医学ANCA相关性血管炎课件.ppt

ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎定义定义l血管炎是一组根据病理和临床特点而分类的疾病综合征，血管炎是一组根据病理和临床特点而分类的疾病综合征，它们的它们的共同病理基础共同病理基础是大小不等的动脉、静脉、微血管管是大小不等的动脉、静脉、微血管管壁或其周围有壁或其周围有炎症性改变炎症性改变，使管腔变窄、循环受阻、受累，使管腔变窄、循环受阻、受累器官出现功能障碍。器官出现功能障碍。l按血管受损范围可分为按血管受损范围可分为局限性和系统性局限性和系统性。l按有否继发因素分为按有否继发因素分为原发性和继发性原发性和继发性l大动脉：大动脉炎、颞动脉炎大动脉：大动脉炎、颞动脉炎(巨细胞动脉炎巨细胞动脉炎)l中动脉：颞动脉炎、变应性肉芽肿血管炎、中动脉：颞动脉炎、变应性肉芽肿血管炎、结节性多动脉炎、孤立性中枢性血管炎结节性多动脉炎、孤立性中枢性血管炎l小动脉小动脉：结节性多动脉炎、变应性肉芽肿血管炎：结节性多动脉炎、变应性肉芽肿血管炎 Wegener肉芽肿、显微镜下多动脉炎肉芽肿、显微镜下多动脉炎l毛细动脉、静脉毛细动脉、静脉：Wegener肉芽肿、过敏性紫癜肉芽肿、过敏性紫癜 显微镜下多动脉炎、超敏性血管炎显微镜下多动脉炎、超敏性血管炎l微静、动脉：白塞病微静、动脉：白塞病原发性血管炎的分类原发性血管炎的分类小血管炎（坏死性多血管炎）小血管炎（坏死性多血管炎）坏死性静脉炎坏死性静脉炎 坏死性动脉炎坏死性动脉炎 肾小球毛细血管炎肾小球毛细血管炎 肺毛细血管炎肺毛细血管炎大血管炎大血管炎（慢性肉芽肿性大动脉炎）（慢性肉芽肿性大动脉炎）继发性血管炎继发性血管炎l弥漫性结缔组织病：弥漫性结缔组织病：SLE、SS、RAl感染感染l过敏性紫癜过敏性紫癜l肿瘤肿瘤病因和发病机制病因和发病机制l抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAANCA）活性氧和细胞因子的作用活性氧和细胞因子的作用 细胞间粘附分子表达增加细胞间粘附分子表达增加 诱导细胞调亡诱导细胞调亡 l环境（丙基硫氧嘧啶、米诺四环素、青霉胺等环境（丙基硫氧嘧啶、米诺四环素、青霉胺等 ）l药物因素（二氧化硅粉尘药物因素（二氧化硅粉尘 ）l感染感染ANCA 自自1982年年Davies首先发现，至今已证实首先发现，至今已证实ANCA是原发性小血管炎诊断的特异指标，在是原发性小血管炎诊断的特异指标，在MPA中中ANCA的阳性率一般为的阳性率一般为75%，多为，多为p-ANCA，MPO阳性阳性，其滴度变化与疾病活动性相关，但与其病理损害程度其滴度变化与疾病活动性相关，但与其病理损害程度不相关不相关，在，在WG中多为中多为C-ANCA，PR3阳性阳性，ANCA检测使检测使WG检出率提高检出率提高54%。ANCA-抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体lc-ANCAclassic,胞浆中呈颗粒样的或小团块状的胞浆中呈颗粒样的或小团块状的lp-ANCAperinuclear,核周的核周的ANCAC-ANCA：胞质型：胞质型抗蛋白水解酶抗蛋白水解酶3PR3-ANCAP-ANCA：核周型：核周型抗髓过氧化物酶抗髓过氧化物酶MPO-ANCAANCA 绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小血管炎均与血管炎均与ANCAANCA相关。相关。ANCA ANCA 是针对中性粒细胞和含过氧物酶溶酶体的单核细是针对中性粒细胞和含过氧物酶溶酶体的单核细胞胞浆中初级颗粒内的蛋白质所产生的特异性抗体胞胞浆中初级颗粒内的蛋白质所产生的特异性抗体。免疫复合物免疫复合物Anti-GBM寡免疫复合物寡免疫复合物相应的抗原相应的抗原lPR3蛋白酶蛋白酶3WGcANCAlMPO髓过氧化物酶髓过氧化物酶MPA-pANCAlCG组蛋白酶组蛋白酶lLF乳铁蛋白乳铁蛋白lBIP杀菌杀菌/通透性增加蛋白通透性增加蛋白lHLE人白细胞弹力蛋白酶人白细胞弹力蛋白酶ANCA检测的指征检测的指征 1、肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎、肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎2、肺出血，尤其是肺肾综合征、肺出血，尤其是肺肾综合征3、具有系统性特征的皮肤血管炎、具有系统性特征的皮肤血管炎4、多发肺结节、多发肺结节5、上呼吸道慢性破坏性疾病、上呼吸道慢性破坏性疾病6、长期鼻窦炎和中耳炎、长期鼻窦炎和中耳炎7、声门下气管狭窄、声门下气管狭窄8、多发性神经炎和外周神经病变、多发性神经炎和外周神经病变9、眼眶后肿物、眼眶后肿物（1999年年 ANCA和血管炎的澳大利亚国际会议）和血管炎的澳大利亚国际会议）ANCAANCA试验的临床使用试验的临床使用lANCA血清阳性在提示诊断中非常有用。血清阳性在提示诊断中非常有用。l未经酶免疫测定法对抗未经酶免疫测定法对抗PR3或抗髓过氧化物酶抗体进行或抗髓过氧化物酶抗体进行确定，阳性的免疫荧光试验很少有用。确定，阳性的免疫荧光试验很少有用。l在大部分病例中，组织病理学是诊断的金标准。在大部分病例中，组织病理学是诊断的金标准。lANCA测定阴性不能排除测定阴性不能排除ANCA相关性血管炎，因为相关性血管炎，因为50ANCA相关性血管炎患者中相关性血管炎患者中10（依赖于特殊的疾病）也（依赖于特殊的疾病）也许会许会ANCA阴性。阴性。l临床上未提示疾病活跃时，临床上未提示疾病活跃时，ANCA存在不能暗示需要持续存在不能暗示需要持续治疗。治疗。l在疾病活跃在疾病活跃ANCA阳性的患者中，阳性的患者中，ANCA持续阴性可提供持续阴性可提供安心安心但不能保证但不能保证疾病是不活跃的。如果疾病活跃疾病是不活跃的。如果疾病活跃在某些患者中出现，他们通常是有限的。在某些患者中出现，他们通常是有限的。l在合并有在合并有ANCA试验阴性的临床静止期之后试验阴性的临床静止期之后ANCA再次变再次变成阳性的患者，有疾病活跃的危险。成阳性的患者，有疾病活跃的危险。血管炎的临床表现血管炎的临床表现l发热和体重下降发热和体重下降:最常见最常见,并是最初表现并是最初表现l关节痛或关节炎关节痛或关节炎l皮损皮损 l肌肉肌肉l胃肠道胃肠道 l呼吸道：惟妙惟肖地模拟肺部感染和肺结核呼吸道：惟妙惟肖地模拟肺部感染和肺结核l周围神经病变周围神经病变 l肾脏：毛细血管外增生性肾小球肾炎肾脏：毛细血管外增生性肾小球肾炎 血管炎皮肤损害血管炎皮肤损害 明显的紫癜，水疱明显的紫癜，水疱大疱疹损害，丘疹，大疱疹损害，丘疹，溃疡，指栓塞和甲溃疡，指栓塞和甲下线状出血下线状出血。血管炎鼻部病变血管炎鼻部病变 鼻中隔侵蚀，鼻中隔侵蚀，鼻中隔穿孔，或鼻中隔穿孔，或者在多数患者中，者在多数患者中，鼻梁塌陷鼻梁塌陷即即“鞍鼻畸形鞍鼻畸形”肺部表现肺部表现空洞结节空洞结节肺泡出血肺泡出血血管炎的基本病理改变血管炎的基本病理改变l血管纤维素样坏死血管纤维素样坏死l炎性细胞浸润炎性细胞浸润l微动脉瘤微动脉瘤l个别有肉芽肿病变个别有肉芽肿病变 血管炎病理血管炎病理血管炎病理血管炎病理局灶或弥漫毛细血管外坏死性肾小球肾炎局灶或弥漫毛细血管外坏死性肾小球肾炎 中动脉炎伴肉芽肿性炎性反应中动脉炎伴肉芽肿性炎性反应 易累及肾脏的血管炎易累及肾脏的血管炎l显微镜下多动脉炎（显微镜下多动脉炎（MPA）lWegener肉芽肿肉芽肿 (WG)l结节性多动脉炎（结节性多动脉炎（PAN）l大动脉炎大动脉炎主肾动脉型主肾动脉型l变应性肉芽肿血管炎变应性肉芽肿血管炎轻轻l超敏性血管炎超敏性血管炎少见少见l过敏性紫癜、过敏性紫癜、SLE显微镜下多动脉炎显微镜下多动脉炎MPAMPA 显微镜下多动脉炎（显微镜下多动脉炎（MPA）是累及是累及微动脉、毛细血管、微微动脉、毛细血管、微静脉静脉，伴有或不伴有中、小动，伴有或不伴有中、小动脉受累的脉受累的寡免疫寡免疫复合物沉积的复合物沉积的坏死性血管炎坏死性血管炎，此类病人大多，此类病人大多以血清抗中性粒细胞胞浆抗体以血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性阳性为主要特点，为主要特点，随着随着糖皮质激素和细胞毒药物糖皮质激素和细胞毒药物强化治疗，已成为少数经治疗强化治疗，已成为少数经治疗可大大改善其预后的肾脏病之可大大改善其预后的肾脏病之一。一。MPA的临床表现的临床表现肾脏损害：肾脏损害：1、MPA约约80%累及肾脏累及肾脏2、临床表现为急进性肾小球肾炎、临床表现为急进性肾小球肾炎3、病理类型为肾小球坏死性新月体病变、病理类型为肾小球坏死性新月体病变4、蛋白尿（、蛋白尿（分类计数的分类计数的10%;l单发或多发性神经炎单发或多发性神经炎l非固定性肺内浸润非固定性肺内浸润l副鼻窦炎副鼻窦炎l血管外嗜酸性细胞浸润以上血管外嗜酸性细胞浸润以上 6 条中条中 4 条即可诊断条即可诊断药物诱发的药物诱发的ANCA 阳性小血管炎阳性小血管炎 l国外资料显示服用丙基硫氧嘧啶国外资料显示服用丙基硫氧嘧啶(PTU)的患者可有的患者可有37.5%产生产生ANCA,且可同时识别多种不同的且可同时识别多种不同的ANCA 靶抗原靶抗原,既可以识别既可以识别MPO 和和PR3,还可同时识别乳铁蛋白、还可同时识别乳铁蛋白、HL E、组织蛋白酶组织蛋白酶G 和天青杀素和天青杀素 l报道诱发报道诱发ANCA 阳性小血管炎的药物还有丙基硫氧嘧啶、阳性小血管炎的药物还有丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶 药物诱发的药物诱发的ANCA 阳性小血管炎阳性小血管炎l与原发性血管炎不同与原发性血管炎不同,在在PTU引起的引起的ANCA 阳性小血管炎阳性小血管炎中以女性多见中以女性多见,年龄年龄882 岁岁(44.3 岁岁),服服PTU 至小血管至小血管炎发病时间炎发病时间9d9 年年,半数超过半数超过24 个月个月l目前有学者认为药物性狼疮实际上很可能就是药物诱发的目前有学者认为药物性狼疮实际上很可能就是药物诱发的ANCA鉴别诊断鉴别诊断Coodpastute综合征综合征l当原发性小血管炎同时侵犯肾及肺，且肺部有广当原发性小血管炎同时侵犯肾及肺，且肺部有广泛肺泡出血时，应与该病鉴别泛肺泡出血时，应与该病鉴别lGoodpasture综合征病人血清综合征病人血清抗肾小球基底膜抗抗肾小球基底膜抗体阳性体阳性，而，而ANCA阴性，是鉴别要点。阴性，是鉴别要点。鉴别诊断鉴别诊断急进性肾炎急进性肾炎(RPGN)I型及型及II型型l现已知原发性小血管炎导致的新月体肾炎现已知原发性小血管炎导致的新月体肾炎 即为即为RPGN III型型(80%RPGN IIl型为原发性小血管炎型为原发性小血管炎)l与与I、II型的鉴别关键在肾切片型的鉴别关键在肾切片免疫荧光免疫荧光检查检查 I型病人型病人IgG及及C3呈线条样沉积于肾小球毛细血管壁，呈线条样沉积于肾小球毛细血管壁，II型型IgG及及C3，呈颗粒样沉积于肾小球系膜区及毛细血管壁，而呈颗粒样沉积于肾小球系膜区及毛细血管壁，而III型免疫型免疫沉积物基本阴性沉积物基本阴性鉴别诊断鉴别诊断 继发性系统性血管炎的肾损害继发性系统性血管炎的肾损害SLE、SHP等疾病等疾病也常侵犯肾脏，但它们各自都有自身特异的临床症状、也常侵犯肾脏，但它们各自都有自身特异的临床症状、实验室检查、病理及免疫病理表现，不难以此与原投性实验室检查、病理及免疫病理表现，不难以此与原投性小血管炎肾损害鉴别小血管炎肾损害鉴别治疗现状治疗现状lMPA可累及多个血管，在应用免疫抑制剂前，预后较差可累及多个血管，在应用免疫抑制剂前，预后较差l目前国际上尚无统一治疗方案目前国际上尚无统一治疗方案l糖皮质激素加细胞毒药物联合治疗可明显提高生存率糖皮质激素加细胞毒药物联合治疗可明显提高生存率l治疗分为初期诱导治疗治疗分为初期诱导治疗、巩固维持治疗巩固维持治疗和复发治疗和复发治疗诱导治疗激素联合诱导治疗激素联合CTXl1983年年Fauci首次报道以来，目前成为首次报道以来，目前成为首选首选的治疗方法；的治疗方法；l缓解率缓解率8590%，其中，其中75%为完全缓解；为完全缓解；l诱导缓解的平均时间为诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要个月，少数需要2年以上。年以上。l毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等皮肿瘤等诱导治疗激素联合诱导治疗激素联合CTX MPA一般一般病情较重病情较重，当肾活检以急性病变为主，当肾活检以急性病变为主，采用采用MP+CTX“双冲击治疗双冲击治疗”MP(甲基强的松龙甲基强的松龙)1g/次，连用三天，一周后重复次，连用三天，一周后重复 CTX 1g/次，每月一次，累计次，每月一次，累计6-8g 间歇期用强的松间歇期用强的松30-50mg/d病情不太重的病情不太重的，可用强的松可用强的松 1mg/kg/d，4-8周后减量周后减量 当强的松治疗当强的松治疗10-14天时天时,口服口服CTX 2mg/kg/d共共12周周维持阶段的治疗维持阶段的治疗 MPA易于复发，因此其治疗不宜过早停药易于复发，因此其治疗不宜过早停药可用硫唑嘌呤长期维持可用硫唑嘌呤长期维持1-2年年小剂量强的松联合硫唑嘌呤小剂量强的松联合硫唑嘌呤（目前推荐）（目前推荐）免疫抑制剂选择免疫抑制剂选择lCTXlAZA：目前用于维持期证据最强的药物：目前用于维持期证据最强的药物lMTXlMMFl莱氟米特莱氟米特l其它：其它：CsA等等其他治疗其他治疗血浆置换用于血浆置换用于MP+CTX治疗欠佳的病例治疗欠佳的病例3-4L/d连续连续7天天;同时给予强的松和同时给予强的松和CTX 血浆吸附血浆吸附特异性单克隆抗体特异性单克隆抗体(campath-1 H,CD4+细胞单抗细胞单抗)选择性的免疫抑制剂环孢素选择性的免疫抑制剂环孢素A（CsA）或骁悉）或骁悉静注大剂量免疫球蛋白（静注大剂量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）终末期肾衰竭者可透析或肾移植，终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCA阳性不影响阳性不影响移植肾存活移植肾存活抗肿瘤坏死因子治疗抗肿瘤坏死因子治疗 l新的发展方向新的发展方向 l依那西普依那西普(etanercept),这是一种可溶性的这是一种可溶性的TNF 阻滞剂含阻滞剂含有两个类似人有两个类似人IgG1FC 段段TNF 受体结构域受体结构域,通过竞争性结通过竞争性结合合,实现对实现对TNF 的封闭的封闭l但是但是WGET实验显示实验显示,依那西普对于缓解期依那西普对于缓解期ANCA 相关性相关性血管炎的治疗并没有更多益处血管炎的治疗并没有更多益处 l仍需要更多证据支持仍需要更多证据支持 脱氧精胍菌素应用脱氧精胍菌素应用 l新型的免疫抑制剂新型的免疫抑制剂 l成功用于治疗肾移植急性排斥反应和多种自身免疫性疾病成功用于治疗肾移植急性排斥反应和多种自身免疫性疾病的动物模型的动物模型l其作用机制并不完全清楚其作用机制并不完全清楚,目前认为是干扰核因子的激活目前认为是干扰核因子的激活l近年来用于治疗难治性近年来用于治疗难治性ANCA 相关性血管炎已取得一定效相关性血管炎已取得一定效果果 复发治疗复发治疗目前缺乏这方面循证医学的证据。建议：目前缺乏这方面循证医学的证据。建议：l病情出现小的波动（病情出现小的波动（minor relapse）时，可以适当增加激）时，可以适当增加激素和免疫抑制剂的剂量；素和免疫抑制剂的剂量；l病情出现大的反复（病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓）时，重新开始诱导缓解治疗。解治疗。治疗中的注意事项治疗中的注意事项治疗中，动态观察治疗中，动态观察ANCA、MPO-ANCA滴度变化滴度变化 动态观察肾组织的病理变化，分析肾组织中炎细胞动态观察肾组织的病理变化，分析肾组织中炎细胞浸润的种类、数量、增殖状态浸润的种类、数量、增殖状态 治疗中不宜过早停药，以免病情复发治疗中不宜过早停药，以免病情复发(有人治疗有人治疗5年年后后,肾功稳定肾功稳定,尿检正常，尿检正常，ANCA阴转阴转才才逐渐停药逐渐停药)已进行透析者，仍应积极创造条件做肾活检已进行透析者，仍应积极创造条件做肾活检 肾活检病变属急性活动期，主张积极治疗肾活检病变属急性活动期，主张积极治疗 肾活检组织示肾小球硬化间质纤维化，业已形成瘢肾活检组织示肾小球硬化间质纤维化，业已形成瘢 痕狭窄等慢性病变，痕狭窄等慢性病变，“积极治疗积极治疗”则弊多利少。则弊多利少。血管炎的预后血管炎的预后l皮肤血管炎预后良好皮肤血管炎预后良好l累及肾、心、肺的血管炎往往病情严重累及肾、心、肺的血管炎往往病情严重l引起急性肾功能衰竭者治疗应争分夺秒引起急性肾功能衰竭者治疗应争分夺秒l主要的治疗药物为糖皮质激素和细胞毒药物的联合应用主要的治疗药物为糖皮质激素和细胞毒药物的联合应用影响预后的因素影响预后的因素l少尿、无尿，肾小球毛细血管襻严重坏死，新月体多且少尿、无尿，肾小球毛细血管襻严重坏死，新月体多且体积大，广泛间质纤维化和小管萎缩体积大，广泛间质纤维化和小管萎缩l年龄大于年龄大于50岁，血白细胞大于岁，血白细胞大于1610E9/L,血肌酐高于血肌酐高于350umol/L,血压高血压高l有神经系统受累者有神经系统受累者 早诊断、早治疗是关键早诊断、早治疗是关键在实践中我们共同进步在实践中我们共同进步l谢谢大家谢谢大家lThank for your attention