巨细胞病毒感染治疗.ppt

巨细胞病毒感染治疗概述概述l由人巨细胞病毒（由人巨细胞病毒（HCMV）所引起的。）所引起的。l对所有人群普遍易感，大多数人感染后对所有人群普遍易感，大多数人感染后不引起临床症状。在儿科，胎儿、新生不引起临床症状。在儿科，胎儿、新生儿及免疫力低下的婴儿易受其侵害。儿及免疫力低下的婴儿易受其侵害。2020/11/32概述概述l病毒可以长期潜伏体内，一旦机体免疫病毒可以长期潜伏体内，一旦机体免疫功能减损，病毒即可被激活致病功能减损，病毒即可被激活致病l肝脏是肝脏是CMV感染的主要靶器官，除此还感染的主要靶器官，除此还可以侵犯呼吸系统、神经系统、血液系可以侵犯呼吸系统、神经系统、血液系统及致胎儿畸形，严重者危及患儿生命。统及致胎儿畸形，严重者危及患儿生命。2020/11/33病原学病原学l属疱疹病毒科，是一种大属疱疹病毒科，是一种大DNA病毒病毒l直径为直径为230nm，内核为，内核为CMV-DNA（病（病毒核心），其外是立体对称毒核心），其外是立体对称20面体，称面体，称衣壳，最外是由糖蛋白和类脂组成的囊衣壳，最外是由糖蛋白和类脂组成的囊膜。膜。2020/11/34病原学病原学巨细胞病毒模型巨细胞病毒模型2020/11/35病原学病原学l受感染细胞可出现特征性改变：细胞变受感染细胞可出现特征性改变：细胞变圆，膨胀，细胞核亦变大，有包涵体形圆，膨胀，细胞核亦变大，有包涵体形成。核内包涵体周围与核膜之间有一轮成。核内包涵体周围与核膜之间有一轮“晕晕”，因而称为，因而称为“猫头鹰眼细胞猫头鹰眼细胞”，这种细，这种细胞具有形态学诊断意义。胞具有形态学诊断意义。2020/11/36病原学病原学猫头鹰眼细胞猫头鹰眼细胞 2020/11/37流行病学流行病学l传染源传染源感染者是唯一传染源，可长期或间感染者是唯一传染源，可长期或间歇地自鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分歇地自鼻咽分泌物、尿、宫颈及阴道分泌物、乳汁、精液、眼泪及血液等排除泌物、乳汁、精液、眼泪及血液等排除病毒。病毒。CMV感染可常年发生，无季节性。感染可常年发生，无季节性。2020/11/38流行病学流行病学l传播途径：传播途径：母婴传播母婴传播先天感染先天感染围生期感染围生期感染接触传播接触传播水平传播水平传播医源性传播医源性传播性交传播性交传播2020/11/39流行病学流行病学l母婴传播：母婴传播：先天感染：病毒经胎盘传播。生后先天感染：病毒经胎盘传播。生后2周周内从新生儿体液中分离到内从新生儿体液中分离到CMV为宫内为宫内感染的证据。感染的证据。围生期感染：是指新生儿经产道娩出围生期感染：是指新生儿经产道娩出时吸入病毒污染的产道分泌物或摄入时吸入病毒污染的产道分泌物或摄入带病毒的母乳所致。带病毒的母乳所致。2020/11/310流行病学流行病学l水平传播：水平传播：接触传播：与排毒者长期接触，可经接触传播：与排毒者长期接触，可经唾液、尿、眼泪等传播。唾液、尿、眼泪等传播。医源性传播：可经输血、器官移植等医源性传播：可经输血、器官移植等传播。传播。性交传播性交传播2020/11/311流行病学流行病学l易感人群：易感人群：机体对巨细胞病毒的易感性取决于年龄、免机体对巨细胞病毒的易感性取决于年龄、免疫功能状态、社会经济情况等因素疫功能状态、社会经济情况等因素一般年龄越小，其易感性越高、症状也愈重。一般年龄越小，其易感性越高、症状也愈重。病毒往往以潜伏感染的形式持续终生，只有病毒往往以潜伏感染的形式持续终生，只有当宿主免疫状态失去平衡，潜伏的病毒才复当宿主免疫状态失去平衡，潜伏的病毒才复活。活。2020/11/312发病机制发病机制l人一旦发生人一旦发生CMV感染，常感染，常终身带毒终身带毒，可侵入，可侵入肺、肾、肝、肠道、视网膜等脏器及唾液腺、肺、肾、肝、肠道、视网膜等脏器及唾液腺、乳腺其他腺体和多核白细胞和淋巴细胞，可长乳腺其他腺体和多核白细胞和淋巴细胞，可长期或间隙地自唾液、乳、汗、血液、尿液、精期或间隙地自唾液、乳、汗、血液、尿液、精液、子宫分泌物多处排出病毒。免疫正常时可液、子宫分泌物多处排出病毒。免疫正常时可无症状，但病毒仍潜伏持续存在，主要潜伏部无症状，但病毒仍潜伏持续存在，主要潜伏部位是血管内皮细胞及血管平滑肌细胞，此外也位是血管内皮细胞及血管平滑肌细胞，此外也潜伏于淋巴细胞、单核细胞、多形核白细胞、潜伏于淋巴细胞、单核细胞、多形核白细胞、上皮细胞及成纤维细胞。上皮细胞及成纤维细胞。2020/11/313发病机制发病机制lCMV（巨细胞病毒）感染可引起机体的（巨细胞病毒）感染可引起机体的免疫功能降低，特别是细胞免疫功能下免疫功能降低，特别是细胞免疫功能下降。降。lCMV感染对胸腺发育及脾细胞、单核吞感染对胸腺发育及脾细胞、单核吞噬细胞、噬细胞、NK细胞及细胞及CTL细胞的功能有着细胞的功能有着显著的影响。显著的影响。2020/11/314临床表现临床表现根据感染的时间分根据感染的时间分1先天性感染先天性感染2围生期感染围生期感染3生后感染或获得性感染生后感染或获得性感染2020/11/315临床表现临床表现 根据临床征象分为根据临床征象分为症状性感染症状性感染:如如CMV损害宿主损害宿主2个或个或2个以上器官、系统个以上器官、系统时时,称全身性感染，多见于先天性感染。过去所称全身性感染，多见于先天性感染。过去所称的巨细胞包涵体病多属此类。称的巨细胞包涵体病多属此类。如如CMV损害主要集中于宿主的某一器官或损害主要集中于宿主的某一器官或系统，如肝脏或肺脏时，则称系统，如肝脏或肺脏时，则称CMV性肝炎性肝炎或或CMV性肺炎。性肺炎。2020/11/316临床表现临床表现 根据临床征象分为根据临床征象分为无症状性感染：可有无症状性感染：可有2种情况：种情况：(1)患儿症状、体征全无；患儿症状、体征全无；(2)患儿无症状，却有受损器官的体征和患儿无症状，却有受损器官的体征和或实验室检查异常。后者又称亚临床型感染或实验室检查异常。后者又称亚临床型感染。2020/11/317临床表现临床表现l无症状性感染无症状性感染:1.最常见的临床类型最常见的临床类型2.病毒终生存在体内病毒终生存在体内3.当罹患其他疾病时，病毒可趋于活动，当罹患其他疾病时，病毒可趋于活动，多无临床表现多无临床表现2020/11/318临床表现临床表现l有症状性感染：有症状性感染：中枢神经系统损害中枢神经系统损害耳聋耳聋肝炎肝炎肺炎肺炎单核细胞增多综合征单核细胞增多综合征2020/11/319临床表现临床表现有症状性感染：有症状性感染：脉络膜视网膜炎脉络膜视网膜炎胃肠道疾病胃肠道疾病其他：心肌炎和其他心脏疾患、内其他：心肌炎和其他心脏疾患、内分泌系统、皮肤、牙齿和牙龈发育分泌系统、皮肤、牙齿和牙龈发育缺损、腹股沟斜疝缺损、腹股沟斜疝2020/11/320临床表现临床表现肝炎肝炎2020/11/321临床表现临床表现l肝炎：肝炎：亚临床性亚临床性无黄疸型无黄疸型急性黄疸型急性黄疸型急性淤胆型急性淤胆型2020/11/322临床表现临床表现亚临床性：亚临床性：1.无症状无症状2.无肝功能损害无肝功能损害3.体检时发现病理性体征：肝脏质地变硬体检时发现病理性体征：肝脏质地变硬（轻中度）（轻中度）2020/11/323临床表现临床表现无黄疸型：无黄疸型：1.病理性肝脏体征病理性肝脏体征2.转氨酶升高转氨酶升高3.临床症状：食欲减退、呕吐腹泻等消化临床症状：食欲减退、呕吐腹泻等消化道症状道症状2020/11/324临床表现临床表现急性黄疸型：急性黄疸型：1.无黄疸型的相似征象无黄疸型的相似征象2.不同程度的黄疸不同程度的黄疸2020/11/325临床表现临床表现急性淤胆型：急性淤胆型：1.黄疸较深黄疸较深2.白陶土样便白陶土样便3.以直胆升高为主以直胆升高为主2020/11/326临床表现临床表现l肺炎：根据临床特点和发病年龄可以表现为三肺炎：根据临床特点和发病年龄可以表现为三种类型。种类型。全身巨细胞包涵体病型全身巨细胞包涵体病型原发肺感染型原发肺感染型免疫抑制患者的免疫抑制患者的CMV肺炎肺炎2020/11/327临床表现临床表现全身巨细胞包涵体病型：全身巨细胞包涵体病型：全身巨细胞包涵体病的一部分，以全身巨细胞包涵体病的一部分，以黄疸、肝脾肿大、呼吸困难为主，常伴黄疸、肝脾肿大、呼吸困难为主，常伴有神经系统和血小板减少等临床表现，有神经系统和血小板减少等临床表现，多见于新生儿。多见于新生儿。2020/11/328临床表现临床表现原发肺感染型：原发肺感染型：临床表现无热或低热、呼吸增快、临床表现无热或低热、呼吸增快、呼吸暂停、咳嗽或发作性咳嗽、鼻塞、呼吸暂停、咳嗽或发作性咳嗽、鼻塞、肋间隙凹陷等。病程较长，肋间隙凹陷等。病程较长，3.4%患儿患儿死亡。死亡。2020/11/329临床表现临床表现免疫抑制患者的免疫抑制患者的CMV肺炎：肺炎：表现为亚急性和非特异性的，症状持续表现为亚急性和非特异性的，症状持续14周，周，,发生肺泡出血时症状可持续发生肺泡出血时症状可持续13个月，个月，部分患者在部分患者在1周内急速进展到呼吸衰竭。周内急速进展到呼吸衰竭。临床表现为干咳、呼吸增快和发热，少数临床表现为干咳、呼吸增快和发热，少数患者肺部可听到干或湿啰音。患者肺部可听到干或湿啰音。肺部肺部X线检查常常显示两肺部呈间质性、网线检查常常显示两肺部呈间质性、网状及结节状浸润，局限性节段型、结节型或肺泡状及结节状浸润，局限性节段型、结节型或肺泡型病变则少见型病变则少见。2020/11/330临床表现临床表现2020/11/331临床表现临床表现中枢神经系统：中枢神经系统：颅内钙盐沉着、脑软化、脑积水是最颅内钙盐沉着、脑软化、脑积水是最常见的临床表现，其后遗症也是最为严重。常见的临床表现，其后遗症也是最为严重。最常见的是智力低下。最常见的是智力低下。脑室周围钙化灶是先天性脑室周围钙化灶是先天性CMV感染的感染的特征性表现。特征性表现。2020/11/332临床表现临床表现脉络膜视网膜炎：脉络膜视网膜炎：2020/11/333实验室检查实验室检查病毒分离：病毒分离：1.是最可靠、特异性最强的方法，但阳性率低。是最可靠、特异性最强的方法，但阳性率低。2.病毒分离阳性表明有活性病毒分离阳性表明有活性HCMV感染。感染。3.病毒血症一般在抗原血症出现后的病毒血症一般在抗原血症出现后的39天才天才开始，实验操作时间约开始，实验操作时间约16周，出现细胞病周，出现细胞病变的平均时间为变的平均时间为23周，达不到早期、快速周，达不到早期、快速诊断的目的。诊断的目的。2020/11/334实验室检查实验室检查HCMV标志物检测：标志物检测：1.用光镜直接在标本中寻找典型病变细胞和包涵用光镜直接在标本中寻找典型病变细胞和包涵体体2.电镜检查病毒颗粒电镜检查病毒颗粒3.免疫标记技术检测病毒抗原，包括即刻早期抗免疫标记技术检测病毒抗原，包括即刻早期抗原、早期抗原、晚期抗原原、早期抗原、晚期抗原(pp65)等。等。4.基因检测技术：分子杂交法或基因检测技术：分子杂交法或PCR法法/巢式巢式PCR法检测法检测HCMVDNA或或HCMVmRNA。前。前3项阳项阳性或性或HCMVmRNA检测阳性均表明有活动性感检测阳性均表明有活动性感染。染。2020/11/335实验室检查实验室检查特异性抗体：特异性抗体：1.抗抗HCMVIgM是原发感染或活动感染的标志。是原发感染或活动感染的标志。一般在原发感染一般在原发感染2周左右出现，持续周左右出现，持续12-28周。周。再发感染时常再现，其水平低于原发感染时再发感染时常再现，其水平低于原发感染时2.抗抗HCMVIgG在感染后终生存在。观察到该在感染后终生存在。观察到该抗体阳转是诊断原发感染的可靠指标。双份抗体阳转是诊断原发感染的可靠指标。双份血清抗体滴度原发感染血清抗体滴度原发感染4倍增高是活动性感倍增高是活动性感染的指标染的指标,但难以区分原发和再发感染。但难以区分原发和再发感染。2020/11/336治疗治疗l丙氧鸟苷（更昔洛韦）丙氧鸟苷（更昔洛韦）l膦甲酸钠：能抑制疱疹病毒的膦甲酸钠：能抑制疱疹病毒的DNA聚合聚合酶和酶和HIV-l的逆转录酶。膦甲酸钠对耐受的逆转录酶。膦甲酸钠对耐受更昔洛韦的巨细胞病毒感染有效，但因更昔洛韦的巨细胞病毒感染有效，但因膦甲酸钠有肾毒性、电解质失衡、抽搐、膦甲酸钠有肾毒性、电解质失衡、抽搐、恶心等副作用，病人不易耐受。恶心等副作用，病人不易耐受。2020/11/337巨细胞所致面部多发畸形巨细胞所致面部多发畸形2020/11/338全身巨细胞包涵体病全身巨细胞包涵体病2020/11/339治疗抗病毒治疗l对免疫抑制者有益对免疫抑制者有益l抗病毒治疗对严重先天性抗病毒治疗对严重先天性CMVCMV感染疗效？感染疗效？l免疫正常无症状或轻度症状者免疫正常无症状或轻度症状者HCMVHCMV感染无需抗感染无需抗病毒治疗病毒治疗l副作用副作用 粒细胞减少、血小板减少、肝功能受损粒细胞减少、血小板减少、肝功能受损 致癌性等致癌性等2020/11/340抗病毒治疗指征l免疫抑制者有明显免疫抑制者有明显CMVCMV性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(累及黄斑而致盲累及黄斑而致盲)l临床表现：临床表现：CMV感染脏器受累感染脏器受累l实验室检查：实验室检查：CMV活动性感染的依据：活动性感染的依据：HCMVpp65（晚期抗原）晚期抗原）抗原抗原血症、血症、HCMV-IgM、白细胞内、白细胞内HCMV-DNA拷贝数拷贝数l移植后预防性用药移植后预防性用药l先天性先天性CMVCMV感染患儿有中枢神经损伤感染患儿有中枢神经损伤,为防止听力损害、恶化为防止听力损害、恶化l婴儿期活动性感染婴儿期活动性感染l大年龄、症状不明显的患儿可先不予治疗，但需临床密切观察大年龄、症状不明显的患儿可先不予治疗，但需临床密切观察2020/11/341抗病毒治疗药物l首选药物首选药物更昔洛韦更昔洛韦(GCV)(GCV)l具有较高的靶胞选择性具有较高的靶胞选择性lGCVGCV口服生物利用度仅口服生物利用度仅6%,6%,需静脉给药需静脉给药2020/11/342抗病毒治疗更昔洛韦l诱导治疗诱导治疗:5mg/kg:5mg/kg，每，每12h112h1次次,2-32-3周周l维持治疗维持治疗:5mg/kg:5mg/kg，1 1次次/d5/d57d7d，总疗程，总疗程3-43-4周周l诱导治疗诱导治疗3 3周无效周无效,考虑耐药毒株感染或继发耐药考虑耐药毒株感染或继发耐药l维持阶段疾病进展维持阶段疾病进展,可再次诱导治疗可再次诱导治疗l维持期免疫抑制因素未能解除，应延长维持疗程或采维持期免疫抑制因素未能解除，应延长维持疗程或采用免疫抑制期用免疫抑制期(每周每周3-53-5次用药次用药)2020/11/343抗病毒治疗更昔洛韦l监测血常规和肝肾功能监测血常规和肝肾功能l停药指征停药指征 黄疸加重黄疸加重 肝功能恶化肝功能恶化 血小板血小板251025109 9/L L 粒细胞粒细胞0.5100.5109 9/L/L，或降至用药前水平，或降至用药前水平50%50%2020/11/344抗病毒治疗缬更昔洛韦缬更昔洛韦l用于治疗艾滋病患者用于治疗艾滋病患者CMVCMV视网膜炎和移植患者预防用药视网膜炎和移植患者预防用药l口服后在肠壁和肝脏代谢为活化型口服后在肠壁和肝脏代谢为活化型GCV,GCV,生物利用度为生物利用度为62.4%62.4%l900mg900mg相当于静脉注射相当于静脉注射GCV5mg/kgGCV5mg/kgl诱导治疗诱导治疗900mg900mg，2 2次次/d21d/d21d；维持；维持900mg,900mg,1 1次次/d/d，肾功不全者减量，肾功不全者减量l目前尚未对儿童用药安全性进行评估目前尚未对儿童用药安全性进行评估2020/11/345抗病毒治疗膦甲酸l口服生物利用度低口服生物利用度低,采用静脉用药采用静脉用药l经尿液排泄经尿液排泄;30%;30%药物沉积于骨、牙和软骨药物沉积于骨、牙和软骨,并能迅速分布于脑脊并能迅速分布于脑脊液液l不良反应是肾毒性不良反应是肾毒性l一般作为替代用药，单用一般作为替代用药，单用GCV;GCV;出现疾病进展，可单用或与出现疾病进展，可单用或与GCVGCV联联用用l诱导治疗诱导治疗:60mg/kg:60mg/kg，每，每8h18h1次，次，2-32-3周；免疫抑制者需维持治周；免疫抑制者需维持治疗疗:90-120mg/kg,1:90-120mg/kg,1次次/d/d2020/11/346抗病毒疗效评估l临床评估临床评估 患儿的临床症状、体征改善患儿的临床症状、体征改善l病毒学评估病毒学评估 CMVpp65抗原血症消失，白细胞内抗原血症消失，白细胞内CMV-DNA拷贝数降低。拷贝数降低。2020/11/347预 防l1.一般预防一般预防l手部卫生手部卫生 护理或护理或接触接触HCMVHCMV感染感染婴幼儿和免疫抑制者尿和唾液后婴幼儿和免疫抑制者尿和唾液后l减少血制品输注引起的感染减少血制品输注引起的感染 使用使用HCMVHCMV抗体阴性血制品抗体阴性血制品 冷冻去甘油红细胞冷冻去甘油红细胞(去除活粒细胞去除活粒细胞)洗涤红细胞洗涤红细胞(去除白细胞组分去除白细胞组分)2020/11/348预 防l2.阻断母婴传播阻断母婴传播l孕妇手部卫生、教育孕妇手部卫生、教育l已感染已感染HCMVHCMV婴儿可继续母乳喂养，无需处理婴儿可继续母乳喂养，无需处理l早产和低出生体重儿需处理带病毒母乳后喂养早产和低出生体重儿需处理带病毒母乳后喂养l带病毒母乳的处理带病毒母乳的处理 母乳母乳-20-20冻存冻存1 d1 d以上，降低以上，降低CMVCMV滴度滴度+62.5+62.5巴斯德巴斯德灭菌法可消除病毒感染性灭菌法可消除病毒感染性2020/11/349预 防l高危移植患者高危移植患者CMVCMV病预防病预防 抗病毒药物抗病毒药物+CMV+CMV免疫球蛋白免疫球蛋白 CMV CMV免疫球蛋白免疫球蛋白100-200mg/kg100-200mg/kg 移植前移植前1 1周和移植后每周和移植后每1-31-3周给予周给予 疗程疗程 60-120d 60-120dl支气管肺发育不良早产儿支气管肺发育不良早产儿 需用激素治疗者考虑更昔洛韦预防需用激素治疗者考虑更昔洛韦预防CMVCMV感染感染？2020/11/350医学资料仅供参考,用药方面谨遵医嘱