制剂处方及工艺.ppt

资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（一）概（一）概述述资料仅供参考,不当之处，请联系改正。相关法规相关法规药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号）正文：正文：生产现场检查生产现场检查 附件附件2 2：制剂处方及工艺研究资料：应包括起始制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及物料、处方筛选、生产工艺及验证验证资料。资料。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。SFDASFDA发布的指导原则发布的指导原则:-化学药物制剂研究基本技术指导化学药物制剂研究基本技术指导原则原则 -化学药仿制药研究技术指导原则化学药仿制药研究技术指导原则资料仅供参考,不当之处，请联系改正。化学药品技术标准化学药品技术标准-（国食药监注（国食药监注2008271号号）关于发布化学药品注射剂和多组关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通分生化药注射剂基本技术要求的通知知 -(-(国食药监注国食药监注2008720087号号)资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（二）处方研究资料撰写的（二）处方研究资料撰写的基本要求和评价要点基本要求和评价要点资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物制剂设计是新药研究和开发药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。环节。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。重点关注：重点关注：1.1.剂型剂型的选择要有依据的选择要有依据 2.2.辅料辅料的筛选要优化的筛选要优化 3.3.处方处方的研究考察要全面的研究考察要全面资料仅供参考,不当之处，请联系改正。1.剂型的选择要有依据剂型的选择要有依据主要考虑因素：主要考虑因素：(1)药物的理化性质、稳定性和生物学性药物的理化性质、稳定性和生物学性质质(2)临床治疗的需要临床治疗的需要(3)临床用药的安全性、顺应性临床用药的安全性、顺应性(4)工业化生产的可行性工业化生产的可行性资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v化学药品技术标准化学药品技术标准规定规定-v制剂剂型的选择应符合制剂剂型的选择应符合化学药物制剂研化学药物制剂研究基本技术指导原则究基本技术指导原则的基本要求的基本要求选择剂型时应综合考虑选择剂型时应综合考虑:-药物的理化性质、稳定性和生物学特药物的理化性质、稳定性和生物学特性性-临床治疗的需要临床治疗的需要-临床用药的顺应性临床用药的顺应性资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v注射剂的剂型选择还应符合注射剂的剂型选择还应符合化学药品化学药品注射剂基本技术标准注射剂基本技术标准的规定，要根据药的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂注射液和粉针剂-无菌保证水平无菌保证水平-杂质的控制水平杂质的控制水平-工艺的可行性工艺的可行性-临床使用的方便性等临床使用的方便性等资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v基于以上基本原则，经专家审评会基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：将不予批准：（1）对于注册分类）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；符合临床需要的；（2）对于注册分类）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；不符合临床需要的；（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。提高的。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。(1)药物的理化性质、稳定性药物的理化性质、稳定性和生物学性质和生物学性质v药物的理化性质（溶解度、药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、分配系数、吸湿性、粒度、晶型等）吸湿性、粒度、晶型等）v稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）下的稳定性和配伍稳定性）v生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。至可能限定剂型的选择。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v对于易溶于水的药物，可以制成各对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。途径。目前认为目前认为不合理不合理的改剂型：的改剂型：-溶解性较好的药物，制成分散片溶解性较好的药物，制成分散片-溶解性较好的药物，制成混悬剂溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂或干混悬剂-溶解性较好的药物制成软胶囊溶解性较好的药物制成软胶囊 溶解度溶解度资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。来的不良反应。目前认为目前认为不合理不合理的改剂型：的改剂型：-难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒难溶性药物制成泡腾片、泡腾颗粒-难溶性药物制成粉针难溶性药物制成粉针资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例1.水溶性药物水溶性药物分散片分散片或软胶囊或软胶囊如：加替沙星及甲磺酸加替沙星如：加替沙星及甲磺酸加替沙星-本品水溶性好，制成分散片加水后在水本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，中呈分散状态的是片剂辅料而不是药物，因此并不是实际意义上的分散片；因此并不是实际意义上的分散片；-制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的制成软胶囊形成油性混悬液导致产品的体内吸收状况改变体内吸收状况改变；资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v如如:复方甘草酸苷分散片复方甘草酸苷分散片本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨本品是由甘草酸单铵盐、甘氨酸、蛋氨酸组成的复方制剂酸组成的复方制剂甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草甘氨酸、蛋氨酸均为水溶性药物，甘草酸单铵盐也可溶于热水酸单铵盐也可溶于热水制成分散片不合理。建议不批准。制成分散片不合理。建议不批准。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例2：为将难溶性药物制成粉为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的针剂而增加临床使用方法复杂性的作法作法:如如:氟康唑、替硝唑氟康唑、替硝唑 粉针剂粉针剂 为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加为使之溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的液的pH值在人体耐受范围内，值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量的临床使用时加入一定量的5碳酸氢钠注射液以调节碳酸氢钠注射液以调节pH值值。这一过程必然造成临床。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。性。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。如如:辅酶辅酶Q10粉针剂粉针剂因辅酶因辅酶Q10在水中的溶解性差，需要在处方中添加在水中的溶解性差，需要在处方中添加表面活性剂助溶，聚山梨酯表面活性剂助溶，聚山梨酯80加入后，辅酶加入后，辅酶Q10被聚山梨被聚山梨酯酯80分子的疏水基团包裹，以水包分子的疏水基团包裹，以水包“油油”的形式形成微的形式形成微团溶解于水中，形成乳浊液团溶解于水中，形成乳浊液。临床使用时需采用特殊的加热方式临床使用时需采用特殊的加热方式,才能使产品复溶才能使产品复溶后得到澄明的液体后得到澄明的液体资料仅供参考,不当之处，请联系改正。对胃肠中酸碱环境不稳定对胃肠中酸碱环境不稳定 首过性代谢问题首过性代谢问题 化学稳定性化学稳定性 物理稳定性：如乳剂，混悬剂物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性生物稳定性 配伍问题配伍问题(复方、辅料复方、辅料)稳定性稳定性资料仅供参考,不当之处，请联系改正。目前认为目前认为不合理不合理的改剂型的改剂型：-不稳定的药物制成水针、输液不稳定的药物制成水针、输液-不稳定的药物制成口服溶液剂不稳定的药物制成口服溶液剂资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例1:穿琥宁由粉针剂穿琥宁由粉针剂大输液大输液穿琥宁穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液：如制备为大输液：加加大大了了处处方方设设计计的的难难度度，需需在在处处方方中中增增加大量抗氧剂、稳定剂等。加大量抗氧剂、稳定剂等。增增大大了了生生产产中中的的控控制制难难度度，如如需需保保持持充充氮。氮。最最终终产产品品的的稳稳定定性性较较差差，导导致致贮贮存存条条件件比较苛刻，有效期较短。比较苛刻，有效期较短。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例2：盐酸多巴胺：盐酸多巴胺葡萄糖注射液葡萄糖注射液分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反应；缩合反应；大输液的高温灭菌可加速缩合反应大输液的高温灭菌可加速缩合反应,生产过程中为生产过程中为降低有关物质的含量，采取降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件降低灭菌条件则可能带来则可能带来安全性隐患。安全性隐患。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例3：阿法骨化醇：阿法骨化醇口服溶液剂口服溶液剂v阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通阿法骨化醇是稳定性差的药物，剂型通常设计为软胶囊，常设计为软胶囊，本品设计为口服溶液稳定性是否符合要本品设计为口服溶液稳定性是否符合要求，必须提供翔实的稳定性试验数据。求，必须提供翔实的稳定性试验数据。而现有关物质检查方法无法证明本品的而现有关物质检查方法无法证明本品的稳定性。建议不批准。稳定性。建议不批准。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物生物学性质药物生物学性质吸收的速度和程度吸收的速度和程度 药物的治疗窗药物的治疗窗 消除速度消除速度 GIGI中不稳定性中不稳定性体内分布情况等体内分布情况等毒性或刺激性等毒性或刺激性等资料仅供参考,不当之处，请联系改正。吸收部位吸收部位对于有特定部位吸收的药品，在剂对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。了应有的疗效。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例.大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 肠溶制剂肠溶制剂 早期开发乙酰螺旋霉素和麦迪霉素制剂早期开发乙酰螺旋霉素和麦迪霉素制剂时，基于时，基于1414元环大环内酯类药物对胃液不元环大环内酯类药物对胃液不稳定的认识基础上，开发为肠溶性制剂稳定的认识基础上，开发为肠溶性制剂;进口制剂为普通胃溶型制剂进口制剂为普通胃溶型制剂;临床应用发现国产制剂比进口制剂生物临床应用发现国产制剂比进口制剂生物利用度低约利用度低约2020。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v肠溶制剂属于迟释制剂的一种肠溶制剂属于迟释制剂的一种。v与普通制剂相比，其药物溶出、释放以及吸与普通制剂相比，其药物溶出、释放以及吸收窗的改变，均可导致药物收窗的改变，均可导致药物PK/PD特征发生特征发生改变。改变。v多数大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药多数大环内酯类药物属于时间依赖型抗菌药物物,在组织和细胞内浓度常较血药浓度高。在组织和细胞内浓度常较血药浓度高。肠肠溶制剂由于其药物释放行为、吸收窗等的改溶制剂由于其药物释放行为、吸收窗等的改变，可能导致其在组织分布等方面不同于普变，可能导致其在组织分布等方面不同于普通制剂，一定程度上降低了吸收通制剂，一定程度上降低了吸收。v后国产制剂后国产制剂普通胃溶型制剂，临床疗效有普通胃溶型制剂，临床疗效有明显提高。明显提高。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。局部用药局部起效局部用药局部起效常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等角质保湿剂、萜烯类等。如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。不必要的不良反应。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例：实例：v如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。用上的安全性隐患。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。改变药物的体内行为改变药物的体内行为(吸收吸收、分布分布、代谢等代谢等)静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳米粒米粒，由于单核巨噬系统对上述微粒体的，由于单核巨噬系统对上述微粒体的吞噬，改变了药物的体内行为吞噬，改变了药物的体内行为。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较循环脂质体药代参数的比较药动参数药动参数注射用粉注射用粉针针脂脂质质体注射液体注射液分布容分布容积积7001100L/m2 2.682.98L/m2消除速率消除速率24-35L/h/m20.041L/h/一相消除半衰期一相消除半衰期 约约5分分钟钟约约5小小时时二相消除半衰期二相消除半衰期 2048h4758h代代谢谢比例比例代代谢谢比例比例为为4060代代谢谢比例很低比例很低资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（2）临床治疗的需要临床治疗的需要 结合临床治疗需求选择剂型。结合临床治疗需求选择剂型。v全身起效全身起效/局部起效局部起效 v急症、重症急症、重症 v速效、长效？（口崩，缓释速效、长效？（口崩，缓释/控释）控释）v治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口治疗、预防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）服）v长期用药、短期用药、一次性用药？长期用药、短期用药、一次性用药？v特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达特殊情况：吞咽难、不配合、难以到达v特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适特殊病种：治疗肿瘤时对安全性要求可能适当降低当降低 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。例例如如：用用于于出出血血、休休克克、中中毒毒等等急急救救治治疗疗的的药药物物，需需要要快快速速起起效效，通通常常选选择择注注射射剂。剂。如如口口服服药药物物已已可可满满足足临临床床需需求求，除除特特殊殊需需要要外外，不不宜宜再再开开发发注注射射制制剂剂；如如肌肌肉肉注注射射能能够够满满足足临临床床需需要要，尽尽量量不不选选择择静静脉脉给给药。药。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例1：酒石酸美托洛尔小针：酒石酸美托洛尔小针大输液大输液酒石酸美托洛尔（酒石酸美托洛尔（5mg/5ml)适应症：适应症：-室上性快速型心律失常；室上性快速型心律失常；-急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律失急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律失常和胸痛；常和胸痛；-诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常。诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常。临床上对以上适应症（临床上对以上适应症（心血管急症治疗心血管急症治疗），均采用静脉推注给药，并需进行监测。，均采用静脉推注给药，并需进行监测。因此，采用因此，采用静脉滴注给药的依据不足静脉滴注给药的依据不足。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例2.苯海拉明苯海拉明+布洛芬布洛芬缓释胶囊缓释胶囊v制备工艺制备工艺-布洛芬制成布洛芬制成缓释缓释小丸，盐酸苯小丸，盐酸苯海拉明制成海拉明制成普通普通小丸。小丸。v适应症适应症-因关节痛、肌肉痛、偏头痛、头因关节痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、牙痛、痛经、神经痛而影响睡眠者。痛、牙痛、痛经、神经痛而影响睡眠者。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。vFDA2005年年12月月12日批准惠氏的日批准惠氏的AdvilPM布洛芬布洛芬200mg盐酸苯海拉明盐酸苯海拉明25mg上市。上市。v适应症适应症-缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛，缓解偶尔伴有失眠的各种疼痛，帮助入睡并延长睡眠。帮助入睡并延长睡眠。vAdvilPM的两个活性成分均为的两个活性成分均为速释速释。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡该申报品种的适应症为用于因疼痛影响睡眠者眠者,对于各种疼痛影响睡眠的患者应对于各种疼痛影响睡眠的患者应快速快速止痛和入睡。止痛和入睡。v而本品的布洛芬全部为而本品的布洛芬全部为缓释缓释成分，苯海成分，苯海拉明为速释成分，拉明为速释成分，止痛比普通制剂慢止痛比普通制剂慢，此，此剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。剂型对于疼痛伴有入睡困难的患者不合适。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。(3)临床用药的安全性与顺应性临床用药的安全性与顺应性药品做为一种特殊的商品，其使药品做为一种特殊的商品，其使用的用的安全性安全性是剂型选择中需要关注的是剂型选择中需要关注的问题。问题。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。用药的用药的顺应性顺应性一般特殊味觉的药一般特殊味觉的药 长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药体积不宜太大，或数量太多长期用药每日次数不宜太多长期用药每日次数不宜太多长期用药不宜注射长期用药不宜注射长期用药不宜特殊途径：如长期用药不宜特殊途径：如:栓剂栓剂不包衣以白色为好不包衣以白色为好药物的外观药物的外观性价比性价比资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例1:利巴韦林利巴韦林口腔崩解片口腔崩解片v06年年,国家药品食品监督管理局药品不国家药品食品监督管理局药品不良反应监测中心发出通报，提醒特殊人群良反应监测中心发出通报，提醒特殊人群慎用利巴韦林。慎用利巴韦林。哪些人要慎用利巴韦林哪些人要慎用利巴韦林育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺育龄期妇女、严重贫血患者、胰腺炎患者、心脏病患者、肝肾功能不全的患炎患者、心脏病患者、肝肾功能不全的患者、老年人者、老年人利巴韦林产生哪些不良反应利巴韦林产生哪些不良反应胎儿异常、肿瘤、溶血性贫血胎儿异常、肿瘤、溶血性贫血资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）药品不良反应数据库）药品不良反应数据库中，有关利巴韦林的不良反应报告共中，有关利巴韦林的不良反应报告共8600余例，余例，涉及不良反应涉及不良反应26000余例次；余例次；v不良反应表现为胎儿异常的有不良反应表现为胎儿异常的有126例次，明确例次，明确为畸形的有为畸形的有45例次，涉及多个系统的畸形；例次，涉及多个系统的畸形；v不良反应表现为肿瘤的有不良反应表现为肿瘤的有81例次；例次；v不良反应表现为溶血性贫血的有不良反应表现为溶血性贫血的有123例次。例次。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v1988年至年至2006年年5月，国家药品不良反应月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共的病例报告共1315例。例。v主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐主要表现为皮疹等皮肤损害、恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等；等胃肠道反应、过敏性反应等；v其中不良反应表现为溶血性贫血的有其中不良反应表现为溶血性贫血的有11例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。例；未收到致畸、致癌的相关病例报告。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v2004年年11月月14日日,药审中心组织召开了药审中心组织召开了“利利巴韦林专题讨论会巴韦林专题讨论会”。v会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专会议回顾、分析了利巴韦林在国内不同临床专业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安业使用的历史和现实情况，会议对利巴韦林的安全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了全性问题进行了深入的探讨。会议研究并讨论了对利巴韦林产品的处理建议对利巴韦林产品的处理建议。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v建议建议:利巴韦林制剂利巴韦林制剂-限用于限用于危及生命、无可危及生命、无可供选择的治疗或者可以选择的治疗无效的疾供选择的治疗或者可以选择的治疗无效的疾病（如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、病（如呼吸道合胞病毒所致的严重支气管炎、肺炎）。肺炎）。鉴于利巴韦林制剂的安全性特点，在评鉴于利巴韦林制剂的安全性特点，在评价目前申报的各种利巴韦林新剂型时在权衡价目前申报的各种利巴韦林新剂型时在权衡利弊的同时，还应重点关注利巴韦林的安全利弊的同时，还应重点关注利巴韦林的安全性问题。性问题。不主张申请人开发无依据的新剂型不主张申请人开发无依据的新剂型。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例2:罗格列酮罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊依替膦酸罗格列酮胶囊vFDA发布双磷酸盐类制剂的发布双磷酸盐类制剂的用药警示信用药警示信息息:v2005年年FDA曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的曾报告过阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠引起的骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例骨、关节、肌肉疼痛不良反应事例;v2008年年1月月7日，日，FDA再次发布双磷酸盐类药物的严重再次发布双磷酸盐类药物的严重肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息。肌肉骨骼疼痛潜在风险警示信息。v双磷酸盐类药物导致双磷酸盐类药物导致严重肌肉骨骼疼痛严重肌肉骨骼疼痛的风险因素尚不明确，的风险因素尚不明确，FDA将继续评价上将继续评价上市后有关不良反应市后有关不良反应。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例3：解热镇痛药及抗生素：解热镇痛药及抗生素口腔崩解片口腔崩解片解解热热镇镇痛痛药药及及抗抗生生素素等等类类药药物物，剂剂量量较较大大，且且味苦。味苦。工工艺艺：湿湿法法制制粒粒-外外加加+内内加加大大量量高高效效崩崩解解剂剂-加大片重；加大片重；为为掩掩盖盖苦苦味味-加加入入大大量量矫矫味味剂剂-加加大大片片重重。增加生产的难度和成本。增加生产的难度和成本。研研制制单单位位将将普普通通片片一一个个剂剂量量的的药药物物分分成成48片片服服用用，在在口口腔腔有有限限的的唾唾液液量量情情况况下下,增增加加了了患患者者用药的用药的不方便性不方便性。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。(4)工业化生产的可行性工业化生产的可行性重点重点:化学药品注射剂化学药品注射剂灭菌工艺灭菌工艺的问题的问题资料仅供参考,不当之处，请联系改正。灭菌安全相关的药害事件灭菌安全相关的药害事件 美国：美国：1971年年3月，月，7个州个州8家医院家医院发生了发生了405起败血症起败血症;中国：中国：2006年年8月，月，“欣弗欣弗”事件，事件，涉及十几个省，涉及十几个省，160多起严重不良反应，多起严重不良反应，8人死亡人死亡;引发药害事件的产品均通过了无菌引发药害事件的产品均通过了无菌检查。检查。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。注射剂具体剂型选择原则注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平无菌保证水平 杂质的控制水平杂质的控制水平 工业生产的可行性工业生产的可行性 临床使用的方便性临床使用的方便性 选择最优剂型选择最优剂型资料仅供参考,不当之处，请联系改正。无菌保证水平的具体考虑无菌保证水平的具体考虑 （1 1）首先要考虑被选剂型可采用的灭）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用上首选剂型应能采用终端灭菌工艺终端灭菌工艺（F08F08），以保证），以保证SAL10SAL10-6-6。大大,小容量注射剂小容量注射剂资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（2 2）对对于于有有充充分分的的依依据据证证明明不不适适宜宜采采用用终终端端灭灭菌菌工工艺艺（F08F08）且且临临床床必必需需注注射射给给药药的的品品种种，可可考考虑虑选选择择采采用用无无菌菌生产工艺生产工艺的剂型。的剂型。粉针剂或部分小容量注射剂粉针剂或部分小容量注射剂 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。改变上市产品的剂型（粉针剂、小容改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一:无菌保证水平不能降低无菌保证水平不能降低。剂型的选择剂型的选择-应以尽可能安全为原则，对同一主应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。药，应选择无菌保证水平高的剂型。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2.辅料的筛选要优化辅料的筛选要优化辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。的重要组成部分。在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要的功能。增溶、助溶、缓控释等重要的功能。对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。常重要的影响。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。重点考虑的因素重点考虑的因素:(1)辅料来源的规范性辅料来源的规范性(2)辅料使用的安全性辅料使用的安全性资料仅供参考,不当之处，请联系改正。(1)辅料来源的规范性辅料来源的规范性 原则上制剂中所使用的辅料应为国家原则上制剂中所使用的辅料应为国家主管部门（主管部门（SFDASFDA以及原卫生行政部门）批以及原卫生行政部门）批准生产或进口的药用辅料。准生产或进口的药用辅料。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药用辅料管理办法药用辅料管理办法（试行）（征求意见稿）（试行）（征求意见稿）2005.7.13资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定正在起草中正在起草中分为总则、基本要求、备案资料的提交和变更、分为总则、基本要求、备案资料的提交和变更、备案资料的使用、备案资料的管理、附备案资料的使用、备案资料的管理、附则六个则六个部分，共二十八条部分，共二十八条考虑到技术要求的动态更新，采用考虑到技术要求的动态更新，采用规定规定正文正文单独发布，各类药用原辅材料的申报要求以指导单独发布，各类药用原辅材料的申报要求以指导原则而不是正文附件的形式发布原则而不是正文附件的形式发布规定规定中明确了相应的管理信息系统的地位和中明确了相应的管理信息系统的地位和管理责任方，以电子管理责任方，以电子CTD格式技术文件为推进切格式技术文件为推进切入点入点资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（2）辅料使用的）辅料使用的安全性安全性了解辅料在已上市产品中给药途径及在了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无文献支持的，需进行必要超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性用途径及用量下的安全性。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。化学药品技术标准化学药品技术标准-国食药监注国食药监注2008271号号v原料药、辅料的来源和质量控制原料药、辅料的来源和质量控制 重点重点-注射剂注射剂原料药和原料药和辅料辅料 原料药：原料药：是否为已批准上市的注射用原料药是否为已批准上市的注射用原料药 质量是否能够达到注射用要求质量是否能够达到注射用要求 辅料：辅料：是否有使用依据是否有使用依据 用量是否合理用量是否合理 质量是否符合注射用要求质量是否符合注射用要求资料仅供参考,不当之处，请联系改正。注射剂：注射剂：v 由于注射剂直接静脉给药，对辅料由于注射剂直接静脉给药，对辅料的要求比口服制剂严格得多。的要求比口服制剂严格得多。v 在注射剂处方筛选中，考察主药与在注射剂处方筛选中，考察主药与辅料是否存在的相互作用，密切关注辅料是否存在的相互作用，密切关注辅料可能造成的不良反应，即辅料可能造成的不良反应，即辅料本辅料本身的安全性身的安全性。v 所用的辅料必须符合注射要求。应所用的辅料必须符合注射要求。应结合具体药物的适应症，了解用法用结合具体药物的适应症，了解用法用量、治疗周期，充分考虑量、治疗周期，充分考虑辅料的用量辅料的用量依据依据。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。注射剂注射剂选用辅料的基本原则选用辅料的基本原则 符合注射用要求符合注射用要求 在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。类及用量应尽可能少。尽可能采用注射剂常用辅料。尽可能采用注射剂常用辅料。采用已批准上市的注射用辅料，需提供来源采用已批准上市的注射用辅料，需提供来源及质量控制的详细资料及质量控制的详细资料 61资料仅供参考,不当之处，请联系改正。目前注射剂药用辅料使用目前注射剂药用辅料使用需要注意的问题需要注意的问题v 注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全注射剂中某些增溶剂、助溶剂、稳定剂的安全性考虑性考虑 v 目前在处方中常用目前在处方中常用:-羟丙基环糊精羟丙基环糊精 -聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮（PVPPVP）-吐温吐温-80-80 -依地酸二钠等依地酸二钠等 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例1:1:伊曲康唑注射液伊曲康唑注射液 某申请人拟增加处方中某申请人拟增加处方中羟丙基羟丙基环糊精环糊精的用量的用量 -拟解决溶解性的问题拟解决溶解性的问题 比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液使用比利时杨森公司已生产上市的伊曲康唑注射液使用了羟丙基了羟丙基环糊精，主药与该辅料的用量比为环糊精，主药与该辅料的用量比为1 1：4040（每支中含主药（每支中含主药10mg/ml10mg/ml，羟丙基，羟丙基环糊精环糊精400mg400mg）-拟变更为拟变更为1 1：6060 羟丙基羟丙基环糊精的环糊精的质量质量及用量的及用量的安全性安全性?资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v静脉注射静脉注射的安全性的安全性-v 溶血性：在溶血性：在0.02mol/L0.02mol/L浓度下静脉注射即浓度下静脉注射即会出现溶血现象，浓度在会出现溶血现象，浓度在0.04mol/L0.04mol/L时出现时出现明显的溶血。明显的溶血。v 致畸和致癌性致畸和致癌性 ：羟丙基：羟丙基环糊精可能环糊精可能具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况具有一定的致畸和致癌性。在一般剂量情况下，羟丙基下，羟丙基环糊精的致癌试验呈阴性。环糊精的致癌试验呈阴性。v 但在为期但在为期2 2年的大鼠致癌试验中，静脉注年的大鼠致癌试验中，静脉注射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌射该辅料出现胰腺腺泡细胞的过度增生和癌变变 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。建议关注建议关注:v 若在处方中使用若在处方中使用大量的大量的羟丙基羟丙基环糊精环糊精为增溶剂，药物通过氢键或分子间作用力与为增溶剂，药物通过氢键或分子间作用力与羟丙基羟丙基环糊精形成包合物，或与辅料以分环糊精形成包合物，或与辅料以分子间弱键结合形成配位化合物，致使药物的子间弱键结合形成配位化合物，致使药物的溶解性大为改变。溶解性大为改变。但对某些适应症的药物（如尼莫地平、但对某些适应症的药物（如尼莫地平、桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的桂利嗪等脑血管药物）是否因为溶解性能的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的改变而影响药物穿过血脑屏障，改变药物的体内分布，进而影响治疗效果。体内分布，进而影响治疗效果。应根据具体的品种、处方、适应症、用应根据具体的品种、处方、适应症、用法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床法用量、治疗周期等综合考虑，以保证临床使用的安全性和有效性。使用的安全性和有效性。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例2:注射用注射用xxxxv辅料辅料:聚乙烯吡咯烷酮（聚乙烯吡咯烷酮（PVPPVP）-达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的达到增溶、稳定，防止药物结晶析出的目的vPVPPVP 广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄广泛用作片剂的辅料，常作为粘合剂，崩解剂、包衣薄膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。膜材料，此外在混悬剂中也常用作助悬剂。PVPPVP依其分子量和粘度有多种规格。依其分子量和粘度有多种规格。该辅料早已收载于该辅料早已收载于BPBP，USPUSP和和CPCP。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v 美国美国FDAFDA于于19781978年颁布通告，将用于静脉年颁布通告，将用于静脉注射剂中使用或含有注射剂中使用或含有PVPPVP的产品全部召回。的产品全部召回。理由是静脉注射剂中的理由是静脉注射剂中的PVPPVP妨碍凝血过程，妨碍凝血过程，在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不在输血或配血中影响血型的鉴定，存在不安全的隐患。安全的隐患。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。v建议：建议：在注射剂中慎用在注射剂中慎用PVPPVP；在处方设计筛选中，应认真、全面的进在处方设计筛选中，应认真、全面的进行文献调研，尽量避免导致安全性问题的行文献调研，尽量避免导致安全性问题的出现。出现。资料仅供参考,不当之处，请联系改正。实例实例3:注射用吗替麦考酚酯注射用吗替麦考酚酯v原料药原料药-口服口服杂质含量高杂质含量高(2.0%)v辅料辅料:聚山梨酯聚山梨酯80-吐温吐温80-化工产品化工产品,未精制未精制-质量控制不符合要求质量控制不符合要求资料仅供参考,不当之处，请联系改正。vv增溶剂增溶剂增溶剂增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳可有效消除注射液药液的混蚀或乳可有效消除注射液药液的混蚀或乳可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用）光，使药液澄明（中药注射剂常用）光，使药液澄明（中药注射剂常用）光，使药液澄明（中药注射剂常用）vv常用量常用量常用量常用量0.5%-1%0.5%-1%0.5%-1%0.5%-1%，主要应用于，主要应用于，主要应用于，主要应用于imimimim注射，注射，注射，注射，iviviviv慎用慎用慎用慎用vv静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射iviviviv：a a a a、急性超敏反应、急性超敏反应、急性超敏反应、急性超敏反应可能水解释出油酸可能水解释出油酸可能水解释出油酸可能水解释出油酸组胺释放组胺释放组胺释放组胺释放急性超敏反应急性超敏反应急性超敏反应急性超敏反应（犬发生率（犬发生率（犬发生率（犬发生率5%5%5%5%40%40%40%40%）低血压、支气管痉挛、低血压、支气管痉挛、低血压、支气管痉挛、低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心动过速、发烧、寒战寒战寒战寒战吐温吐温8080资料仅供参考,不当之处，请联系改正。vv不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很大不同动物对吐温的敏感性差异很大 Beagle Beagle Beagle Beagle 犬敏感性最强，（剂量降低至犬敏感性最强，（剂量降低至犬敏感性最