抗精神病药物治疗进展.ppt

抗精神病药物治疗进展精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗3030年代年代胰岛素休克疗法胰岛素休克疗法 （Sakel,1933Sakel,1933）药物痉挛疗法（卡地阿唑）药物痉挛疗法（卡地阿唑）（Meduna,1935Meduna,1935）2精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗5050年代年代氯丙嗪治疗氯丙嗪治疗 （Delay Delay 与与Deniker,1952Deniker,1952）开创精神分裂症药物治疗的新纪元开创精神分裂症药物治疗的新纪元利血平治疗利血平治疗 （Kline,1952Kline,1952）3精神分裂症药物治疗精神分裂症药物治疗6060年代年代吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物 （二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）（二甲胺类、哌嗪类、哌啶类）硫杂蒽类药物硫杂蒽类药物丁酰苯类药物丁酰苯类药物苯甲酰胺类药物苯甲酰胺类药物长效制剂长效制剂4典型抗精神病药物实践贡献典型抗精神病药物实践贡献有效地控制急性症状，大约有效地控制急性症状，大约60607070有效。有效。减少精神分裂症复发恶化。减少精神分裂症复发恶化。减少精神分裂症衰退减少精神分裂症衰退促进病人重返社会，缩短住院时间促进病人重返社会，缩短住院时间院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。改变专科医院管理，为开放管理提供方便。改变专科医院管理，为开放管理提供方便。改变社会对精神分裂症的态度。改变社会对精神分裂症的态度。5典型抗精神病药物理论贡献典型抗精神病药物理论贡献精神分裂症发病机制的生物胺学说精神分裂症发病机制的生物胺学说中枢神经递质的研究中枢神经递质的研究精神药理学的创立与发展精神药理学的创立与发展6典型抗精神病药物局限性典型抗精神病药物局限性对症治疗对症治疗有有30304040病人疗效不佳病人疗效不佳对阴性、认知、情感症状效果差对阴性、认知、情感症状效果差副反应多、少数严重致命副反应多、少数严重致命应用不方便应用不方便依从性差依从性差7经典抗精神病药的局限性及其后果经典抗精神病药的局限性及其后果迟发性迟发性 对阴性症状对阴性症状运动障碍，运动障碍，EPS EPS 无效无效 依从性差依从性差 社会心理职业干预社会心理职业干预 收效不大收效不大急性精神病性发作急性精神病性发作 无法在社交无法在社交 及职业活动中及职业活动中 有效发挥功能有效发挥功能再次入院再次入院8多受体时代多受体时代(第二代、非典型、新型第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Targeted Agents(MARTAs)Multi-Acting Receptor Targeted Agents(MARTAs)多受体作用：多受体作用：奥氮平奥氮平OlanzapineOlanzapine(MARTs)(MARTs)氯氮平氯氮平ClozapineClozapine 奎硫平奎硫平QuetiapineQuetiapine 泽旦平泽旦平ZotepineZotepine5-HT-DA5-HT-DA拮抗：利培酮拮抗：利培酮RisperidoneRisperidone(SDAs)(SDAs)齐哌西酮齐哌西酮ZiprasidoneZiprasidone 舍廷多舍廷多SertindoleSertindole选择性选择性D D2 2/D/D3 3拮抗：阿未舒必利拮抗：阿未舒必利AmisulprideAmisulpride9多受体时代多受体时代(MARTAs)(MARTAs)提高疗效，作用谱广提高疗效，作用谱广安全性高，副反应少安全性高，副反应少有助于病人康复，回归社会有助于病人康复，回归社会有助于提高病人生活质量有助于提高病人生活质量适于长期应用，巩固疗效，预防复发适于长期应用，巩固疗效，预防复发提高病人依从性提高病人依从性符合卫生经济学原则符合卫生经济学原则10多受体时代多受体时代(MARTAs)(MARTAs)用于急性期治疗用于急性期治疗控制阳性与阴性症状控制阳性与阴性症状改善认知功能改善认知功能减少复发减少复发/住院住院减少自杀减少自杀/抑郁症状抑郁症状减少锥体外系副反应减少锥体外系副反应提高生活质量提高生活质量/功能发挥功能发挥11抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一）抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一）受体受体 治疗作用治疗作用 副作用副作用 D1D1抑制抑制TDTD D2 D2抗阳性症状、止吐抗阳性症状、止吐 EPS EPS、泌乳、泌乳 D4 D4 抗阳性症状抗阳性症状 1 1 镇静镇静 低血压、性障碍低血压、性障碍 2 2 抗抑郁抗抑郁 性功能障碍性功能障碍 12抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）受体受体 治疗作用治疗作用 副作用副作用 5HT1a 5HT1a 抗抑郁抗焦虑抗抑郁抗焦虑 5HT1b 5HT1b 镇静抗躁狂镇静抗躁狂 5HT2 5HT2 抗阴性症状抗抗阴性症状抗 体重增加（）体重增加（）5HT3 5HT3 改善认知抑制呕吐改善认知抑制呕吐 H1 H1 镇静抗焦虑镇静抗焦虑 过度镇静体重增加过度镇静体重增加 M1 M1 抗抗 植物神经系统症状植物神经系统症状13多巴胺假说多巴胺假说原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶原发性前额叶DADADADA功能降低功能降低功能降低功能降低引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状引起阴性症状继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下继发性皮质下DADADADA系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、系统脱抑制、DADADADA功能亢进功能亢进功能亢进功能亢进引起引起引起引起阳性症状阳性症状阳性症状阳性症状阻断阻断阻断阻断DADADADA的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精神病药主要阻断神病药主要阻断神病药主要阻断神病药主要阻断DADADADA典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效14多巴胺通路多巴胺通路15多巴胺通路与典型抗精神病药多巴胺通路与典型抗精神病药黑质纹状体通路EPS中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状）结节漏斗通路催乳素分泌16多巴胺通路多巴胺通路17药理作用药理作用185-HT5-HT2A2A受体受体5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点阴性症状与阴性症状与5-HT5-HT2A2A功能亢进可能有关功能亢进可能有关阻滞阻滞5-HT5-HT2A2A可以减少可以减少EPSEPS致幻剂致幻剂LSDLSD与与5-HT5-HT2A2A有高度选择性结合有高度选择性结合阻滞阻滞5-HT5-HT2A2A可以增高可以增高5-HT5-HT1A1A兴奋性，改善抑郁兴奋性，改善抑郁及焦虑及焦虑19DADA和和5-HT5-HT假说之间的联系假说之间的联系5-HT5-HT2A2A拮抗剂能使拮抗剂能使DADA神经元的电紧张兴奋性恢复神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状从而改善阴性症状5-HT5-HT2A2A拮抗剂能使拮抗剂能使PCPPCP诱发的诱发的DADA功能紊乱恢复功能紊乱恢复5-HT5-HT2A2A拮抗剂能使黑质纹状体拮抗剂能使黑质纹状体DADA释放轻度增加减释放轻度增加减少少EPSEPS5-HT5-HT2A2A/D/D2 2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的标志的标志SDAsSDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT5-HT2A2A来增来增加加DADA释放释放20阳性症状阳性症状临床表现临床表现 幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症神经生化机制神经生化机制 中脑边缘通路中脑边缘通路D D2 2受体功能亢进受体功能亢进21阳性症状阳性症状典型与非典型药物典型与非典型药物有效率有效率50507070无确切的证据说明：非典型药物的效果优无确切的证据说明：非典型药物的效果优于典型药物于典型药物氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与氯氮平：对阳性症状作用强大，可能与D D4 4阻带有关阻带有关 刘铁榜，刘铁榜，2000200022阴性症状阴性症状临床表现临床表现情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩神经生化机制神经生化机制中脑皮质通路中脑皮质通路D D1 1受体功能低下受体功能低下中枢中枢5 5HTHT功能不足功能不足中枢兴奋性氨基酸功能不足中枢兴奋性氨基酸功能不足神经肽功能低下神经肽功能低下前额叶活性相对低下前额叶活性相对低下23阴性症状典型药物阴性症状典型药物药理作用药理作用对中枢对中枢5 5HTHT影甚微影甚微主要作用抑制中脑皮质通路主要作用抑制中脑皮质通路DADA活动活动临床效应临床效应对阴性症状缺乏疗效对阴性症状缺乏疗效可致继发性阴性证状可致继发性阴性证状24阴性症状非典型药物阴性症状非典型药物药理作用药理作用增加突触间隙增加突触间隙5 5HTHT浓度，改善浓度，改善5 5HTHT功能功能减轻对减轻对DADA系统的抑制，改善中脑皮质系统系统的抑制，改善中脑皮质系统DADA功能功能临床效应临床效应改善阴性症状改善阴性症状不引起继发性阴性症状不引起继发性阴性症状25认知功能障碍认知功能障碍 轻度损害轻度损害感知功能、延迟性记忆、比较命名。感知功能、延迟性记忆、比较命名。中度损害中度损害延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、注意力分散、视觉运动技巧。注意力分散、视觉运动技巧。严重损害严重损害连续学习、运动速度、言语流利、觉醒连续学习、运动速度、言语流利、觉醒 度、执行功能。度、执行功能。影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行功能损害。行功能损害。行功能损害。行功能损害。Harvey,1997Harvey,199726认知功能障碍药物作用认知功能障碍药物作用典型抗精神病药物典型抗精神病药物 拮抗中脑边缘通路拮抗中脑边缘通路D D2 2受体，使注意正常化，受体，使注意正常化，改善认知。改善认知。阻断黑质纹状体通路阻断黑质纹状体通路D D2 2受体，抑制运动功受体，抑制运动功 能，损害认知。能，损害认知。Keefe,1999 Keefe,199927认知功能障碍药物作用认知功能障碍药物作用非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物 阻断中脑边缘通路阻断中脑边缘通路D D2 2受体，改善注意力。受体，改善注意力。阻断中脑皮质通路阻断中脑皮质通路5 5HTHT2A2A受体，增进前额皮质受体，增进前额皮质 D D1 1受体功能。受体功能。阻断黑质纹状体通路阻断黑质纹状体通路5 5HTHT2A2A受体，增进纹状体受体，增进纹状体 的的D D2 2受体功能。受体功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。Lieberman,1999 Lieberman,199928情感症状情感症状典型药物典型药物典型药物典型药物 抗抑郁或预防自杀作用有限抗抑郁或预防自杀作用有限 某些药物甚至诱发抑郁某些药物甚至诱发抑郁 自杀率自杀率9 91313非典型药物非典型药物非典型药物非典型药物 有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。Meltzer,2000 Meltzer,200029安全性锥体外系反应安全性锥体外系反应EPSEPSEPSEPS 典型药物典型药物EPS EPS 常见较重常见较重3030 非典型药物非典型药物EPS EPS 与安慰相似与安慰相似1010严重程度严重程度严重程度严重程度 重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奋乃静中度氯丙嗪、奋乃静 轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪 几无氯氮平、再普乐几无氯氮平、再普乐30安全性锥体外系反应安全性锥体外系反应TDTD典型药行典型药行TDTD 发生率发生率5%5%非典型药物非典型药物TD TD 发生纺发生纺1%1%再普乐再普乐 n=894 20mg/n=894 20mg/日日 247 247天天 TD1 TD1氟哌啶醇氟哌啶醇 n=261 20mg/n=261 20mg/日日 203 203天天 TD5 TD5两组差异具有显著性 Casey,1997 Casey,199731安全性过度镇静安全性过度镇静重度氯氮平重度氯氮平中度氯丙嗪、甲硫达嗪中度氯丙嗪、甲硫达嗪轻度再普乐轻度再普乐几无利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌啶醇几无利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌啶醇过度镇静可导致社交退缩过度镇静可导致社交退缩 刘铁榜，刘铁榜，2000200032安全性抗胆碱能作用安全性抗胆碱能作用典型与非典型药物典型与非典型药物重度重度 氯氮平氯氮平中度中度 氯丙嗪、甲硫达嗪氯丙嗪、甲硫达嗪轻度轻度 再普乐、奎硫平再普乐、奎硫平 几无几无 利培酮、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇利培酮、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇 刘铁榜，刘铁榜，2000200033安全性癫病发作安全性癫病发作典型与非典型药物典型与非典型药物氯氮平氯氮平 300mg/600mg/600mg/日日 4.4%4.4%再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似 Casey,1997 Casey,199734安全性低血压安全性低血压典型与非典型药物典型与非典型药物 氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登 最易发生最易发生 系系 1 1受体阻滞作用受体阻滞作用 Casey,1997 Casey,199735安全性高催乳素血症安全性高催乳素血症重度重度舒必利舒必利中度中度利培酮、氯丙嗪利培酮、氯丙嗪轻度轻度氟哌啶醇、奋乃静氟哌啶醇、奋乃静几无几无氯氮平、再普乐氯氮平、再普乐漏斗结节系统漏斗结节系统D D2 2受体阻滞受体阻滞36安全性高催乳素症安全性高催乳素症性功能障碍性功能障碍 性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、阳痿。阳痿。生殖功能障碍生殖功能障碍 不排卵、月经紊乱、生育能力低下、不排卵、月经紊乱、生育能力低下、雌激素减少、睾酮减少。雌激素减少、睾酮减少。性腺功能减退性腺功能减退 骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、精神症状。精神症状。乳腺改变乳腺改变 泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发 育不良。育不良。37多巴胺受体部分激动剂的药理学特征多巴胺受体部分激动剂的药理学特征38 多巴胺受体部分激动剂的代表药物阿立哌唑多巴胺受体部分激动剂的代表药物阿立哌唑（aripiprazolearipiprazole）对）对D D2 2和和5-HT5-HT1A1A受体部分激动效应的受体部分激动效应的证据，来自于离体受体研究和动物模型研究。证据，来自于离体受体研究和动物模型研究。SemabSemab11等动物模型研究显示了阿立哌唑在利血平等动物模型研究显示了阿立哌唑在利血平诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺功能亢进，两种动物模型中分别能起激动和拮抗功能亢进，两种动物模型中分别能起激动和拮抗作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑显示出作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑显示出对对D D2 2自受体的激动作用。自受体的激动作用。39 阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的药物阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的药物学特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用机制不同学特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用机制不同于经典和非经典抗精神病药，它具有于经典和非经典抗精神病药，它具有D D2 2和和5-HT5-HT1A1A受受体双重部分激动作用，其作用特点，存在完全激动体双重部分激动作用，其作用特点，存在完全激动剂时，与受体结合削弱完全激动剂引起的效应，产剂时，与受体结合削弱完全激动剂引起的效应，产生功能性拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，部分激生功能性拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，部分激动剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用。动剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用。40 在在D D2 2受体，受体，D D2 2受体部分激动剂对中脑边缘通路，受体部分激动剂对中脑边缘通路，可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因D D2 2过度活过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能性激动作用，可改善因性激动作用，可改善因D D2 2功能低下所引起的阴性症功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不像拮抗剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引像拮抗剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引起起EPSEPS；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平升高。漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平升高。41 在在5-HT5-HT受体，对受体，对5-HT5-HT1A1A受体的激动和拮受体的激动和拮抗研究提示，部分激动剂可以同时激活突触抗研究提示，部分激动剂可以同时激活突触前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体前受体和阻断突触后受体。激活突触后受体可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗焦虑、抗激越和抗抑郁效果焦虑、抗激越和抗抑郁效果22。42 药物对锥体外系的影响，药物对锥体外系的影响，NordstromNordstrom44研究证实，经典抗精研究证实，经典抗精神病药在纹状体神病药在纹状体D D2 2受体占有率在受体占有率在60%60%80%80%之间时治疗有效，之间时治疗有效，EPSEPS发生时的占有率在发生时的占有率在80%80%左右。左右。YokoiYokoi55等应用正电子发射断等应用正电子发射断层照相术（层照相术（PETPET）对）对1515名健康男性进行研究，阿立哌唑的剂量名健康男性进行研究，阿立哌唑的剂量为为2mgd2mgd-1-1，纹状体，纹状体D D2 2受体占有率在受体占有率在70%70%80%80%之间，当剂量之间，当剂量增加到增加到30mgd30mgd-1-1时，壳核的受体占有率达到时，壳核的受体占有率达到95%95%。即使高结合。即使高结合率时，也未见受试者有率时，也未见受试者有EPSEPS发生，提示阿立哌唑具有独特的药发生，提示阿立哌唑具有独特的药理学特征。对催乳素水平的影响，理学特征。对催乳素水平的影响，HiroseHirose66等在动物实验结果等在动物实验结果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。43多巴胺受体部分激动剂临床应用研究多巴胺受体部分激动剂临床应用研究44 阿立哌唑作为第一个阿立哌唑作为第一个D D2 2部分激动剂已在全球进行部分激动剂已在全球进行期临床试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、期临床试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知缺陷均有效认知缺陷均有效88。PotkinPotkin99等对等对404404例急性恶化精神分裂例急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍，采用多中心、双盲对照研究，随机症和分裂情感障碍，采用多中心、双盲对照研究，随机分为阿立哌唑分为阿立哌唑20 mgd20 mgd-1-1组组101101例，例，30 mgd30 mgd-1-1组组101101例，利例，利培酮培酮6 mgd6 mgd-1-1组组9999例，安慰剂例，安慰剂103103例。以例。以PANSSPANSS、CGICGI评评价疗效。结果显示，阿立哌唑价疗效。结果显示，阿立哌唑20 mg20 mg组、组、30 mg30 mg组、利培酮组、利培酮6mg6mg组治疗组治疗1 1周，周，PANSSPANSS总分和阳性症状评分疗效均优于总分和阳性症状评分疗效均优于安慰剂。阿立哌唑组治疗第安慰剂。阿立哌唑组治疗第2 2周，阴性症状评分优于安慰周，阴性症状评分优于安慰剂。治疗结束时，药物治疗组剂。治疗结束时，药物治疗组PANSSPANSS总分和总分和CGICGI均明显优均明显优于安慰剂。于安慰剂。45 Pigott Pigott1111等观察阿立哌唑对慢性精神分裂等观察阿立哌唑对慢性精神分裂症预防复发作用。采用多中心、随机、双盲症预防复发作用。采用多中心、随机、双盲对照研究，共收集对照研究，共收集310310例慢性精神分裂症稳定例慢性精神分裂症稳定期病人，分为阿立哌唑维持剂量期病人，分为阿立哌唑维持剂量15 mgd15 mgd-1-1组组和安慰剂对照组，随访和安慰剂对照组，随访2626周结果阿立哌唑组周结果阿立哌唑组复发率为复发率为36%36%，而安慰剂组为，而安慰剂组为56%56%，两组间具，两组间具有显著性差异。有显著性差异。46 安全性和耐受性是多巴胺受体部分激动剂的突出优势。Potkin9报告404例应用阿立哌唑、利培酮和安慰剂对照研究，评定EPS应用Simpson-Angus评定量表和Bernes静坐不能量表，结果阿立哌唑20mgd-1组，30mgd-1组、利培酮6mgd-1与安慰剂之间无显著性差异。异常不自主运动量表评定利培酮发生率高于阿立哌唑和安慰剂组，两组间有显著性差异。三组药物组对体重增加的影响较小，平均在0.8kg1.5 kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌唑与安慰剂相比无显著性差异。而利培酮6mgd-1组47.9ng/ml与安慰剂组0.1ng/ml有显著性差异。心电图QTc各组均未发生有临床意义的改变。阿立哌唑治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦，发生在治疗的第1周，一般不超过一周。47抗精神病药的副反应项 目 典型的抗精神病药 氯氮平 利培酮 奥氮平 Sertindole Quetiapine中枢神经系统EPS +0+n 0 0 0 迟发性运动障碍+0+()+0+()抽搐震颤0 +0 00 0镇静+0 +0+其他神经安定剂恶性综合征+心血管反应C+0+肝脏转氨酶增高+0+0+0+抗胆碱能抗组胺反应+0 0+00+粒细胞减少症0 +0 000催乳素增高+0 0+000性欲减退+0 0 0+0体重增加+EPS：维体外系症状；0没有或与发慰剂比较无显著差异，轻度，中度重度，？资料不足a：与剂量有关，6毫克/日b：与安慰剂比较无显著差异c：体位性低血压和QT间歇期延长d：正常范围内与剂量有关的增加48精神分裂症的转归精神分裂症的转归 HegartyHegartyHegartyHegarty等（等（等（等（1994199419941994）对）对）对）对18951895189518951992199219921992年的年的年的年的320320320320篇有关精神分裂症结篇有关精神分裂症结篇有关精神分裂症结篇有关精神分裂症结局文献的会萃分析显示，在局文献的会萃分析显示，在局文献的会萃分析显示，在局文献的会萃分析显示，在5.185.185.185.18万例患者中，只有万例患者中，只有万例患者中，只有万例患者中，只有40.2%40.2%40.2%40.2%结局结局结局结局较好。较好。较好。较好。结局较好者的年代分布结局较好者的年代分布结局较好者的年代分布结局较好者的年代分布1895192518951925：27.6%27.6%1926195819261958：34.9%34.9%1958198519581985：48.5%48.5%Hegarty et al(1994):Am J Psychiatry 151:1409Hegarty et al(1994):Am J Psychiatry 151:1409Hegarty et al(1994):Am J Psychiatry 151:1409Hegarty et al(1994):Am J Psychiatry 151:1409 49首发精神分裂症的首发精神分裂症的复发风险复发风险 D.Robinson et al.Arch Gen Psychiatry 1999;56:241-247q 首首发精神分裂症发精神分裂症(104(104例例)的的5 5年累积复发率为年累积复发率为81.9%81.9%q 中断中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近抗精神病药物治疗使复发风险增加近5 5倍倍(风险比为风险比为4.89)4.89)累积复发率()16.253.763.174.781.90204060801001年年2年年3年年4年年5年年治疗的选择给患者中断%50抗精神病药的疗程抗精神病药的疗程w急性期：急性治疗，急性期：急性治疗，急性期：急性治疗，急性期：急性治疗，2 2 2 2周内达有效剂量周内达有效剂量周内达有效剂量周内达有效剂量,直到症直到症直到症直到症 状控制状控制状控制状控制,一般至少一般至少一般至少一般至少 6-86-86-86-8周周周周w恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量4-64-64-64-6月月月月w稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低w停停停停 药：缓慢逐渐减量，直至停用药：缓慢逐渐减量，直至停用药：缓慢逐渐减量，直至停用药：缓慢逐渐减量，直至停用51抗精神病药物疗程示意图抗精神病药物疗程示意图4-64-64-6周周周周周周4-64-64-6月月月月月月 第二代抗精神病药第二代抗精神病药（奎硫平，氯氮平（奎硫平，氯氮平 除外）除外）传统抗精神病药传统抗精神病药传统抗精神病药传统抗精神病药药量药量药量药量 急性期急性期急性期急性期 恢复期恢复期恢复期恢复期 稳定期稳定期稳定期稳定期52抗精神病药：抗精神病药：巩固治疗巩固治疗 巩固治疗巩固治疗巩固治疗巩固治疗(继续治疗继续治疗继续治疗继续治疗)用于急性症状控制后的恢复期用于急性症状控制后的恢复期用于急性症状控制后的恢复期用于急性症状控制后的恢复期 采用原有效剂量继续治疗采用原有效剂量继续治疗采用原有效剂量继续治疗采用原有效剂量继续治疗 复复复复发发发发多多多多在在在在急急急急性性性性期期期期治治治治疗疗疗疗后后后后的的的的6 6 6 6个个个个月月月月左左左左右右右右,巩巩巩巩固固固固治治治治疗疗疗疗时时时时间间间间应应应应尽尽尽尽量量量量跨过这一阶段跨过这一阶段跨过这一阶段跨过这一阶段以往资料多提出以往资料多提出以往资料多提出以往资料多提出6-86-86-86-8周或周或周或周或1-21-21-21-2月月月月APA(1997)APA(1997)APA(1997)APA(1997)至少至少至少至少6 6 6 6个月个月个月个月建议至少建议至少建议至少建议至少4-64-64-64-6个月个月个月个月53药物维持治疗时间药物维持治疗时间BenBenBenBen等（等（等（等（1981198119811981）提出，维持治疗的时间因人而异）提出，维持治疗的时间因人而异）提出，维持治疗的时间因人而异）提出，维持治疗的时间因人而异急性发病、症状持续时间短暂急性发病、症状持续时间短暂急性发病、症状持续时间短暂急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月不足三个月不足三个月不足三个月)、经及时系、经及时系、经及时系、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，统治疗后症状迅速缓解无波动者，统治疗后症状迅速缓解无波动者，统治疗后症状迅速缓解无波动者，6 126 126 126 12个月左右个月左右个月左右个月左右首次发病后应维持首次发病后应维持首次发病后应维持首次发病后应维持 2 3 2 3 2 3 2 3 年年年年第二次发病者应维持第二次发病者应维持第二次发病者应维持第二次发病者应维持 5 5 5 5 年年年年3 3 3 3 次或次或次或次或 3 3 3 3 次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑者应考虑者应考虑者应考虑终身维持治疗终身维持治疗终身维持治疗终身维持治疗54药物维持治疗时间药物维持治疗时间 美国综合精神病学教科书第美国综合精神病学教科书第美国综合精神病学教科书第美国综合精神病学教科书第7 7 7 7版的提法版的提法版的提法版的提法首次发作者药物维持首次发作者药物维持首次发作者药物维持首次发作者药物维持1-21-21-21-2年年年年多次发作者药物维持多次发作者药物维持多次发作者药物维持多次发作者药物维持至少至少至少至少5 5 5 5年年年年具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长急性期后的头急性期后的头急性期后的头急性期后的头3-63-63-63-6月更易于复发，应充分巩固治疗月更易于复发，应充分巩固治疗月更易于复发，应充分巩固治疗月更易于复发，应充分巩固治疗巩固治疗完成后的减量，应采用巩固治疗完成后的减量，应采用巩固治疗完成后的减量，应采用巩固治疗完成后的减量，应采用每每每每6 6 6 6个月减低大约个月减低大约个月减低大约个月减低大约20%20%20%20%剂量剂量剂量剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量55药物维持治疗需要关注的问题药物维持治疗需要关注的问题 预防复发的疗效预防复发的疗效 长期症状的控制长期症状的控制 对认知损害的疗效对认知损害的疗效 生活质量的改善生活质量的改善 药物治疗的依从性药物治疗的依从性 长期的耐受性长期的耐受性56新一代药物与复发新一代药物与复发 比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用 副作用少、服药方便、依从性好副作用少、服药方便、依从性好副作用少、服药方便、依从性好副作用少、服药方便、依从性好氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病利培酮有利培酮有利培酮有利培酮有EPSEPSEPSEPS和催乳素升高和催乳素升高和催乳素升高和催乳素升高 新一代药物目前无长效制剂新一代药物目前无长效制剂新一代药物目前无长效制剂新一代药物目前无长效制剂利培酮长效制剂将在利培酮长效制剂将在利培酮长效制剂将在利培酮长效制剂将在2004200420042004年上市年上市年上市年上市57维持治疗展望维持治疗展望新一代抗精神病药新一代抗精神病药新一代抗精神病药新一代抗精神病药是维持治疗的较好选择是维持治疗的较好选择是维持治疗的较好选择是维持治疗的较好选择副作用少，尤其副作用少，尤其副作用少，尤其副作用少，尤其EPSEPSEPSEPS少少少少对阴性症状更有效，生活质量提高对阴性症状更有效，生活质量提高对阴性症状更有效，生活质量提高对阴性症状更有效，生活质量提高复发率低复发率低复发率低复发率低巩固和维持治疗应做到巩固和维持治疗应做到巩固和维持治疗应做到巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分时间延长、剂量充分时间延长、剂量充分时间延长、剂量充分需探索预防复发的药物需探索预防复发的药物需探索预防复发的药物需探索预防复发的药物最佳剂量最佳剂量最佳剂量最佳剂量需建立药物和心理社会干预的需建立药物和心理社会干预的需建立药物和心理社会干预的需建立药物和心理社会干预的最佳结合方式最佳结合方式最佳结合方式最佳结合方式58抑郁症药物治疗的现状抑郁症药物治疗的现状59一、概述一、概述 自自2020世世纪纪5050年年代代，单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制剂剂（MAOIMAOI）和和三三环环类类抗抗抑抑郁郁剂剂（TCATCA）用用于于治治疗疗抑抑郁郁症症取取得得疗疗效效，开开辟了抑郁症药物治疗新时代。辟了抑郁症药物治疗新时代。此此后后，因因MAOIMAOI类类药药物物严严重重毒毒副副反反应应，逐逐渐渐被被TCATCA取取代代。从从5050年年代代到到8080年年代代，TCATCA在在世世界界范范围围内内已已成成为为治治疗疗抑抑郁郁症症的的首首选选药药物物，被被称称为为第第一一代代抗抗抑抑郁郁药药物物，（又又称为经典、典型、传统药物）。称为经典、典型、传统药物）。60 80 80年代以来，年代以来，5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂（SSRISSRIS S）及其它新型药物用于临床，其疗效）及其它新型药物用于临床，其疗效与与TCATCA相似，副反应明显减少，安全性高，应相似，副反应明显减少，安全性高，应用方便，形成第二代抗抑郁药物（又称为非用方便，形成第二代抗抑郁药物（又称为非典型、新型药物）。目前典型、新型药物）。目前TCATCA、SSRISSRI及其它新及其它新型药物已成为当今治疗抑郁症的主要药物。型药物已成为当今治疗抑郁症的主要药物。61二、抑郁症药物治疗二、抑郁症药物治疗（一一）急急性性期期治治疗疗：抑抑郁郁症症急急性性期期治治疗疗的的目目的的是是通通过过治疗缓解症状，促进心理社会功能恢复。治疗缓解症状，促进心理社会功能恢复。1 1、初治：、初治：（1 1）治治疗疗方方法法选选择择：抑抑郁郁症症治治疗疗包包括括药药物物治治疗疗、心心理理治治疗疗、药药物物治治疗疗合合并并心心理理治治疗疗、电电休休克克治治疗疗、光光疗疗等等。通通常常药药物物作作为为首首选选治治疗疗方方法法，初初治治病病人人应应用用抗抗抑抑郁郁药药物物治治疗疗大大约约45%45%60%60%有效。有效。62（2 2）药物选择：以下几项内容，可供选择药物时考虑。）药物选择：以下几项内容，可供选择药物时考虑。A A、抗抑郁药物分类：按药物作用机制可分为：、抗抑郁药物分类：按药物作用机制可分为：混混合合作作用用（TCATCA）：包包括括丙丙咪咪嗪嗪、阿阿米米替替林林、多多虑虑平平、去去甲甲丙丙咪咪嗪嗪、去去甲甲替替林、麦普替林等。林、麦普替林等。SSRISSRIS S：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。选择性可逆性单胺氧化酶抑制剂（选择性可逆性单胺氧化酶抑制剂（RIMARIMA）：吗氯贝胺、溴法罗胺。）：吗氯贝胺、溴法罗胺。5-HT/NE5-HT/NE再摄取抑制剂（再摄取抑制剂（SNRISNRI）：万拉法新、普罗替林。）：万拉法新、普罗替林。NENE再摄取抑制剂（再摄取抑制剂（NRINRI）：瑞伯西汀。）：瑞伯西汀。NE/5-HTNE/5-HT选择性拮抗剂（选择性拮抗剂（NaSSANaSSA）：米安舍林、米它扎平。）：米安舍林、米它扎平。5-HT5-HT拮抗再摄取抑制剂（拮抗再摄取抑制剂（SARISARI）：曲唑酮、尼法唑酮。）：曲唑酮、尼法唑酮。NE/DANE/DA再摄取抑制剂（再摄取抑制剂（NDRI