刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释_张婉萍.pdf

POGESSINCHEMISTY化 学 进 展DOI:10.7536/PC220710http:/wwwprogchemaccnProgress in Chemistry，2023，35(5):735756收稿:2022 年 7 月 11 日，收修改稿:2023 年 3 月 22 日，网络出版:2023 年 4 月 25 日省部共建协同创新中心项目(No XTCXC-202101)和上海应用技术大学协同创新基金项目(No XTCX2022-30)资助This work was supported by Provincial and ministerial collaborative innovation Center project(No XTCXC-202101)，and the CollaborativeInnovation Fund of Shanghai Institute of Technology(No XTCX2022-30)*Corresponding author e-mail:dmzhang siteducn刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释张婉萍刘宁宁张倩洁蒋汶王梓鑫张冬梅*(上海应用技术大学 香料香精化妆品学部上海 201418)摘要微针经皮递送系统相比于口服、注射给药具有高效、安全、无痛的给药特点，特别是刺激响应性聚合物微针系统生物相容性好，能够依据环境微变化实现时间和空间上的经皮局部和全身智能给药功能，是当前国际前沿研究课题。本文聚焦于近十年来国内外刺激响应性聚合物微针系统的研究工作，着重综述了聚合物微针的发展演变历程、内外环境刺激响应类型及其响应构效机制。此外，详细阐述了微针制备方法、表征方法、微针系统在生物医药递释、组织器官、皮肤医学及医美领域等方面的应用。刺激响应性聚合物微针系统使用方法简便、力学性能可调、药物精准靶向递送，在经皮靶向给药领域有重大研究意义，未来生物活体负载及标准化的产业应用是研究者不断努力和进步的方向。关键词聚合物微针刺激响应性经皮药物递释疾病治疗中图分类号:O631;94文献标识码:A文章编号:1005-281X(2023)05-0735-22Stimuliesponsive Polymer Microneedle System for Transdermal Drug DeliveryWanping Zhang，Ningning Liu，Qianjie Zhang，Wen Jiang，Zixin Wang，Dongmei Zhang*(School of Perfume and Aroma Technology，Shanghai Institute of Technology，Shanghai 201418，China)AbstractCompared with oral administration and injection administration，the microneedle transdermal deliverysystem has the characteristics of high efficiency，safety and painless administration In particular，the stimuli-responsive polymer microneedle systems exhibit good biocompatibility and can be realized according to the micro-changes in the environment The function of percutaneous local and systemic intelligent drug delivery in time andspace is currently an international frontier research topic This paper focuses on the research of stimulus-responsivepolymer microneedles at home and abroad in the past ten years，and focuses on the evolution of polymermicroneedles，the types of internal and external environmental stimulus response and its response structure-activitymechanism In addition，the preparation and characterization of microneedles and the application of microneedlesystem in the fields of biomedicine delivery，tissue and organs，dermatology and medical beauty are described indetail The stimulation-responsive polymer microneedle system has the advantages of simple use，adjustablemechanical properties and precise targeted drug delivery，which has great research significance in the field ofpercutaneous targeted drug delivery In the future，the biological in vivo load and industrial application ofstandardization are the direction of continuous efforts and progress of researchersKey wordspolymer microneedles;stimulus responsiveness;transdermal drug delivery;disease treatmenteview化 学 进 展736Progress in Chemistry，2023，35(5):735756Contents1Introduction2Preparation process and characterization methods ofstimuli-responsive polymer microneedles2.1Preparation2.2Methods forcharacterizingthepropertiesofpolymer microneedle systems3Classificationofstimulus-responsivepolymermicroneedles3.1Polymer microneedle system triggered by externalenvironmental stimuli3.2Polymer microneedle system triggered by in vivophysiological signal stimuli4Stimuli-responsivepolymermicroneedlesfortransdermal delivery4.1Biopharmaceutical delivery4.2Tissue organ therapy4.3Detection and sensing device4.4Extraction of samples4.5Dermatology and cosmetics5Conclusion and outlook1引言在生物医药领域，常见的给药方式有口服、静脉注射、肺吸入、黏膜给药和经皮给药(Transdermaldrug delivery，TDD)。口服会给患者带来苦涩的味觉，同时经过胃肠道、肝脏发生首过代谢效应。皮下针头注射会产生疼痛，给患者心理上带来极大的恐惧和不适，同时会产生大量医疗废弃物1。不同于传统的直接给药途径，TDD 是指药物通过皮肤表层到达皮肤各层及皮肤底层毛细血管，实现局部给药和全身系统给药2。TDD 是非侵入性、非过敏性的，具有可持续性和可控剂量的输送能力，能够实现按照规定速率均匀地递释药物3，4。然而，经皮药物递释仍然存在较大争议。一方面皮肤维护着人体稳态，角质层具有较好的屏障作用，导致许多大分子药物不能透过角质层进入皮肤，大大降低了局部给药效率;另一方面，致密加厚的有序血管内皮会抑制药物递送、阻碍全身系统性给药5。为了促进药物的有效递送，各种主动或被动的 TDD 被广泛研究，诸如设备促进透皮给药3、微针6，7、脂质体8、聚合物纳米颗粒9 及微纳米乳液10。其中，微针经皮药物递释系统的给药机制与其他传统给药方式相比，通过微型针(由长度为 10 2000 m、宽度为10 50 m 的针组合成的贴片式阵列2，11)实现时间和空间上的药物传递性能，高效地突破了皮肤角质层屏障，将药物送至皮肤组织，进而穿过细胞和血管组织到达靶点位置，实现精准给药2。因此，微针系统已发展为当前药物经皮递送领域的前沿研究热点。1976 年，Gerstel 和 Place 将中空微型针集合成阵列，同时包裹药物用于穿透皮肤角质层递释。由此，首次将“微针阵列贴片(Microneedle arraypatch，MNAP)”概念化。20 世纪 70 年代，美国食品及药物管理局(FDA)已批准了多种透皮药物上市。其中，首个东莨菪碱贴片于 1979 年被批准上市，奠定了微针系统在经皮药物递释的应用基础12。受制备条件限制，直至 20 世纪 90 年代微纳米加工技术开始迅速发展，推动了不同材料微针阵列贴片出现。1998 年，Henry 等首次提出了微针经皮药物递释的研究报告，证实了微针对药物的皮肤促渗能力13。近年来，制备微针的材料从硅、金属逐渐拓展到聚合物材料4，14。聚合物材料具有良好的生物相容性、降解性和结构可调控性，促进了新型微针结构设计。2005 年，Miyano 等开发的具有生物降解性的麦芽糖基质微针，是可溶性微针诞生的里程碑15。2012 年，为克服传统微针载药经皮递释性能的局限性，刺激响应性微针被提出16。2015年，微针随生理信号响应而呈现出药物递释特性的现象受到研究者的广泛关注，刺激响应性聚合物微针系 统 不 断 提 出，并 成 为 国 际 研 究 热 点(图1)17，18。基于此本文主要聚焦于近 10 年内国内外刺激响应性聚合微针在经皮药物递释方面的研究成果，首先归纳总结了刺激响应性聚合物微针的制备方法和性能表征;其次，综述其聚合物微针响应的环境影响特性，包括体内生理信号刺激(如 pH、氧化张婉萍等:刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释综述与评论化学进展，2023，35(5):735756737还原电位、葡萄糖)和外界环境刺激(如温度、电场、光和机械应力);进一步归纳了聚合物微针化学结构与响应条件的构效关系，包括聚集体基质结构溶胀、降解或裂解、材料分子结构可逆解离等对药物递释的影响性能6;最后，介绍了聚合物微针在经皮药物递释方面的应用，同时结合作者研究领域展望了其在化妆品医美及皮肤疾病治疗方面的挑战和解决思路。图 1聚合物微针发展历程示意图Fig1Schematicdiagramofpolymermicroneedlesdevelopment2刺激响应性聚合物微针的制备工艺及表征方法2.1制备方法在制备刺激响应性聚合物微针工艺中，为了促进药物递释效率，常考虑到响应性材料和活性药物之间关系，高效快速制备刺激响应性聚合物微针。常见的聚合物微针制备方法有以下几类。2.1.1减压浇筑法减压 浇 筑 法，主 要 采 用 聚 二 甲 基 硅 氧 烷(PDMS)模具制备。浇筑操作条件温和，将聚合物溶液注入模具，通过离心或抽真空方式排出气泡，再固化和脱模，是一种成本较低的制备方法19。但离心的可控性差，易造成损坏，离心机的尺寸限制了微针扩大生产，并且聚合物溶液的黏度较大，在注入模具的过程中受到空气带来的阻力，所制微针易出现大量气泡或药物分布不均匀问题。为了避免离心、真空操作，Vrdoljak 等提出了向模具中先加水以除去空气，再将 238 g/mL 的疫苗与透明质酸钠(HA)溶液混合后，滴入模具，利用溶液的浓度差，驱使成分扩散均匀20。最后放置于室温环境下，挥发溶剂后微针成型(图 2A)。Chen 等设计了一种具有防水透气性的双穿透凹模(DPFM)，3500 rpm离心 10 min，室温干燥 12 h 脱模。模腔内部形成真空条件，减少气体阻力，促进溶液排除气泡(图2B)21。减压浇筑法主要是早期的微针制备方法，在该方法的基础上不断改进，将是推动可溶性微针从实验室研究走向工业化发展的关键。2.1.2热压花法热压花法是聚合物微针结构制备工艺。在制备包覆药物聚合物薄膜后，通过粘合压力机控制温度和压力值，改变聚合物的溶解状态，达到快速制备微针的目的。该工艺所用的设备简单、制备耗时短，但是在较高的加工温度下，容易导致药物活性丧失。为了有效保存和延长药物活性，需选择熔点较低且生物相容性较好的聚合物材料，如聚己内酯(PCL)，熔融温度为 59 64，主要用于负载不耐高温的蛋白质类药物。Andersen 等采用逐层叠加的方法，制备出厚度为 115 mm 的 PCL 薄膜，来负载小分子药物。其中，压花的温度、压力和时间是影响微针质量的关键因素。使用带有测力计和热控仪的黏合压力机，将 PCL 薄膜铺在 PDMS 模具上，加热至60 并加压至 1.4 MPa，放置粘合压力机中维持 3min，进而将薄膜完全融合填充于印章中。最后，释放压力并降温至 24，待微针凝固成型后，从印章中脱离(图 2C)22。Abubaker 等以熔融温度为105 的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)为基板，在 130、11 MPa 条件下使用热压花机，待钢制压板温度降至 100 分离模具，淬火后重复操作23。热压花法主要依赖热压花机和低熔点聚合物，适用于耐高温药物的递释。2.1.3浸渍包覆法浸渍包覆法是一种常见且快速的制备方法，可在短时间内形成包覆聚合物颗粒，适用于涂层微针和可溶性微针。首先需用 PDMS 模具制备出微针，将微针反向固定在便携式支架的水平板底部，支架下放置涂层溶液。其中，浸渍的高度和厚度是控制微针长度和药物剂量的关键。将微针以一定速度向下移动，直至触碰到涂层溶液。将包覆完毕的微针常温干燥固化，在溶剂完全挥发过程中成型。Chen等提出了聚乙烯醇(PVA，交联剂)负载磺胺罗丹明 B(hB)和蔗糖(药物稳定剂)的聚乳酸(PLA)微针(高度:650 m)。21%PVA、26%蔗糖组成的涂层溶液黏度提升为 2850 mPas(图2D)24。由于微针的涂层夹角较大，导致刺入性能减弱。Chen 和 He 等提出了一种 PVA 涂层包覆胰岛素的 PLA 微针，可有效避免针尖刺入问题25。不同尺寸的微针以 0.5 mm/min 的速度垂直向下接触涂层溶液后，药物载量为 4.8 13.5 nL/针。在80%高湿度环境下，倒置微针促使涂层溶解向下滑eview化 学 进 展738Progress in Chemistry，2023，35(5):735756图 2微针的制备方法:(A，B)减压浇筑法，(A)利用浓度差制备微针的流程示意图20;使用 DPFM 制造微针的流程示意图(B-i);微针的电子显微图像(B-ii)21;(C)热压花法22，热压花制作示意图(C-i);微针的扫描电镜图像(C-ii);(D)浸渍包覆法，涂层微针制作工艺的示意图24;(E，F)3D 打印法26，(E)利用 FDM3D 打印和化学刻蚀技术制作微针的示意图;制造微针(F-i)和在 KOH 溶液中腐蚀之后(F-ii)的光学图像;制造的微针(F-iii)和在 KOH 溶液中腐蚀之后(F-iv)的扫描电子显微镜图像Fig 2Preparation method of microneedles(A，B)Decompression pouring method(A)Schematic diagram of the process forpreparation of microneedles using concentration differences20;Schematic diagram of the process for manufacturing microneedlesusing DPFM(B-i);Electron microscopic images of microneedles(B-ii)21;(C)Hot embossing22 Schematic diagram of hotembossing(C-i);Scanning electron microscopic images of microneedles(C-ii);(D)Impregnation and coating method Schematicdiagram of the coating microneedle fabrication process24;(E，F)3D printing method26 (E)The schematic illustration of thefabrication of MNs by FDM 3D printing and chemical etching;Optical images of MNs as FDM-fabricated(F-i)and after etching inKOH solution(Fii);SEM images of MNs as fabricated(F-iii)and after etching in KOH solution(F-iv)动，暴露针尖，以达到高效刺入效果。聚合物微针将浸渍包覆法和可溶性载体结合，实现药物涂层，该方法成本低、易操作，可应用于聚合物微针的大规模生产。但浸渍包覆法不能精准控制涂层量和涂层均匀性，存在一定误差性。2.1.43D 打印法微针的几何形状和长度是决定经皮药物递送的关键参数。近些年仿生学的研究受到了广泛关注，微针针体的结构设计与仿生学紧密相关。由于传统制备方法无法使微针结构多样化，3D 打印法是一种通过 3D 打印机逐层叠加聚合物材料的可定制的模型制造技术，具有通用性和高度分辨率。其中，高度、宽度纵横比和尖端是有效控制药物容量、刺激响应的关键。在 3D 打印法中，熔融沉积建 模 法张婉萍等:刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释综述与评论化学进展，2023，35(5):735756739(Fused deposition modeling，FDM)是一种成本低和操作简易的方法。为保护药物活性，FDM 对材料的耐高温要求较高，需选用热敏性聚合物。常用的热塑性聚合物有聚乳酸、丙烯腈丁二烯苯乙烯、尼龙、热 塑 性 聚 氨 酯、聚 醚 酮 和 聚 醚 酰 亚 胺 等。Detamornrat 等基于热塑性聚合物粉末提出了一种FDM 微针制备技术。主要通过加热粉末使其粘连，以 2D 横切面图像逐层垂直融合构建微针模型(图2E，F)26。Luzuriaga 等基于 3D 打印技术和 KOH构建了一种 PLA 微针。主要通过 3D 打印法制作PLA 圆柱形，然后在 KOH 溶液中浸泡发生化学腐蚀减少圆柱体宽度，形成微针结构27。2.2聚合物微针系统性能表征方法目前刺激响应性聚合物微针系统均采用生物相容性较好的聚合物材料，但微针需具备良好的力学性能和韧性，对微针材料的选择和制备工艺要求严格。为了判断制备的聚合物微针是否能够进行有效药物递释，需要对其力学性能、溶解度、药物释放性能等参数进行评估28。2.2.1微针系统力学性能在刺激响应性聚合物微针系统中，力学性能是影响微针刺入皮肤组织、有效释放药物的关键，主要针对微针针体的机械强度和皮肤穿刺性能进行表征。其中，微针的结构设计和材料选择可直接影响力学性能。为了检测微针的力学强度，通常使用质构分析仪和显微镜将挤压后的微针与初始微针针头长度进行测量对比，可根据机械力与长度差的关系，较直观地比较不同聚合物基质下微针的最大抗压极限，从而找到最佳配比。Du 等28 基于微操作技术，将微针贴片放置在具有力学传感器的平台上，通过共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)和扫描电子显微镜(SEM)实现可视化。使用玻璃探针以 2 m/s速度压缩单个微针，可获压缩力。通过压缩力和体积变化计算法向应力(公式 15)(图 3A，B)。V=43r21(H+H)43r22H(1)Hr2=(H+H)r1(2)r2=12 r1+3VH 3r21()(3)r=12 r1+3VH 3r21()(4)F法向=F4r2(5)(H:微针的初始高度;H:微针缺失尖端的高度;r1:四边形微针底座的一半边长;r2:四边形微针尖端的初始半侧长度;:微针的位移;r:压缩位移为 时，接触面的半边长)此外，聚合物的分子量和负载药物量均会影响微针的断裂行为和机械性能。针对微针的平均压缩力、破裂位移、分子量，分析应力-变形曲线，评估其力学性能。微针的穿刺性能还能够通过针头插入深度判断。其中，针头的间距、长度、厚度及纵横比是影响微针力学性能和插入量的重要因素。为了检测微针穿刺性能，Tas 等29 选用新鲜猪皮作为皮肤模型，因为它的结构、厚度、毛密度、色素沉着、胶原蛋白和脂肪等与人类皮肤相似，使用龙胆紫染料进行染色。待经皮药物递释后，通过数字显微镜计算穿透皮肤小孔深度计算皮肤穿透效率，以判断微针的穿刺性能。常见的聚合物材料主要有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、HA、PVA。其中，PVA 微针的硬度较好，但韧性较差，PVP 微针具有良好的柔韧性，但易变形，HA 微针具有良好的吸湿性、稳定性和保存药物能力，被广泛应用于机械力响应性药物递送系统30。2.2.2微针系统药物释放性能刺激响应性聚合物微针系统的不同之处在于微针插入皮肤后可通过聚合物溶胀或溶解，实现有效药物递释。刺激响应性聚合物材料的选择是提高经皮药物递释效率的关键，决定了溶胀程度。目前，表征方法有体外检测法和体内检测法。体外检测法具有成本低、操作简单、耗时短等特点。通常采用新鲜猪皮作为皮肤模型，将微针刺入猪皮。每隔一段时间取出微针，通过数字显微镜观察针尖长度变化，初步判断微针的溶释度，进一步决定了微针药物释放性能19。为了精准确定溶释度数值，Chen 和 Liu 等基于聚乙二醇-400(PEG400)和 PBS 提出了一种体外药物释放实验。其中，PEG作为模拟皮肤环境的水溶性基质，PBS 模拟皮肤组织液。使用预处理后的新鲜小鼠腹部皮肤作为皮肤模型，将小鼠皮肤置于 pH 6.8 PBS/PEG 混合溶液(7:3 v/v)的受体室，分别施加不同制备工艺和聚合物基质下制备的微针，并将药物涂抹于皮肤表面作为空白对照组。在 32 环境下，每隔一定时间从受体室收集 1 mL 溶液，并立即加满新鲜受体溶液。5 h 后结束给药过程，通过高效液相色谱法(HPLC)eview化 学 进 展740Progress in Chemistry，2023，35(5):735756或紫外荧光光度计检测受体溶液含药量。并结合公式(6)计算给药效率(Drug delivery efficiency，DDE)。通过对比不同组别的 DDE 值和 SEM 图像，可分析微针的溶释度和药物释放性能(图 3C)31。DDE(%)=m(受体溶液含药量+皮肤残留药量)m(负载总药物量)100%(6)图 3微针系统性能表征方法。(A，B)微针系统的力学性能28。(A)应力建模示意图(H:微针的初始高度;H:微针缺失尖端的高度;r1:四边形微针底座的一半边长;r2:四边形微针尖端的初始半侧长度;:微针的位移;r:压缩位移为 时，接触面的半边长);(B)不同类型的微针下位移变化(*:p 0.05;:p 0.01;:p 0.001);(C，D)微针系统的药物递送性能。(C)微针给药方式31;不同治疗模式下的抑菌率(D-i);SA、PIL-MN 和 SA-PIL-MN 在小鼠模型中的皮肤痤疮治疗的示意图(D-ii)32 Fig 3Characterization of polymer microneedle systems(A，B)Mechanical properties of the microneedle system28 (A)Schematic diagram of stress modeling(H:initial height of microneedles;H:height of microneedle missing tip;r1:half the sidelength of the quadrilateral microneedle base;r2:initial half length of the tip of the quadrilateral micro pin;:displacement ofmicroneedle;r:when the compression displacement is，the half length of the contact surface);(B)Displacement changes underdifferent types of microneedles(*:p 0.05;:p 0.01;:p 0.001);(C，D)Drug delivery performance of themicroneedle system(C)microneedle administration method31;Bacteriostatic rate under different treatment modes(D-i);Schematic representation of SA，PIL-MN and SA-PIL-Mn for skin acne treatment in a mouse model(D-ii)32 体内检测法是一种以活体动物为实验对象进行微针药物释放的检测方法。通过构建微生物模型和诱导小鼠皮肤感染或患病模型，施加不同的治疗，达到定性和定量治疗目的。由此体内模型能够更准确地判定微针的递释性能，但生物模型较难构建，且对培养环境要求较严格，耗时较长且成本较高。Zhang 等通过注射 20 L 丙酸杆菌悬浮液(108张婉萍等:刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释综述与评论化学进展，2023，35(5):735756741CFUs)构建小鼠左耳皮肤感染模型，用于评估负载水杨酸(SA，非甾体抗炎药)微针作为有效抗痤疮贴剂的药物递送性能(图 3D)32。每只小鼠接受40 L PBS、0.2 mg 0.5%SA 溶液、不含 SA 微针、含SA 微针 4 种治疗。对比各组左耳厚度，分析痤疮治疗性能。此外，以革兰氏阴性大肠杆菌、革兰氏阳性金黄色葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌为微生物模型，分别加入 0.2%SA 溶液、不含 SA 微针、含 SA 微针进行培养。经检测菌落活性，可知含 SA 微针的抗菌活性为 100%，痤疮抑制率为 80%。Peng 等通过高脂肪喂食诱导小鼠肥胖模型，分别于小鼠腹股沟部位的脂肪组织和睾丸施加不含药物和含药物微针。30 d 后，对比小鼠体重变化，并处死小鼠，摘除脂肪组织和睾丸进行称重，含药物微针作用下小鼠减少10%体重，脂肪组织减重 50%，睾丸减重 80%33。3刺激响应性聚合物微针分类近年来，刺激响应性聚合物微针的研究受到国内外广泛关注。刺激响应性聚合物微针在纳米通道系统的基础上34，能够根据不同患者的实际情况，实现一定时间和空间上的药物递释6。例如，肿瘤微环境与正常组织环境不同，会出现偏酸性、低氧、产生过量的酶、高水平的活性氧等一系列的现象，这些现象可作为病理环境特异性治疗的体内生理信号刺激。聚合物微针根据不同来源的响应信号，实现刺激响应性聚合物微针类型多样化(图 4)。图 4不同类型刺激响应性聚合物微针系统的触发释放机制Fig 4Trigger release mechanisms of different types of stimulation-responsive polymer microneedles3.1外界环境刺激触发的聚合物微针系统外界环境刺激响应性主要依据聚合物的物理化学性质，实现聚合物微针系统在经皮药物递释的应用目的。目前最常见的聚合物微针系统是单一刺激响应性聚合物微针系统、双重响应性或多重响应性聚合物微针系统。在经皮给药过程中，前者受到外界环境刺激，主要发生聚合物分子相互作用、聚合物分子链之间的结构改变或键断裂、聚合物分子链与微针溶剂之间溶解等反应，从而达到靶向经皮药物递释和提高药物疗效的目的35。已知的外界环境刺激主要有光、电场、磁场、温度、机械应力等，可将微针分为光响应性微针、电响应性微针、磁响应性微eview化 学 进 展742Progress in Chemistry，2023，35(5):735756针、热响应性微针、机械力响应性微针6。3.1.1光响应性聚合物微针系统根据光的频率，常见的光响应波有可见光、紫外光、红外光。紫外光(100 400 nm)的波长较短，组织穿透能力强且对组织损伤性较大，无法广泛应用于光响应性微针系统中。在光响应性聚合物微针系统中，常见的光照刺激是近红外光(NI)，具有较深的组织穿透深度，且对组织的光损伤最小36。NI 响应性微针系统需要选用光敏物质包裹药物，光敏物质被激活，触发聚合物结构发生变化，进而递释药物37。NI 材料是由与其自身分子结构共价连接 的 光 敏 保 护 基(Photoremovable protectinggroup，PPG)赋予的，吸收光子转化为热能，引发分子键之间的断裂或载体熔化，通过控制近红外光照射时间，使微针结构发生可控裂解，实现一定剂量的活性物释放，主要应用于皮肤病、皮肤癌的治疗38。Chen 等克服了传统聚合物微针的水解降解特性，实现了在不同生理环境变化情况下按需给药，将盐酸阿霉素(DOX，抗生素类药物)或罗丹明 6G(6G，荧光染料作为模型药物)和二氧化硅(SO2)混合负载六硼化镧(LaB6，NI 吸收剂)，形成包载药物的 LaB6 SO2纳米结构与具有低熔点的 PCL 微针结合，提出了一种近红外光响应的 PCL 微针贴片用于治疗肿瘤和白血病18。利用高分辨率热成像仪观察微针形态变化，LaB6 SO2纳米结构作为光热响应 转 换 剂。当 施 加 808 nm NI 激 光(5 或7 W/cm2)时，LaB6 SO2纳米结构吸收光迅速加热至50，使低熔点的 PCL 基质溶解;关闭 NI 时，温度下降，给药暂停。给药 1 d 后，纳米结构被淋巴系统清除，不存在细胞毒性。为避免皮肤癌治疗产生严重的副作用，Hao 等40 结合了 Ye 等39 的黑色素疫苗贴片技术，以吲哚菁绿(ICG)为近红外光热响应的转换剂，将 5-氟尿嘧啶(5-FU，治疗皮肤癌的活性药物)和 ICG 混合负载生物相容性的单甲氧基聚乙二醇聚己内酯(mpeg-PCL)，构建了一种近红外光响应的 HA 聚合物微针用于治疗皮肤癌。在微针打开皮肤通道的情况下，纳米粒子(5-Fu-ICG-MPEG-PCL)快速进入皮肤结构;外界施加 808 nm激光(1 W/cm2)照射，使肿瘤部位 5 min 内达到65、1.5 cm 深，控制纳米粒子发生响应性解离，进而释放药物。实现了表皮样癌细胞系(A431)和人黑色素瘤细胞系(A375)的活性下降，肿瘤体积逐渐缩小(图 5A)。在光响应性微针系统的应用中，除了利用光热转换剂将光能转化为热能，进而熔化基质外，还可以利用遇光裂解的非活性物质。通过调节施加的总能量有效地控制分子间的共价键断裂，达到释放活性药物的目的。Fan 等41 利用氧化石墨烯(GO，光敏物质，赋予微针贴片形状记忆能力)负载血管内皮生长因子(VEGF，治疗心肌梗死的活性药物)构建了一种近红外光响应的 PVA 微针贴片用于治疗心肌梗死疾病。其中，PVA 具有良好的生物相容性和降解性，具有良好的近红外光吸收能力。这种聚合物复合体能够延长药物的活性，在 NI(束径=0.5 cm，1.5 W/cm2)的照射下，GO 的含氧基团吸收 NI 发生还原反应，GO 和 PVA 之间的氢键断裂，使贴片完全展开并释放药物，左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS)显著增大，达到了心脏靶向给药目的。Chen 等与 Hao 等的研究工作中均使用具有光热转换能力的光敏物质，吸收 NI 迅速升温，熔化基质释放药物。可通过反复切换 NI 实现循环多次给药，进而达到按需给药的精准治疗效果，大大避免了肿瘤治疗的副作用。Fan等突破了常见的 NI 响应性微针技术，利用光敏物质产生的热量破坏共价键，使微针贴片形变，只需要较小的损伤即可达到靶向给药的目的，进而降低了风险又简化了手术程序和时间。但其研究数据较少，尚不足以支持该技术投入临床。3.1.2电响应性聚合物微针系统电刺激(Electrical Stimulation，ES)是一种易调控、易监测、可远程施加的信号因子，能够通过与传感器或芯片结合，将药物加载于电响应载体中，有效调控药物剂量和实时无线监测给药情况，但电刺激对设备施加的电压电流要求较严格42。目前最常见的导电聚合物材料是聚电解质凝胶、聚吡咯(PPy)、聚苯胺(Pan)和石墨烯等。在电响应性聚合物微针系统中，电刺激主要利用电场或电流驱使药物释放。1995 年，为了克服给药方式的局限性和依赖 性，Guiseppi-Ellie 等 选 用 导 电 聚 合 物 材 料(Conducting Polymers，CPs)作为活性药物的载体，与皮肤结构离子环境发生响应，提出了一种将 PPy和吸收紫外固化的聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(p-HEMA)基水凝胶结合构成导电聚合物水凝胶复合物的研究思路43。通过微传感器电极(IME)表征，当 CPs 网络发生氧化还原时，凝胶电极的电位从 0.80 V 下降至0.68 V，离子可通过水凝胶的多孔结构扩散，释放生长因子、蛋白质、抗炎剂等药物。Qu 等结合导电水凝胶的研究，提出了一种由壳聚糖张婉萍等:刺激响应性聚合物微针系统经皮药物递释综述与评论化学进展，2023，35(5):735756743(CS)-接枝聚苯胺(CP)共聚物(具有良好的导电性能和抗菌作用)和氧化右旋糖酐(OD，pH 敏感物)混合构成的具有电、pH 多响应性的水凝胶，主要负载阿莫西林和布洛芬药物。当反复施加 1 或3 V电势 1 h 后，可释放 69%或 82%阿莫西林;施加3 V 电势 2 h 以上，释放 35%布洛芬44。Yang 等利用 MXene 纳米片(具有电压传感能力)与聚乳酸(PLA)微针结合构成一种穿戴式的 2D 层状微生物传感器。通过感知人类眼球或肌肉收缩产生的微弱电位差，达到传感效果，应用于肌无力检测、经皮神经电刺激治疗、电响应药物递释系统(图 5B)45。Seeni 等结合离子电渗疗法(ITP)，利用聚 3，4-乙二氧基噻吩基(PEDOT)与聚苯乙烯磺酸盐(PSS)的导电聚合物负载盐酸利多卡因，构建了一种可局部麻醉的新型导电 HA 微针。在 3 mA/cm2电流幅度持续 2 4 min 后，PEDOT/PSS 聚合物提高了微针两倍导电性，降低小鼠皮肤 30%的电阻值和黏膜阻力，提高四倍的药物渗透作用，立即达到表面麻醉效果46。Yang 等和 Seeni 等把微型电子设备和微针结合构成了生物传感器，有效避免了患者检查不便、给药反馈不及时等问题，为临床治疗提供了广大前景。但电响应性聚合物微针的研究数量偏低，通过导电聚合物水凝胶准确和长期地按需释放药物仍然存在