2024经导管二尖瓣介入治疗行业白皮书.pdf

1/114 2024 经导管二尖瓣介入治疗行业白皮书 TEER 强者恒强，中国应用将驶入快车道 蛋壳研究院致力于利用数据技术能力及深度产业研究能力为企业决策者、投资决策者、政策制定者进行智力赋能，优化决策结果，驱动产业快速发展，成为产业加速器。蛋壳研究院以数据技术（海量采集，精细清晰，有效构建）为底层技术支持，以产业研究为核心智力资源，以 SaaS 数据库工具及多元增值咨询服务为产品 2/114 致谢致谢 非常感谢中国医学科学院阜外医院谢涌泉主任、加拿大麦吉尔大学医疗中心 Nicolo Piazza教授以及其他专家学者对2024 经导管二尖瓣介入治疗行业白皮书（简称“白皮书”）的指导和支持。他们的专业知识和经验对于报告的完成起到了至关重要的作用。在白皮书的撰写过程中，我们还参考了国内相关领域领军专家和领先企业的观点，并受益匪浅。在此，我们向这些专家学者和企业表示衷心的感谢，他们的研究和创新为我们提供了宝贵的参考和借鉴。尽管撰写团队在编写白皮书时尽力而为，但二尖瓣领域的知识体系十分庞杂，而且随着认知的迭代和企业产品创新的不断推陈出新，难免会有错漏之处。因此，我们真诚希望各位专家能够不吝赐教，指正我们存在的任何错误或不足之处。您的宝贵意见将有助于我们进一步完善和提升白皮书的质量。3/114 TEER 强者恒强，中国应用将驶入快车道强者恒强，中国应用将驶入快车道 一、介入二尖瓣治疗的市场前景一、介入二尖瓣治疗的市场前景 二尖瓣反流（MR）是二尖瓣病变的主流病因，也是最常见的心脏瓣膜病。临床上以根据瓣叶活动度区分的Carpentier 分型为重要依据，MR 病因机制极其复杂。中国心脏瓣膜流行病学 China-DVD 研究显示，孤立性MR 患者占比达 1/4 远超其他瓣膜病变。MR 患者临床症状痛苦并将最终进展至心衰，未经干预 MR 患者的 5年期心衰住院率及死亡率分别高达 90%和 50%。因此，对 MR 的干预刻不容缓。然而，诸多 MR 患者由于高龄、合并症多等原因无法耐受或不愿意接受外科手术。据估计，中国需干预的重症 MR 患者达 550 万，但仅0.5%的患者接受了外科治疗。因此，起源于外科经验的介入术式凭借创伤小恢复快、且能实时评估并调整优起源于外科经验的介入术式凭借创伤小恢复快、且能实时评估并调整优化手术效果等显著优势，化手术效果等显著优势，能够让更广大的患者群体获益，近年来获得指南推荐等级提升，市场应用前景广阔。截至 2023 年，TEER 全球累计植入量已超 22 万例，中国获批三年累计植入超 1800 例。据估计，2030 年全球及中国市场规模将分别达 103 亿美元和 76 亿元。二、二、介入二尖瓣介入二尖瓣治疗治疗的技术路径的技术路径介入二尖瓣治疗技术路径丰富多样，囊括修复与置换两大类。介入修复介入修复 vs.置换：修复改善反流且安全性较高，置换：修复改善反流且安全性较高，置换几乎完全消除反流且长期维持。置换几乎完全消除反流且长期维持。从发展成熟度来看，在诸多技术路径中，TEER 具备靶点精确、易导管化、干预灵活等优势，领跑介入二尖瓣治疗，并通过产品迭代持续拓展患者覆盖、优化临床疗效、简化手术操作。虽处于发展初期阶段，但作为介入二尖瓣治疗的“工具箱工具箱”解决方案解决方案，瓣环成形亟待简化操作，腱索修复受限于适应症覆盖，期待对合缘增强和左心室重构等创新路径；而理想的置换产品应当具备锚定稳固且避免 LVOTO 和瓣周漏、耐久性佳、经股入路等特征。三、三、介入二尖瓣治疗的临床进展与竞争格局介入二尖瓣治疗的临床进展与竞争格局介入修复中 TEER 的临床证据持续强化，而介入置换的进展相对缓慢。介入修复：介入修复：TEER 普适性疗效强化推普适性疗效强化推广潜力，国产器械首获批准重塑格局。广潜力，国产器械首获批准重塑格局。TEER 术式不仅表现出了优于外科的安全性，且 MitraClip G4 等迭代产品展示了临床疗效和手术效率的持续提升。TEER 在 5 年长周期随访、近 2 万例大规模患者群体的疗效也持续被验证。值得重点关注的是，TEER 应用于更广泛适应症的临床证据也得到了诸多强化，包括应对复杂解剖结构、房性继发性反流（AFMR）、晚期危重症、以及不同人种或性别的患者。中国 TEER 领域也获得了喜人进展。近两年中国相继发布了三份专家共识或临床路径，以指导 TEER 术式在国内的顺利推广。2023年随着两款国产产品 ValveClamp（捍宇医疗）和 DragonFly（德晋医疗）的获批，期待国内 TEER 应用的爆发。介入置换：几乎消除反流，经股入路提升安全性。介入置换：几乎消除反流，经股入路提升安全性。由于整体瓣膜较大，TMVR 的经心尖入路是产品设计之初的首选。然而，虽然 TMVR 能几乎完全消除 MR，但经心尖入路造成的创伤和术后并发症依旧导致了近30%的 1 年期全因死亡率。经股入路必然成为提高 TMVR 安全性的改进方向，其表现出术后不良较低的优势（包括全因死亡、出血并发症、急性肾衰、感染、术后住院时间）。从竞争格局来看，从竞争格局来看，TEER 路径全球仍以MitraClip 和 PASCAL 占据绝对主流，随着 2023 年国产 2 款器械（ValveClamp 和 DragonFly）首获批准，国产器械可能凭借优异的临床疗效、术者操作友好度及成本优势造福更多患者。四、四、介入二尖瓣治疗的趋势展望介入二尖瓣治疗的趋势展望临床疗效和操作简便临床疗效和操作简便是介入产品顺利推广的基石要素，无论是 TEER 相较于其他技术路径的广泛应用，还是TEER 技术自身的产品迭代都遵循该规律。TEER 强者恒强强者恒强，持续拓展应用场景，中国临床应用将驶入快车道。经股入路经股入路是介入术式的最优解，通过大幅减小创伤带来安全性提升。国际化国际化是介入二尖瓣治疗器械的大势所趋，期待具有创新技术且专利可自由实施（FTO）的有效产品在国际化道路上行稳致远。介入治疗术野受限，依赖于影像学影像学的发展。而 3D 打印、手术机器人、AI 等辅助创新技术辅助创新技术能更好地优化临床疗效。此外，在 TAVR 领域积累丰富商业化经验商业化经验的头部厂商，将在介入二尖瓣产品的推广中占据先发优势。报告作者报告作者 蛋壳研究院院长蛋壳研究院院长 姜天骄姜天骄 邮箱 蛋壳研究院研究总监蛋壳研究院研究总监 万羽西万羽西 邮箱 蛋壳研究院中级研究员蛋壳研究院中级研究员 方芬方芬 邮箱 相关报告：相关报告：1.二尖瓣行业深度报告 突围二尖瓣：百亿美金，十八般兵器与三重门 2.TAVR行业深度报告1年暴跌70%后的灵魂拷问：TAVR 赛道究竟值多少钱？3.2023经导管三尖瓣介入治疗行业报告 三尖瓣不再被遗忘，中国创新闪耀全球 4.2022心血管行业研究报告心血管新局势下，如何“打赢”突围战？4/114 目录目录 1 介入二尖瓣治疗的市场前景介入二尖瓣治疗的市场前景.9 1.1 二尖瓣反流病因复杂，患者众多且死亡高发.10 1.1.1 二尖瓣反流包括原发性及继发性，病变分型复杂.10 1.1.2 二尖瓣反流患者众多，死亡率随老龄化深化而提高，干预刚需强烈.11 1.2 外科干预极其有限，介入优势显著，发挥临床应用潜能.14 1.2.1 外科术式创伤大、患者接受度低，导致 MR 干预率低.14 1.2.2 介入术式起源于外科经验，凭借诸多优势，获指南推荐等级不断提升.16 1.3 介入二尖瓣治疗的市场前景广阔.21 2 介入二尖瓣治疗的技术路径介入二尖瓣治疗的技术路径.25 2.1 介入技术路径丰富多样，修复置换各有优劣，TEER 临床应用最广.25 2.1.1 介入治疗路径丰富多样，囊括修复与置换两大类.25 2.1.2 修复改善反流且安全性较高，置换几乎完全消除反流且长期维持.26 2.1.3 修复类产品获批数量较多，TEER 临床应用最广.28 2.2 TEER 领跑介入二尖瓣治疗，产品迭代拓展患者覆盖、优化临床疗效、简化手术操作.30 2.2.1 TEER 起源于外科缘对缘修复，具备靶点精确、易导管化、干预灵活等优势.30 2.2.2 TEER 产品迭代，持续优化临床疗效、简化手术操作、拓展患者覆盖.31 2.2.3 TEER 明确有效，不同类型患者应采取相适应的手术策略.37 2.2.4 TEER 面临解剖适应症受限、长期耐久性有待验证等挑战.40 2.3 介入二尖瓣治疗的“工具箱”提供多样化解决方案.41 2.3.1 瓣环成形亟待简化操作，腱索修复适应症受限，期待对合缘增强和左心室重构等创新路径.41 2.3.2 理想的置换产品应当具备锚定稳固且避免 LVOTO 和瓣周漏、耐久性佳、经股入路等特征.44 3 介入二尖瓣治疗的临床进展与竞争格局介入二尖瓣治疗的临床进展与竞争格局.49 3.1 TEER 临床证据持续强化，介入置换进展相对缓慢.49 3.2 介入修复：TEER 普适性疗效强化推广潜力，国产器械首获批准重塑格局.51 3.2.1 TEER 介入组的心血管死亡率显著低于外科，提示更高的安全性.52 3.2.2 TEER 产品迭代，临床疗效及手术效率提升.53 3.2.3 TEER 在长周期、大规模患者群体的疗效持续被验证.58 3.2.4 TEER 应用于普适性患者群体的临床证据不断加强.60 3.2.5 TEER 专用风险评分系统助力患者筛选.70 3.2.6 中国 TEER 专家共识发布，国产器械首获批准.71 3.3 介入置换：显著改善反流，经股入路提升安全性.81 3.3.1 TMVR&药物：经心尖 TMVR 带来较低心衰再住院率、较大症状改善和 MR消除.81 3.3.2 TMVIVR&外科：经股入路的核心优势在于高安全性.83 3.3.3 TMVR&TEER：TMVR 显著改善残余 MR，但死亡率和心衰再住院率较高 84 3.3.4 产品视角：MR 显著改善，经股入路安全性更佳.85 3.4 介入二尖瓣治疗的竞争格局逐渐清晰.90 4 介入二尖瓣治疗的趋势展望介入二尖瓣治疗的趋势展望.93 5/114 4.1 临床疗效和操作简便是介入产品顺利推广的基石要素.93 4.2 TEER 强者恒强，中国临床应用将驶入快车道.93 4.3 经股入路是介入术式的最优解.96 4.4 国际化是介入二尖瓣治疗器械的大势所趋.97 4.5 介入二尖瓣治疗依赖于影像学发展.103 4.6 创新技术优化介入二尖瓣治疗.106 4.7 TAVR 商业化经验助力介入二尖瓣市场快速扩容.108 参考文献参考文献.109 6/114 图表目录图表目录 图表 1 二尖瓣解剖结构.10 图表 2 二尖瓣反流病因及 Carpentier 分型.11 图表 3 全球心脏瓣膜疾病各年龄阶段的患病率.12 图表 4 中国心脏瓣膜疾病分布类型.12 图表 5 未干预二尖瓣反流存活患者因心力衰竭住院率.13 图表 6 未干预二尖瓣反流患者死亡率.14 图表 7 ACC/AHA 指南中原发性 MR（左）与继发性 MR（右）的治疗策略.15 图表 8 ESC/EACTS 指南中原发性 MR（左）与继发性 MR（右）的治疗策略.15 图表 9 按年龄组划分的重症患者干预率.16 图表 10 外科与介入术式的特征对比.18 图表 11 2017 年与 2020 年 ACC/AHA 二尖瓣疾病管理指南对比.19 图表 12 2017 年与 2021 年 ESC/EACTS 心脏瓣膜病管理指南对比.20 图表 13 2015-2023 全球（左）及 2021-2023 中国 TEER（Mitraclip）植入例数（右）.21 图表 14 2023-2030 年全球经导管二尖瓣介入手术例数统计及预测.22 图表 15 2023-2030 年中国经导管二尖瓣介入手术例数统计及预测.22 图表 16 2021-2030 年全球二尖瓣介入市场规模统计及预测.23 图表 17 2021-2030 年中国二尖瓣介入市场规模统计及预测.24 图表 18 介入二尖瓣治疗全景图.26 图表 19 不同反流分型对应的介入治疗理论方案.27 图表 20 介入修复及置换的特征对比.28 图表 21 国内外已获批上市的二尖瓣修复与置换类产品.29 图表 22 介入二尖瓣器械累计植入量对比.30 图表 23 第一代 Elgiloy 夹持器角度仅 85(A)，第二代镍钛诺夹持器达 120(B).32 图表 24 第三代产品增加了 NTR 和 XTR 的抓取宽度.33 图表 25 第四代产品工具箱（左）及独立捕获设计（右）.34 图表 26 不同地理区域对不同型号夹子的使用情况.34 图表 27 第四代产品 EXPAND G4 研究显示了最短的手术时间.34 图表 28 第四代产品 EXPAND G4 研究显示了最大程度的 MR 减少.35 图表 29 MitraClip 重要研究进程变化.36 图表 30 经导管二尖瓣缘对缘修复术的二尖瓣解剖学评估.37 图表 31 经股静脉 TEER 手术规范流程.38 图表 32 经心尖 TEER 手术规范流程.39 图表 33 介入修复不同技术路径的代表产品.43 图表 34 介入修复不同技术路径的优劣特征对比.44 图表 35 介入置换不同技术路径的代表产品.48 图表 36 介入二尖瓣修复的临床概览.50 图表 37 介入二尖瓣置换的临床概览.51 图表 38 两组人群心血管死亡风险差异.52 图表 39 两组人群中各研究终点的风险差异.53 图表 40 MitraClip G4 与既往两代产品相关研究，1 年 MR 改善程度和全因死亡率对比.54 7/114 图表 41 EXPAND G4 研究的 30 天及 1 年结果.54 图表 42 CLASP IID 试验主要及次要终点.56 图表 43 基线、出院时、术后 30 天,6 个月及 1 年时二尖瓣反流严重程度分级及占比.57 图表 44 术后 30 天主要复合不良事件发生率.57 图表 45 COAPT 研究不同随访期间的结果.58 图表 46 手术成功组较失败组 1 年内死亡率、心衰再住院率和二尖瓣再介入率显著低.59 图表 47 中等 MR 患者较轻微 MR 患者发生 1 年死亡和心衰再住院的比例更高.60 图表 48 MR 反流程度改善情况.61 图表 49 三组间未发生全因死亡或 HF 再住院率对比.61 图表 50 1 年随访时的 MR 程度.62 图表 51 心功能分级和 KCCQ 评分.62 图表 52 全因死亡率与 HFH 发生率.63 图表 53 MR 程度及 NHYA 心功能分级.64 图表 54 生存率和 HFH 发生率 Kaplan-Meier 分析.64 图表 55 MR、心功能分级、左心房和二尖瓣环尺寸分析.65 图表 56 免于全因死亡、心衰再住院等相关比率.65 图表 57 主要终点及次要终点结果数据.66 图表 58 TEER 前后 MR 变化情况对比.67 图表 59 手术成败与术后 1 年全因死亡率、全因死亡和心衰再住院率.67 图表 60 不同残留 MR 程度与死亡或心衰再住院发生率的相关性.68 图表 61 不同残留 MR 程度与纽约心功能分级的相关性.69 图表 62 不同性别间患者术后生存曲线对比.70 图表 63 MitraScore 评分构建原则、以及与 EuroSCORE II、STS 评分对比.71 图表 64 ValveClamp 产品的手术结局.73 图表 65 ValveClamp 产品术后 1 年的主要结局.74 图表 66 ValveClamp 产品术后 1 年的 MR 分级.74 图表 67 DragonFly 手术操作相关指标.75 图表 68 DragonFly 主要疗效终点.76 图表 69 DragonFly 改善 MR 及心功能的程度.76 图表 70 DragonFly 改善生活质量的程度.77 图表 71 DragonFly 左心室逆重构相关指标.77 图表 72 DragonFly 的主要不良事件.78 图表 73 GeminiOne 产品临床研究的患者基线特征.79 图表 74 GeminiOne 手术操作相关指标.80 图表 75 GeminiOne 产品的安全性.80 图表 76 GeminiOne 产品的有效性结果.81 图表 77 匹配队列随访 2 年的临床研究终点图.82 图表 78 匹配队列临床功能结局图.82 图表 79 匹配队列超声心动结局图.83 图表 80 三组随访 30 天的结果.84 图表 81 Tendyne 的手术操作及安全性结果.85 图表 82 Tendyne 的有效性结果.85 8/114 图表 83 Tendyne Expanded 研究的 MR 改善情况.86 图表 84 Tendyne Expanded 研究的全因死亡率.87 图表 85 经股 Intrepid TMVR EFS 研究结果.88 图表 86 HighLife 可行性研究 50 例 30 天结果.89 图表 87 HighLife 可行性研究 30 例 1 年结果.90 图表 88 国内外二尖瓣修复类介入器械产品管线进展.91 图表 89 国内外二尖瓣置换类介入器械产品管线进展.92 图表 90 二尖瓣缘对缘修复技术申请人.92 图表 91 经心尖和经股静脉入路示意图.96 图表 92 二尖瓣 TEER 全球专利申请/授权趋势.97 图表 93 二尖瓣 TEER 技术来源国分布.98 图表 94 二尖瓣 TEER 技术目标市场分布.98 图表 95 二尖瓣 TEER 专利涉诉情况.99 图表 96 雅培 MitraClip 核心专利技术.100 图表 97 爱德华兹生命科学 PASCAL 核心专利技术.101 图表 98 捍宇医疗 ValveClamp 核心专利技术.102 图表 99 德晋医疗 DragonFly 专利技术.102 图表 100 沛嘉医疗 GeminiOne 专利技术.103 图表 101 经股 TEER 超声引导所需切面及超声评估要点.105 图表 102 中国 TAVR 及 TEER 年度植入量.108 9/114 1 介入二尖瓣治疗的市场前景介入二尖瓣治疗的市场前景 二尖瓣是心脏舒张期二尖瓣是心脏舒张期时时允许血液从左心房流向左心室的大门。允许血液从左心房流向左心室的大门。人体的心脏共有 4 个瓣膜，其中二尖瓣位于左心房和左心室之间，可允许血液在舒张期从左心房正常流向左心室，也可防止血液在收缩期从左心室回流到左心房。简单来讲，随着每一次心跳，二尖瓣就会打开和关闭，以促进或阻止血液的流动，确保血流方向正确。由瓣叶、瓣环、由瓣叶、瓣环、乳头乳头肌和腱索组成的二尖瓣肌和腱索组成的二尖瓣装置（装置（mitral valve apparatus）是一道重是一道重要的要的“拉力门拉力门”。二尖瓣装置包括二尖瓣叶、瓣环、乳头肌及腱索等组成部分，它们共同在心脏跳动中发挥作用。如果将二尖瓣比做一道“拉力门”，那么瓣环就是门框，前后瓣叶就是两扇门，腱索就是拉力绳，乳头肌则是将腱索固定在心肌上的铆钉。任何一个部位的损坏都会使“大门”无法正常地开合，从而影响血流的正常循环。二尖瓣叶：由前、后两个瓣叶，以及连接前后瓣叶的对合面称为交界瓣叶共同组成。其中，通常称为前叶和后叶的前瓣叶和后瓣叶，是心房与心室之间的“阀门”。二尖瓣环：心房-瓣膜连接部是心房至瓣叶的结合部，其中最重要的结构是纤维瓣环，一般呈 D 形而非圆形，主要用于固定瓣叶。腱索：是连接乳头肌和房室瓣的结缔组织细索，对瓣叶的牵制作用，使心室收缩时瓣叶不至于翻入心房内。乳头肌：二尖瓣的主要肌肉结构之一是乳头肌，一般包括前外侧乳头肌和后内侧乳头肌。乳头肌系统与二尖瓣环协调运作，在收缩期内共同防止瓣叶向心房脱垂。除了二尖瓣本身的系统性结构外，还有一些心脏结构与二尖瓣毗邻，充分了解它们的除了二尖瓣本身的系统性结构外，还有一些心脏结构与二尖瓣毗邻，充分了解它们的结构对深入理解二尖瓣病理机制、手术介入机制有重要意义。结构对深入理解二尖瓣病理机制、手术介入机制有重要意义。冠状窦：冠状窦与后叶一侧的二尖瓣环相近，其是心脏静脉系统的主要集合点，通常静脉血通过各种静脉如心大静脉（Great Cardiac Vein）、心中静脉（Middle Cardiac Vein）、心小静脉（Small Cardiac Vein）等流入冠状窦。冠状窦的主要功能是作为心脏静脉血的收集和输送通道。它收集心肌的静脉血，然后将这些血液输送到右心房，最终流入肺循环进行氧合 回旋支冠状动脉：回旋支冠状动脉的一部分与前叶结合部一侧的二尖瓣环相近，是主要冠状动脉之一，它起源于左主冠状动脉，并在心脏血液供应中扮演着关键角色。左室流出道：二尖瓣心室面毗邻 LVOT，是指左心室前叶和室间隔之间的区域，血液流经该区域通过主动脉瓣进入主动脉。10/114 图表 1 二尖瓣解剖结构 数据来源：Circ Cardiovasc Interv，蛋壳研究院 1.1 二尖瓣反流病因复杂，患者众多且死亡高发二尖瓣反流病因复杂，患者众多且死亡高发 1.1.1 二尖瓣反流包括原发性及继发性，病变分型复杂二尖瓣反流包括原发性及继发性，病变分型复杂 二尖瓣病变主要包括反流和狭窄，其中反流问题在临床中占主流。二尖瓣病变主要包括反流和狭窄，其中反流问题在临床中占主流。二尖瓣整体结构的各个组成部分的正常运作促使血流畅通无阻地单向进入左心室，但一旦其中的任一组成部分出现异常，都会造成严重的功能障碍二尖瓣病变其临床表现为二尖瓣狭窄（MS），即舒张期出现血流运行阻塞；亦或是二尖瓣反流（MR），即收缩期由于病变二尖瓣无法完全闭合，出现血液从左心室倒流至左心房。1。虽存在反流和狭窄，但二尖瓣病变以反流为绝对主流，因此本报告重点探讨“二尖瓣反流”。二尖瓣反流的完整定义是指左心室（二尖瓣反流的完整定义是指左心室（LV）的血液因二尖瓣的病变而逆流进入左心房）的血液因二尖瓣的病变而逆流进入左心房（LA）。随着时间的推移，反流造成的容量负荷过重会导致左心室扩张、二尖瓣环增宽、瓣叶瓣合减弱，从而导致二尖瓣反流进一步恶化，造成了疾病的正反馈循环。最终，容量超负荷变得极度严重，导致充血性心力衰竭、肺淤血、肺水肿等严重临床症状2。根据二尖瓣反流产生的病理机制，二尖瓣反流分为原发性二尖瓣反流和继发性二尖瓣反流根据二尖瓣反流产生的病理机制，二尖瓣反流分为原发性二尖瓣反流和继发性二尖瓣反流两类，临床应用以两类，临床应用以 Carpentier 分型为重要依据。分型为重要依据。MR 可分为原发性 MR（瓣膜本身结构的病变导致）（primary mitral regurgitation，PMR）及继发性 MR（心脏本身或瓣膜支撑结构病变导致）（secondary mitral regurgitation，SMR）。最常见的 PMR 为退行性二尖瓣反流（degenerative mitral regurgitation，DMR），指二尖瓣退行性病变（粘液样变性）导致的-11/114 MR，主要表现为二尖瓣脱垂或二尖瓣腱索断裂并发连枷样病变。SMR 相当于功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR），主要是瓣叶及腱索结构无病变，由心脏本身或瓣膜支撑结构病变导致。DMR 和 FMR 同时存在则为混合性 MR，如缺血性心肌病出现二尖瓣腱索断裂以及左心室扩大引起二尖瓣对合不良3。临床上常使用根据瓣叶活动度区分的 Carpentier 分型：I 型系瓣叶活动正常，由于瓣环扩张（如心房颤动或限制型心肌病的心房扩大）导致的继发性反流或者瓣叶穿孔所致的原发性反流。II 型系瓣膜活动过度，多见于二尖瓣脱垂或连枷样（腱索断裂）病变的原发性反流。III 型系瓣叶活动受限，包括收缩期和舒张期活动均受限的风湿性心脏瓣膜、自身免疫性疾病等累及瓣叶增厚、钙化的原发性反流，以及收缩期活动受限的缺血性心肌病、扩张性心肌病的继发性反流4。图表 2 二尖瓣反流病因及 Carpentier 分型 数据来源：蛋壳研究院整理绘制 1.1.2 二尖瓣反流患者众多，死亡率随老龄化深化而提高，干预二尖瓣反流患者众多，死亡率随老龄化深化而提高，干预刚需强烈刚需强烈 全球范围内全球范围内 50-70 岁之间心脏病患者人群中二尖瓣反流问题最为突出。岁之间心脏病患者人群中二尖瓣反流问题最为突出。2022 年 4 月，世界上最大的、利用心脏超声数据库的首个患病率研究发布于 JACC，该研究利用2016 年 1 月至 2021 年 9 月期间，来自美国 35 个社区和学术心脏病学项目的 714,368名患者的 929,386 份心脏超声检查数据作为基础，确定了美国主动脉瓣狭窄（AS）、主动脉瓣反流（AR）、二尖瓣狭窄（MS）、二尖瓣反流（MR）和三尖瓣反流（TR）的患病率。其中，二尖瓣和三尖瓣的患病率突出，且随年龄的增长而不断提升。其中在 45-74 岁年龄区间，二尖瓣反流患病率在所有瓣膜疾病中最高5。ababab瓣环扩张瓣叶穿孔/撕裂瓣叶脱垂瓣叶连枷收缩舒张期均受限瓣叶增厚/融合仅收缩期受限左房/左室扩张型瓣叶活动过度型瓣叶活动受限病变特征Carpentier 分型型瓣叶活动正常 12/114 图表 3 全球心脏瓣膜疾病各年龄阶段的患病率 数据来源：JACC Journals，蛋壳研究院 聚焦到中国地区，二尖瓣反流疾病仍然占据心脏瓣膜疾病的最大比例。聚焦到中国地区，二尖瓣反流疾病仍然占据心脏瓣膜疾病的最大比例。2022 年中国学者在JACC Asia上发布了中国的大型心脏瓣膜疾病 China-DVD 研究，该研究在2016 年 9 月至 12 月期间对中国 28 个省市的 69 家医院的老年孤立心脏瓣膜疾病（VHD）患者进行了首次全国性调查。其中，原生、孤立性二尖瓣反流疾病的患者占比最高，当统计范围控制在严重的瓣膜疾病患者中，孤立性二尖瓣反流疾病的患者占比仍然最高6。图表 4 中国心脏瓣膜疾病分布类型 数据来源：JACC Asia，蛋壳研究院 二尖瓣反流疾病症状给患者带来极大负担和痛苦。二尖瓣反流疾病症状给患者带来极大负担和痛苦。随着病程的推进，二尖瓣反流所导致的一系列疾病症状给患者带来了极大的痛苦。由于血液在心脏里来回移动而不泵向 13/114 身体，导致心脏负担明显增加，会导致左心扩大、左心衰，血液倒流到左心房进而回到肺部，会导致患者呼吸困难和肺动脉高压。因此，二尖瓣反流典型的症状是活动后胸闷气促，有些患者还会有心悸（心慌）症状，少部分患者还有胸痛症状。随着疾病进展，会导致明显心衰症状，包括静息下呼吸困难、下肢浮肿，低血压相关症状（发力、头晕、四肢发冷）。正因为这些严重的临床表现，后续又导致患者需要入院治疗观察，从而给患者带来了时间、财力上的负担。根据相关文献数据，在未进行手术干预的二尖瓣反流的生存患者中，5 年内因心力衰竭住院率呈现大幅上涨趋势。图表 5 未干预二尖瓣反流存活患者因心力衰竭住院率 数据来源：JACC Journals，蛋壳研究院 未进行手术干预的二尖瓣反流患者的死亡率随时间的推移而升高。未进行手术干预的二尖瓣反流患者的死亡率随时间的推移而升高。二尖瓣反流疾病在给患者带来极大痛苦之后，随之而来的就是死亡率的攀升。根据相关文献数据7，未手术患者的总体 1 年至 5 年死亡率从 20%持续增长至 50%。因此，可以看出当二尖瓣反流随时间增长，给患者带来的安全性隐患是持续增加的，这也意味着尽早接受良好的干预是提升生存率的重要途径。14/114 图表 6 未干预二尖瓣反流患者死亡率 数据来源：JACC Journals，蛋壳研究院 1.2 外科干预极其有限，介入优势显著，发挥临床应用潜能外科干预极其有限，介入优势显著，发挥临床应用潜能 1.2.1 外科术式创伤大、患者接受度低，导致外科术式创伤大、患者接受度低，导致 MR 干预率低干预率低 药物治疗对于继发性药物治疗对于继发性 MR 意义重大，但对原发性意义重大，但对原发性 MR 无效。无效。MR 的治疗方法包括药物治疗和手术治疗，其中，药物治疗虽然可以延缓继发性 MR 的发展、改善临床症状。但对原发性 MR 目前尚没有足够证据表明药物治疗可以降低 MR 的严重程度，只有对于合并左心室收缩功能异常或高血压的患者应当给予药物治疗。手术治疗为药物治疗无效的患者提供治疗机遇。手术治疗为药物治疗无效的患者提供治疗机遇。对于原发性 MR 患者以及继发性 MR患者来说，当无有效药物疗法、亦或是药物疗法控制不佳的情况下，二尖瓣的手术治疗成为了一种最佳选择。目前 ACC/AHA、ESC/EACTS 发布的指南分别针对原发性、继发性 MR 的不同疾病症状提出了手术建议，其中可以看出外科术式在指南中适用的疾病类型更广泛，而二尖瓣经导管介入手术由于出现时间相较晚，临床上验证需要满足特定的条件后才会被推荐使用。15/114 图表 7 ACC/AHA 指南中原发性 MR（左）与继发性 MR（右）的治疗策略 数据来源：ACC/AHA Journals，蛋壳研究院 图表 8 ESC/EACTS 指南中原发性 MR（左）与继发性 MR（右）的治疗策略 数据来源：Eur Heart J，蛋壳研究院 但但由于外科手术的患者选择意愿低、手术不由于外科手术的患者选择意愿低、手术不耐受、医生培养曲线长等主要原因，耐受、医生培养曲线长等主要原因，MR重症患者的干预情况不佳。重症患者的干预情况不佳。目前，外科手术虽作为主流治疗手段，但外科由于手术术式本身具有创伤大、风险高、恢复慢、患者痛苦程度高等缺点，造成患者本身对外科开放手术的选择意愿较低；以及很多二尖瓣反流患者因为高龄、合并多种疾病、体质虚弱等原因，无法耐受外科手术而得不到有效治疗；外加，外科手术对医生操作手法要求高，从而导致具备相关能力的术者数量较少，且手术经验仅积累于术者个人，单个医生学习曲线长，培养难度大，不具备基层推广的潜力等客观原因，致使在中国 16/114 MR 患者未接受手术干预的二尖瓣反流问题非常突出。根据 2022 年发布的 China-DVD研究数据显示6，孤立性二尖瓣反流患者接受的干预率在所有瓣膜疾病中处于较低的水平。其中，重症干预情况中按照年龄阶段来看，60-70 岁、70-80 岁的干预率仅达到41.3%和 13.5%，而 80 岁以上超高老年患者仅为 2.6%，干预情况按照年龄的上升呈现骤减的形势。此外，通过类比美国流行病学数据估测，中国需要干预治疗的重症二尖瓣反流患者 550 万，而极低的治疗率（0.5%，每年约 4 万例外科二尖瓣手术）预示着具有微创和安全等优点的治疗手段具有极大发展前景8。图表 9 按年龄组划分的重症患者干预率 数据来源：JACC Asia，蛋壳研究院 1.2.2 介入术式起源于外科经验，凭借诸多优势，获指南推荐等介入术式起源于外科经验，凭借诸多优势，获指南推荐等级不断提升级不断提升 经导管介入术式起源于外科经验，其中最早被应用的是经导管缘对缘修复经导管介入术式起源于外科经验，其中最早被应用的是经导管缘对缘修复（Transcatheter edge-to-edge repair，TEER）。）。该术式由 20 世纪 90 年代由意大利外科医生 Otavio Alfieri 首创，1991 年，他为一名患者实施房间隔缺损外科修复手术术中打开心脏后发现该患者二尖瓣是双孔型的，他发现这样的二尖瓣在功能上也正常，且经过随访，该患者仍可长期健康的存活。受此病例启发，他对一些二尖瓣反流患者手术时，把一些病变的二尖瓣瓣叶和对侧的二尖瓣叶缝合在一起，形成双孔二尖瓣，经过随访研究发现瓣膜功能也可长期保持正常。因此，在外科缘对缘二尖瓣修复术的启发下，人们开始开发各种各样的 TEER 器械。Morales 在 1999 年首先运用一种无需体外循环的二尖瓣缘对缘修复装置。2002 年 Alfieri 接着报道了一种经穿刺主动脉实施的二尖瓣缘对缘缝合装置的动物实验结果。经静脉穿房间隔实施的二尖瓣缘对缘缝合装置Mobius（Edwards Lifesciences，Irvine，California）随后在动物试验中被证明安全有效。但以上各种装置由于设计上或技术上的缺陷最终未能广泛运用于临床，直到雅培 17/114 公司 MitraClip 系统的出现，TEER 装置才真正走向临床。2003 年 MitraClip 系统于动物实验中成功应用，而且同年全球第 1 例在人体应用治疗重度 MR 患者取得成功4。经导管介入术式优势显著，为二尖瓣反流患者提供了一种高价值干预选择。经导管介入术式优势显著，为二尖瓣反流患者提供了一种高价值干预选择。虽然 MR的外科手术治疗在国际权威指南中是金标准，直视术野能够同时干预更多类型的疾病，但实际治疗过程中，外科手术还面临较多挑战，例如无法干预高危患者、术中难以实时评估干预疗效、创伤大导致术后易感染等。而在经导管介入治疗手术下，患者无需开胸、心脏停跳、体外循环等，具备能够覆盖更多外科不耐受的患者群体、实时评估并调整优化手术效果、创伤小恢复快、更易在基层推广等优点。因此，二尖瓣反流的经导管介入治疗正逐步成为临床不可或缺的选择。从对患者的要求来看，介入术式能让更多外科不耐受的高危患者得到治疗。从对患者的要求来看，介入术式能让更多外科不耐受的高危患者得到治疗。二尖瓣反流的症状通常在疾病较晚期才出现，例如左心室收缩功能障碍（LVSD）和肺动脉高压等症状的出现意味着需要二尖瓣反流的加重，并需要手术干预，但这些并发症的出现同时也给外科手术治疗带来更高的风险阻碍9。相反，经导管介入术式的侵入伤害、更低剂量的麻醉等优势，即使二尖瓣反流出现了严重的并发症状，也可以考虑进行手术。从术中效果评估来看，介入术式心脏正常跳动，可借助影像学随时观测反流干预从术中效果评估来看，介入术式心脏正常跳动，可借助影像学随时观测反流干预效果。效果。虽然外科手术能更直视心脏病变情况，但外科手术开始后，心脏需要停跳，此时心脏的负荷和压力状态与正常情况不同，二尖瓣反流和瓣环大小可能会因此改变，在这种情况下，医生无法完全模拟心脏跳动时的动态情况来进行修复，因此很难对病变程度进行判断，最终导致手术效果不及预期。而经导管介入手术允许医生在心脏正常跳动的状态下操作，这意味着可以实时观察二尖瓣的功能，包括血液流动、瓣膜的开合情况等，因此，医生在手术过程中可以根据二尖瓣的实时功能来调整操作策略，以达到最佳的治疗效果。从安全性来看，介入术式创伤小、恢复快、感染和出血风险低，患者的选择意愿从安全性来看，介入术式创伤小、恢复快、感染和出血风险低，患者的选择意愿高。高。外科手术方法需要通过胸骨正中切口开胸，侵入性较大，组织损伤多，患者在术后恢复过程中可能会经历更长时间的疼痛和需要更长时间的康复。其次，较大的切口和组织损伤可能增加感染风险、出血风险以及长期的疤痕形成风险。因此外科手术更长的恢复期以及感染、出血风险，需要患者在医院停留更长时间，增加了治疗的成本10。然而，介入术式创伤小，恢复快、感染和出血风险低，因此住院时间更短，出院特征更好，更容易被患者所接纳。从推广性来看，介入术式更具备基层推广的可能性。从推广性来看，介入术式更具备基层推广的可能性。外科术式要求心外科医生开胸操作，具备相关能力的术者数量较少，且手术经验仅积累于术者个人，学习曲线长，培养难度大。而介入术式可由心外科或心内科医生操作，术者供给数量较多，且由于术野受限，手术操作反而集成于介入器械本身的改进，因此术者学习曲线较短，更具备基层推广的潜力。18/114 图表 10 外科与介入术式的特征对比 数据来源：蛋壳研究院整理绘制 二尖瓣介入术式的影响力不断扩大，近年来获指南临床认可度不断提升。二尖瓣介入术式的影响力不断扩大，近年来获指南临床认可度不断提升。2020 年ACC/AHA 的瓣膜指南，正式提出了 TEER 概念。2020 ACC/AHA、2021 ESC/EACTS心脏瓣膜病管理指南都较之前版本提升了对二尖瓣反流患者的 TEER 干预证据等级。2020 年年 ACC/AH