤云，等 黄芩汤的化学成分与药理作用研究进展 吉林医药学院学报，（）：苏敏敏，惠建萍，刘越洋，等 黄芩汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制研究进展 云南中医学院学报，（）：，：李亚兰，刘佳静，马沛广，等 葛根芩连汤调控 途径修复溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜上皮屏障功能 中国实验方剂学杂志，（）：王浩，徐明，王思程 葛根芩连汤对溃疡性结肠炎模型大鼠血清、的影响 四川中医，（）：，（）：，陕 西 中 医 药 大 学 学 报 年 月第 卷第 期 ，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（），：，：，：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：孙德森 血管生成素调节肠道菌群稳态抑制肠炎发病的作用机制研究 杭州：浙江大学，（）：（修回日期：编辑：杨芳艳）