体外诊断试剂生产实施新版细则解释版本.doc

体外诊疗试剂生产实施细则（试行）
培训教材

国家食品药品监督管理局

目 录

第一章 总则
第二章 组织机构、人员和质量管理职责
第三章 设施、设备和生产环境控制
第四章 文件和统计
第五章 设计控制和验证
第六章 采购控制
第七章 生产过程控制
第八章 检验和质量控制
第九章 产品销售和用户服务控制
第十章 不合格品控制、纠正和预防方法
第十一章 不良事件、质量事故汇报制度
第十二章 附则
附录A 体外诊疗试剂生产用净化车间环境和控制要求
附录B 参考资料
附录C 体外诊疗试剂产品研制情况现场核查要求
第一章 总 则

第一条 为规范体外诊疗试剂生产企业生产管理，依据《医疗器械生产监督管理措施》等相关法规，制订《体外诊疗试剂生产实施细则》（以下简称《细则》）。
《医疗器械监督管理条例》第八条要求国家对医疗器械产品实施注册管理制度。
《体外诊疗试剂注册管理措施（试行）》第五章要求了生产企业质量管理体系考评：第三十七条要求体外诊疗试剂生产企业必需建立质量管理体系，包含一类体外诊疗试剂生产企业也应该建立质量管理体系；第三十八条要求体外诊疗试剂生产企业要由药品监督管理部门进行质量管理体系考评；第三十九条要求二、三类体外诊疗试剂产品在申请注册或重新注册时要进行质量管理体系考评和研制现场核查，第一类体外诊疗试剂生产质量管理体系由企业自行组织核查；另外，第十条要求质量体系考评就是对体外诊疗试剂生产质量管理是否符合《体外诊疗试剂生产实施细则》进行评价等等。
以上这些法规和规范性文件组成了建立体外诊疗试剂生产质量规范核查法律基础。就现在法规要求而言，体外诊疗试剂生产质量管理考评还不是行政许可事项，不过属于行政检验范围，是隶属于体外诊疗试剂产品注册行政许可事项。为此，为了公平地、有效地、规范地进行体外诊疗试剂生产质量管理体系核查，特制订了《体外诊疗试剂生产实施细则》作为核查标准依据。

第二条 国家法定用于血源筛查体外诊疗试剂、采取放射性核素标识体外诊疗试剂产品不属于本细则管理范围。其它体外诊疗试剂质量管理体系考评均实施本《细则》。
国家法定用于血源筛查品种：A、B、O血型定型试剂；乙肝表面抗原酶联免疫诊疗试剂（HBsAg ELA）；丙肝病毒抗体酶联免疫诊疗试剂（抗HCV ELA）；爱滋病毒抗体酶联免疫诊疗试剂（抗HIV ELA）；梅毒诊疗试剂（RPR及USR）。上述品种现在还按药品进行管理。其它方法生产诊疗试剂未经同意不得宣称能够用于血源筛查。尤其是根据医疗器械管理方法注册体外诊疗试剂产品，不得宣称用于血源筛选。
采取放射核素标识体外诊疗试剂产品现在要求根据放射性药品进行管理。
假如伴随技术地发展，用其它方法研制试剂，根据要求临床试验方法证实并取得同意方能够用于血源筛选，其管理归属由国家食品药品监督管理局要求。假如《药品管理法》修订后，不再包含用于血源筛选体外诊疗试剂，则也能够由国家食品药品监督管理局要求其注册管辖归属。

第三条 本《细则》为体外诊疗试剂生产和质量管理基础要求，适适用于体外诊疗试剂设计开发、生产、销售和服务全过程。
《体外诊疗试剂注册管理措施（试行）》第二十五条要求临床试用样品制造必需符合《体外诊疗试剂生产实施细则》；对研制现场核查也属于质量体系考评一部分，具体参见附录C。这就使得根据《细则》进行核查范围，扩展到设计开发、生产、销售、服务全过程。也就是说在体外诊疗试剂设计开发、生产、销售和服务全过程全部要施行质量管理规范（即《生产实施细则》）。
依据中国体外诊疗试剂生产实际情况，为了确保产品生产质量和临床使用中对风险和质量控制，在体外诊疗试剂质量体系考评中是不能够豁免设计部分考评，而不管企业是原研制生产、还是委托研制、还是分包装生产。所以要求在申请资料中要有具体描述产品综合资料。国家局在《相关公布体外诊疗试剂注册申报资料形式和基础要求公告（国食药监械[]609号）》中，对综述资料（包含：产品预期用途、产品描述、相关生物安全性说明、产品关键研究结果总结和评价和其它说明）和其它资料要求全部作出了具体要求。相关研制具体要求，能够参考附录C、研制情况核查具体要求说明。
体外诊疗试剂服务是指：体外诊疗试剂生产企业在产品销售以后，直接对产品使用者或患者进行服务过程。

第四条 体外诊疗试剂生产企业(以下简称生产企业)应该根据本《细则》要求，建立对应质量管理体系，形成文件和统计，加以实施并保持有效运行。
通常来讲，现在在医疗器械生产企业中推行YY/T0287(ISO13485）质量管理体系规范标准是推荐标准，企业能够选择性施行，或能够选择不一样第三方进行体系认证。而本《细则》是法定标准，体外诊疗试剂生产企业必需实施。质量体系有效运行关键责任是企业，药品监督管理部门行政考评只是进行核查性、评判性工作。应该明确说明，任何质量管理体系考评、核查、认证等工作全部只是对企业质量管理现场进行抽样检验，不可能覆盖企业全部，所以质量体系考评工作不能确保生产无风险，质量体系考评是为了减小风险概率。

第二章 组织机构、人员和质量管理职责
《体外诊疗试剂生产实施细则》中对从事体外诊疗试剂生产企业组织机构、人员和管理职责提出了明确要求。
第五条 生产企业应该建立生产管理和质量管理机构，明确相关部门和人员质量管理，并配置一定数量和产品生产和质量管理相适应专业管理人员。体外诊疗试剂生产企业应最少有二名质量管理体系内部审核员。
本条为关键项。企业在建立生产管理和质量管理体系以后，能够提供组织结构图和管理职责文件，来表述生产管理和质量管理机构完整性、合理性。相关质量管理职责应表述清楚、明确、完整、有效，并经最高管理者同意。企业在研制、生产、质量管理部门全部应该分别有一定数量专业管理人员，为此能够提供专业人员分布一览表。
企业最少应该配有二名质量管理体系内审员。质量管理体系内审员须经过培训，并能出示合格证书，内审员培训内容应该包含ISO13485 培训内容，通常指外部培训。内审员责职应该在质量管理职责文件上要求，内审员应该定时或发生重大事件时在企业内开展内部质量审核工作，标准上内审员不得在其它单位兼职。

第六条 生产企业责任人必需对企业质量管理负责，应该明确质量管理体系管理者代表。企业责任人和管理者代表应该熟悉医疗器械相关法规并了解相关质量体系标准。
生产企业责任人通常能够称为企业“最高管理者”，最高管理者是指在最高层指挥和控制组织一个人或一组人。其应该负责企业质量承诺、质量方针、质量目标、质量策划、内部沟通、管理评审、资源确保。最高管理者所负责质量活动应该是可见、有统计、并为职员所知。能够经过核查企业质量手册中质量方针、质量目标来考评企业质量完成情况；经过管理评审汇报来考评企业最高领导在组织质量管理评审活动中作用，通常情况下质量管理评审每十二个月最少组织一次，有重大事件时企业能够增加组织质量管理评审。
最高管理者要任命管理者代表，管理者代表是指由最高管理指定一名管理者，负有以下职责:
a) 确保质量管理体系所需过程得到建立、实施和保持;
b) 向最高管理者汇报质量管理体系业绩和任何改善需求;
c) 确保在整个组织内提升满足用户要求意识。
最高管理者应明确管理者代表在企业质量活动中组织、协调、沟通、联络职责和权限等。任命和职责是有文件可查。
质量体系考评中和企业责任人和管理者代表现场谈话是有必需，以此能够了解其对医疗器械相关法规和质量管理体系运行熟悉程度。现场谈话应该做好统计。

第七条 生产企业生产和质量责任人应该含有医学、医学检验学、生物学、生物化学、微生物学、免疫学或药学等和所生产产品相关专业大专以上学历，应该含有相关产品生产和质量管理实践经验。生产责任人和质量责任人不得相互兼任。
本条是关键项。本条要求了体外诊疗试剂生产企业生产责任人和质量责任人应该含有专业知识范围。企业应该建立生产和质量责任人专业档案，对其它专业技术人员也能够建立专业档案。在核查中企业须提供生产和质量责任人学历证实和专业经历证实。生产责任人和质量责任人不得兼任，是为了确保生产者和检验放行者之间形成相互监督机制，确保产品质量管理可靠。

第八条 从事生产操作和检验人员必需经过岗前专门培训，专职检验员应该含有专业知识背景或相关行业从业经验，符合所从事岗位要求。
企业首先应该明确生产操作人员和检验人员岗位要求，依据不一样岗位要求，建立对应培训要求和培训机制。
企业对职员培训是人力资源确保关键内容。企业需要考虑职员经验、资格、能力和业绩来决定其所能够从事岗位，并施以有针对性培训。企业对职员培训内容应包含能力、技术、质量体系意识、医疗器械相关法规等方面。能够建立每十二个月对职员考评评价统计。对培训结果评价关键是核查培训统计，包含评价、测验、考评等信息。有必需时，职员健康证实也是考评关键内容。

第九条 对从事高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求产品生产和质量检验人员应该含有相关岗位操作资格或接收相关专业技术培训和防护知识培训，企业应将这类人员进行登记并保留相关统计。
本条款意图在于人员和/或产品安全防护要求和技术保障要求。对特殊要求岗位职员除了满足必需要培训以外，更关键是提升对本身、环境安全及防护，要进行意识和技术培训。
直接接触含有上述特征高致病性微生物等有特殊要求产品岗位应予识别，在岗人员应含有相关专业资质或接收过专业技术培训和安全防护培训，以确保操作安全。应该建立专业人员资格审核和测评统计。企业应该制订制度，要求对这类职员在每一次进行特殊要求产品操作或作业时全部应该有对应统计，并给予保留至该批产品使用期末，方便以后核查。

第十条 从事体外诊疗试剂生产和质量控制人员应该根据本《细则》进行企业内部培训和考评，合格后方可上岗。
本条款要求对企业全部生产和质量控制人员进行法规培训。根据本《细则》培训也是法规要求培训，和通常专业技术培训有区分。培训和考评以企业为主，并保持统计。

第三章 设施、设备和生产环境控制

第十一条 厂房、设施和设备应该和体外诊疗试剂生产相适应。
本条是关键项，企业应明确所生产体外诊疗试剂产品生产要求，并配置和之相适应厂房、设施和设备。比如：含有蛋白类组分试剂应根据附录A要求配置对应等级净化车间；金标试纸条类产品应该配置干燥设备等。
不一样试剂产品、不一样生产方法会提出不一样厂房、设施和设备要求，所以除了本《实施细则》已经明确要求要求必需达成以外，其它方面关键评判依据是：1、企业在相关文件中要求和体外诊疗试剂生产相适应条件；2、经过试验验证等手段已经证实可行条件；3、相关文件能够证实可行条件；4、对检验员疑问有充足理由和资料能够说明。
本条款是综合性评价条款，通常要到第三章核查后才能够给出结果。

第十二条 生产企业必需有整齐生产环境，厂区周围环境不应对生产过程和产品质量造成影响。生产、行政、生活和辅助区布局应合理。生产、研发、检验等区域应该相互分开。
本条款有以下要求： 1、 诊疗试剂生产区域应整齐，周围环境不应对其生产环境、水源、生产过程、检验过程造成不良影响；尤其要注意空气净化系统进风口、振动和噪声、其它生物化学单位排泄物影响等。2 、各功效区域之间布局合理、相互分割，不应交叉反复，相互干扰。3 、生产、研发、检验三个区域应相对独立，各自专用，尤其注意检验和研制过程对生产场所影响。4 、标准上质量检测设备应专供检测用，若设备因造价昂贵等原因无法另行配置，且研发也有需求时，应采取有效清洗方法，并应具体做好每次使用统计和维护保养统计。

第十三条 仓储区要和生产规模相适应，原料、辅料、包装材料、半成品、成品等各个区域必需划分清楚，预防出现差错和交叉污染。全部物料名称、批号、使用期和检验状态等标识必需明确，台帐应该清楚明确，做到帐、卡、物一致。
因为体外诊疗试剂产品主辅原料比较多，而且不易分辨，储存条件要求高，保留时限短，所以对仓储管理要求比较高。除了依据企业规模要建立和区分不一样物料仓储区域（库）外。还应该做到：
1对包含到物料应进行明确识别（如：物料名称、有效成份含量或等级、效期、批号等）和分类（可依据关键程度分类，也可根据储存要求分类），各归其位；
2 应建立货位卡和台帐，内容应和实物相符，并能反应出物料基础信息。
3 本条款中所称批号应为物料原厂批号，若无原厂批号时，企业应保留购货凭证并据此编制本厂批号方便于追溯。

第十四条 仓储区域应该保持清洁、干燥和通风，并含有防昆虫、其它动物和异物混入方法。仓储环境及控制应该符合要求物料储存要求，并定时监控。如需冷藏，应该配置符合产能要求冷藏设备并定时监测设备运行情况、统计储藏温度。
本条提出了仓储区域基础要求，依据不一样物资要求，采取方法达成要求条件，为此，企业应该：
1 企业管理文件中应识别并要求不一样物料储存条件，并配置对应硬件资源，如冷藏、冷冻、干燥、避光等。
2 物料储存应符合其储存条件要求。
3 应定时监测储存条件是否达成要求要求，应保留温度和/或湿度等关键数据监测统计。

第十五条 易燃、易爆、有毒、有害、含有污染性或传染性、含有生物活性或起源于生物体物料其存放应该符合国家相关要求，应该做到专区存放并有显著识别标识。应由专门人员负责保管和发放。
本条是关键项，为适用性条款，适适用于包含到这类物料企业。企业应依据本身情况作为适用项或不适用项在体系考评申请自查表中注明。本条款意在强调：物料应依据本身特征和危害性进行适宜储存，如有国家要求应符合国家要求。如适用，应考虑以下关键点：
1 应首先识别全部物料化学特征及危害性，并将其根据危害性或防护程度进行
2 易燃、易爆、有毒、有害物料比如乙醇、强酸、强碱、氰化物、叠氮化物等应专区存放、专员保管并设置显著标识。具体内容参见中国国务院第344号令《危险化学品安全管理条例》第三条，第四条，第十三条，第十五条，第十六条，第二十二条，第三十四条。
3 含有污染性物料指对环境（生产环境）、对产品（包含原料、半成品和成品）、对生物（菌/毒种、细胞株、试验动物、人）造成污染物料。如溴化乙锭（EB）等可造成碱基错配，为高致癌物质应注意防护；含有传染性或起源于生物体物料如含阳性病原体参考品、动物腹水或血清、人体样品（体液、血液等）等物料，应符合具体产品储存要求，和防护要求。可参考中国国务院令第424号《病原微生物试验室生物安全管理条例》，卫生部《人间传染病原微生物名目》等。

第十六条 生产过程中所包含化学、生物及其它危险品，企业应该列出清单，并制订对应防护规程，其环境、设施和设备应该符合国家相关安全要求。
应识别生产中所用物料危险程度，对包含到各类危险品进行识别、分析、整理、归类，列出清单，可参考第十五条解释。

第十七条 生产区应该有和生产规模相适应面积和空间用以安置设备、器具、物料，并根据生产工艺步骤明确划分各操作区域。
1生产区域面积要和产品种类、生产方法、生产规模和能力相适应，工艺方法或工序差异较大产品应区域分开，尤其是需要进行生物反应过程、或抗原抗体制备、细胞培养、病原微生物培养和处理、基因扩增、阳性物质培养分离等特殊生物加工技术全部必需有单独生产空间；操作精密或受环境条件影响较大工序也应专用。
2 生产企业应针对不一样类型产品，根据工艺步骤进行合理布局和划分生产区域；并绘制工艺步骤图和平面布局图。

第十八条 厂房应该根据产品及生产工艺步骤所要求空气洁净度等级进行合理布局。厂房和设施不应对原料、半成品和成品造成污染或潜在污染。同一厂房内及相邻厂房间生产操作不得相互干扰。
体外诊疗试剂生产对空气洁净要求目标：一是为了预防在生产过程中，所产生污染物对环境影响；二是为了预防外来污染物对产品影响。外来污染物关键来自空气、工艺用水、人员、原料、半成品、包装材料、设备、运输工具和器皿，和产品检测过程产生废弃污染物。体外诊疗试被污染以后，会影响产品检测结果，必需引发重视。为此，
1 企业应首先识别拟生产产品环境要求，生产过程、具体操作步骤和相互关系，然后对厂房进行设计和布局，使之和产品生产要求相适应；
2 应消除潜在污染，比如工艺用水，厂房选址应考虑水源地水质情况，厂房制水设备和管道材质对水质影响、周围大气环境对净化车间影响，包装材料、运输工具和器皿对产品影响等原因；
3 应充足考虑产品特征，合理安排生产区域和生产计划，有特殊要求产品生产不应受到干扰，比如PCR类产品生产。尤其要注意分装质控品、对照品时、成品检测时对生产影响。

第十九条 部分或全部工艺步骤对生产环境有空气净化要求体外诊疗试剂产品生产应该明确要求空气净化等级，生产厂房和设施应该根据本细则附录A《体外诊疗试剂生产用净化车间环境和控制要求》进行配置和控制。本条款为适用性条款，凡符合附录A第二条要求产品应含有对应等级净化车间，根据附录A进行管理。
依据体外诊疗试剂生产特点，附录A对净化车间要求和YY0033标准比较，做了部分小调整。比如，增加了30万级净化等级；删除了浮游空气检测要求；在实际使用中，因为试剂生产人员比较少，常常会出现阶段性生产现象，所以对换气次数也可酌情处理。

第二十条 对生产环境没有空气净化要求体外诊疗试剂，应该在清洁环境内进行生产。清洁条件基础要求：要有防尘、通风、预防昆虫、其它动物和异物混入等方法；人流物流分开，人员进入生产车间前应该有换鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清洁方法；生产场地地面应该便于清洁，墙、顶部应平整、光滑，无颗粒物脱落；操作台应该光滑、平整、无缝隙，耐腐蚀、便于清洗、消毒；应该对生产区域进行定时清洁、清洗和消毒；应该依据生产要求对生产车间温湿度进行控制。
本条款为适用性条款，凡符合附录A第二条要求一般化学类诊疗试剂产品，适适用于本条。本条是对第十九条补充，其确定了没有空气净化等级要求一般化学类体外诊疗试剂生产基础条件。

第二十一条 含有污染性和传染性物料应该在受控条件下进行处理，不应造成传染、污染或泄漏等。高风险生物活性物料其操作应使用单独空气净化系统，和相邻区域保持负压，排出空气不能循环使用。进行危险度二级及以上病原体操作应该配置生物安全柜，空气应该进行有效处理后方可排出。使用病原体类检测试剂阳性血清应该有防护方法。对于特殊高致病性病原体采集、制备，应该根据卫生部颁布行业标准《微生物和生物医学试验室生物安全通用准则》等相关要求，含有P3级试验室等对应设施。
本条为关键项，为适用性条款，包含到这类物料企业适用。意在强调生产操作中生物安全性，可参考中国国务院令第424号《病原微生物试验室生物安全管理条例》，卫生部《人间传染病原微生物名目》。
参考资料：
《感染性微生物危险度等级分类》
危险度1 级（无或极低个体和群体危险），不太可能引发人或动物致病微生物。——（第四类病原微生物）
危险度2 级（个体危险中等，群体危险低），病原体能够对人或动物致病，但对试验室工作人员、小区、牲畜或环境不易造成严重危害。试验室暴露可能会引发严重感染，但对感染有有效预防和诊疗方法，而且疾病传输危险有限。——（第三类病原微生物）
危险度3 级（个体危险高，群体危险低）， 病原体通常能引发人或动物严重疾病，但通常不会发生感染个体向其它个体传输，而且对感染有有效预防和诊疗方法。——（第二类病原微生物）
危险度4 级（个体和群体危险均高），病原体通常能引发人或动物严重疾病，而且很轻易发生个体之间直接或间接传输，对感染通常没有有效预防和诊疗方法。——（第一类病原微生物）
Ｐ３试验室是生物安全防护三级试验室。生物安全防护试验室依据微生物及其毒素危害程度不一样，分为４级，一级最低，四级最高。
一级:适适用于对健康成年人无致病作用微生物；
二级:适适用于对人和环境有中等潜在危害微生物；
三级:适适用于关键经过呼吸路径使人传染上严重甚至是致死疾病致病微生物或其毒素；
四级:适适用于对人体含有高度危险性，经过汽溶胶路径传输或传输路径不明、现在尚无有效疫苗或诊疗方法致病微生物或其毒素 .

第二十二条 聚合酶链反应（PCR）试剂生产和检验应该在各自独立建筑物中，预防扩增时形成气溶胶造成交叉污染。其生产和质检器具不得混用，用后应严格清洗和消毒。
本条为关键项，为适用性条款，适适用于生产PCR方法类产品企业。对PCR类试剂生产、检验提出特殊要求。关键考虑核酸片段PCR在进行扩增时，会产生气溶胶，通常情况下又极难去除，从而极易对正常生产产品造成污染，对此企业应充足分析对产品质量影响原因和结果。必需对容器、用水应严格控制；生产和检验区域严格区分。

第二十三条 应该配置符合工艺要求生产设备，配置符合产品标准要求检验设备、仪器和器具，建立设备台帐。和试剂直接接触设备和器具应易于清洁和保养、不和成份发生化学反应或吸附作用，不会对试剂造成污染，并应对设备有效性进行定时验证。
本条为关键项，强调设备条件符合性。生产设备应该和生产工艺要求和生产过程控制相适应，企业应该列出清单，并有文件要求；检验设备要和产品标准要求检测条款和检测方法相适应，一样应该列出清单，并有文件要求。
生产设备适合性，通常要经过试生产过程来验证，企业应该保留验证统计。

第二十四条 生产中废液、废物等应进行无害化处理，应该符合相关环境保护要求。
可参见国家环境保护总局文件《国家危险废物名目》，《废弃危险化学品污染环境防治措施》等法规。
通常情况下，企业全部有环境评定汇报书。企业应该根据经同意环境评定汇报书要求，建立废液、废物等无害化处理设施。

第二十五条 工艺用水制水设备应该满足水质要求并经过验证，其制备、储存、输送应能预防微生物污染和滋生，并不应对产品质量和性能造成影响。制水设备应定时清洗、消毒、维护。应该配置水质监控仪器和设备，并定时统计监控结果。
本条款为适用性条款，适适用于自行制备工艺用水企业。企业应依据工艺用水水质要求、生产规模和产能配置对应制水设备并验证设备符合性。企业应该采取管理方法，确保工艺用水制备、储存、输送，定时进行检测和监控，定时进行清洗、消毒、维护，并保留统计。
考评过程中企业应该能够提供工艺用水设备验证统计，维护保养规程、监测规程和对应统计。

第二十六条 配料罐容器和设备连接关键固定管道应标明内存物料名称、流向，定时清洗和维护，并标明设备运行状态。
本条款为适用性条款，适适用于采取大中型罐式配料和反应生产企业。其反应/配料罐管路应有明确流向标识，同一套系统配制不一样物料时应有清洗残留验证，以避免前段生产物料残留污染后段生产产品。配制过程中应有明确实时标识。

第二十七条 生产中使用动物室应该在隔离良好建筑体内，和生产、质检区分开，不得对生产造成污染。
本条款为适用性条款，适适用于生产和检验过程包含到动物生产企业。比如以动物作为生产反应器、或以动物作为检测标本等。通常喂养试验动物，必需参考《试验动物管理条例》，动物房不应和生产、质检区域在同一建筑内，应有良好通风、排污、喂养、清洁设施。

第二十八条 对有特殊要求仪器、仪表，应该安放在专门仪器室内，并有预防静电、震动、潮湿或其它外界原因影响设施。
本条款为适用性条款，适适用于对生产和检测仪器有特殊要求企业。特殊要求指仪器或设备对工作环境有特殊要求如温湿度、光照、空气扰动、电磁兼容性、表面水平度等要求，可参考仪器或设备使用说明书进行部署。

第二十九条 对空气有干燥要求操作间内应该配置空气干燥设备，确保物料不会受潮变质。应该定时监测室内空气湿度。
本条为关键项，为适用性条款，适适用于有干燥要求生产。比如金标试剂生产，企业应在验证基础上制订温湿度要求，并依据工艺过程对需要进行空气干燥处理区域进行温湿度控制。应能提供温湿度监测统计。

第三十条 由国家同意生产工艺规程体外诊疗试剂，除满足上述对应要求外，应该含有和工艺规程相适应生产条件。
本条款为适用性条款，由国家同意生产工艺规程但本细则内未涵盖体外诊疗试剂产品（如部分药转械产品）适用。应根据制造检定规程要求配置并保持对应生产条件。

第四章 文件和统计控制

第三十一条 生产企业应该根据现行有效《医疗器械质量管理体系——用于法规要求》标准要求和产品特点，说明企业质量方针、质量目标，建立质量管理体系文件。
本条款依据YYT0287-《医疗器械 质量管理体系—用于法规要求》 ，对企业建立质量管理体系进行明确要求。其中包含两个概念：
Ø 质量方针：由组织( 3. 3. 1)最高管理者(3.2.7)正式公布该组织总质量(3.1.1)宗旨和方向。（GB/T 19000-）
Ø 质量目标：在质量(3.1.1)方面所追求目标。（GB/T 19000-）
通常情况下，企业质量目标是逐年制订并经关键责任人确定和同意。企业质量目标是能够进行考评，也是能够向下分解，具体考评方法企业应该在文件给予要求，并按要求实施。

第三十二条 生产企业应该最少建立、实施、保持以下程序文件：
1．文件控制程序；
2．统计控制程序；
3．管理职责；
4．设计和验证控制程序；
5．采购控制程序；
6．生产过程控制程序；
7．检验控制程序；
8．产品标识和可追溯性控制程序；
9．生产作业环境和产品清洁控制程序
10．数据统计和分析控制程序；
11．内部审核控制程序；
12．管理评审控制程序；
13．不合格品控制程序；
14．纠正和预防方法控制程序；
15．用户反馈和售后服务控制程序；
16．质量事故和不良事件汇报控制程序。

第三十三条 生产企业应该最少建立、实施保持以下基础规程和统计，并依据产品具体
要求进行补充：
1．厂房、设施、设备验证、使用、维护、保养等管理制度和统计；
2．环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和统计；
3．菌种、细胞株、试验动物、血清等物料保管、使用、储存等管理制度和统计；
4．安全防护要求和统计；
5．仓储和运输管理制度和统计；
6．采购和供方评定管理制度和统计；
7．工艺步骤图、工艺标准操作规程、
8．各级物料检验标准操作规程；
9．批生产、批包装、批检验统计；
10．试样管理制度及统计；
11．工艺用水规程和统计；
12．批号管理制度及统计；
13．标识管理制度；
14．校准品/质控品管理规程及统计；
15．检测仪器管理及计量器具周期检定制度和统计；
16．留样管理制度及统计；
17．内审和管理评审统计；
18．不合格品评审和处理制度及统计；
19．物料退库和报废、紧急情况处理等制度和统计；
20．用户反馈和处理规程及统计；
21．环境保护及无害化处理制度；
22．产品退货和召回管理制度；
23．人员管理、培训规程和统计。
以上规程和统计名称能够企业自定，但应包含以上提及基础内容。企业能够依据实际情况增加或删减不适用内容。
程序：为进行某项活动或过程所要求路径，包含目标、要求、确定、同意、文书、表格、统计等等，并将这些路径形成经过同意、并受控文件。

第三十四条 生产企业应该建立文件编制、更改、审查、同意、撤销、发放及保管管
理制度。发放、使用文件应为受控现行文本。已作废文件除留档备查外，不得在工作现场出现。
依据YY/T 0287- 《医疗器械 质量管理体系 用于法规要求》中4.2.3对文件控制基础要求，组织应确保文件更改得到原审批部门或指定其它审批部门评审和同意，该被指定审批部门应能获取用于作出决定相关背景资料。组织应最少保留一份作废受控文件，并确定其保留期限。这个期限应确保最少在组织所要求医疗器械寿命期内，能够得到此医疗器械制造和试验文件，但不要少于统计(见4.2 .4 )或相关法规要求所要求保留期限。
第三十五条 应该根据程序对统计进行控制，制订统计目录清单或样式，要求统计标
识、贮存、保管、检索、处理职责和要求，确定统计保留期限。统计应清楚、完整，不得随意更改内容或涂改，并按要求签字。
依据YY/T 0287- 《医疗器械 质量管理体系 用于法规要求》中4.2.4对统计控制基础要求 ，组织保留统计期限应最少相当于组织所要求医疗器械寿命期，且从组织放行产品日期起不少于2年，或按相关法规要求要求。
统计修改不得用涂改方法，能够将原统计划除并修改，并签字。统计也不得事后补充，对已经发生缺项或漏统计，企业应该采取其它补救方法，比如检验或验证等等。

第五章 设计控制和过程验证

第三十六条 生产企业应该建立完整产品研制控制程序，对设计策划、设计输入、设计
输出、设计评审、设计验证、设计确定、设计更改应有明确要求。
本条款所指设计对于体外诊疗试剂产品可了解为研制开发。本部分意在考察企业技术能力和质量确保能力和对申报产品掌握程度。具体概念可参见GB/T19000:《质量管理体系 基础和术语》。考评过程中，企业应提供设计控制程序，其程序中应明确对设计策划、输入、输出、评审、验证、确定、更改各个过程要求和要求。对于具体产品设计资料，企业可提供项目起源、立项汇报、可行性汇报、研制汇报、引用文件资料、技术汇报、验证汇报、检测汇报、临床试验汇报等资料作为设计开发各阶段统计。
根据要求，企业在申请质量管理体系考评（包含仅申请体外诊疗试剂研制情况现场核查），应提交以下资料（书面和电子文档）：
1．《体外诊疗试剂生产企业质量管理体系考评申请书》（附表1）（第二类产品一式二份，第三类产品一式三份）；
2．生产企业总平面部署图、工艺步骤图，并标明关键控制点；
3．拟注册产品“综述资料”、“关键生产工艺及反应体系研究资料”、“产品说明书”、“申请注册产品标准”。（根据《体外诊疗试剂注册管理措施（试行）》要求提供。）
在进行现场考评时，体外诊疗试剂生产企业应该提供注册申报资料。并对以下内容进行现场核查。如：试制和研究统计：试验研制方案及其变更、试验研制统计时间、试验操作者署名是否和申报资料一致；工艺研究及其确定工艺试验数据、时间是否和申报资料一致；对配合试剂使用定标质控品等是否符合要求；供稳定性研究和注册检验等所用样品试制，临床试验用产品制备等各项研制统计和申报资料是否一致；临床试验试验数据和申报资料是否一致。
企业自称本部分删减，应提供合理删减理由，并能提供充足证据表明其对该产品技术掌握程度，设计外包应能提供设转化相关资料。对于分包装生产企业如无法提供本章节所要求内容，则无法进行考评。

第三十七条 设计过程中应该根据YY/T0316-（IDT ISO 14971：）《医疗器械 风
险管理对医疗器械应用》标准要求对产品风险进行分析和管理，并能提供风险管理汇报和相关验证统计。
风险管理内容应包含风险分析、验证和管理。可从以下方面进行分析：应首先识别风险，包含使用风险和制造风险；评价风险可接收程度；在验证基础上采取降低或规避风险方法，进行风险再评价，评定剩下风险和可接收程度。
产品风险和可接收程度、降低风险方法及验证、采取方法后风险可接收水平，因不一样产品而异，提议参考YY/T0316-附录相关内容。

第三十八条 应该建立和保留产品全部技术规范和应用技术文件，包含文件清单、引用
技术标准、设计控制和验证文件、工艺文件和检验文件等。
本条为关键项。技术规范：通常指国家标准、行业标准、国外相关技术标准或规范、经同意企业标准；应用技术文件：通常指企业内部产品技术汇报、设计研发资料、设计输出转化后应用于生产和检验各类工艺文件、操作规程等文件。企业应建立文件清单。

第三十九条 应该围绕产品安全有效要求，对产品关键性能、生产环境、设施设备、主
要原辅材料、采购、工艺、检验及质量控制方法进行验证，应该提供对应验证资料。自行研发设计、生产产品应着重提供产品研发和验证统计；分装产品应着重提供原材料起源和质量控制方法。应能提供产品注册型式检测汇报。
最少应包含多个验证工作：工艺用水、净化空调系统（如适用）、稳定性、关键生产设备、关键原材料、关键工艺参数。企业在资源充足条件下可开展更多验证工作。

第四十条 应该依据验证对象提出验证项目、制订验证方案，并组织实施。验证工作完成后
应该写出验证汇报，由验证工作责任人审核、同意。验证过程中数据和分析内容应以文件形式归档保留。验证文件应该包含验证方案、验证汇报、评价和提议、同意人等。
验证工作程序要求及规范化管理用以确保验证合理性、有效性和可追溯性。验证方法可依据ISO14969-指南性提议进行操作。比如采取变换方法进行计算，将新设计规范(3.7.3)和已证实类似设计规范进行比较，进行试验和演示;或文件公布前评审等。
验证 verification：经过提供客观证据(3.8.1)对要求要求(3.1.2)已得到满足认定。GB/T19000:《质量管理体系 基础和术语》
确定validation：经过提供客观证据(3.8.1)对特定预期用途或应用要求(3.1.2)已得到满足认定。GB/T19000:《质量管理体系 基础和术语》

第四十一条 生产一定周期后，应该对关键项目进行再验证。当影响产品质量关键原因，
如工艺、质量控制方法、关键原辅料、关键生产设备等发生改变时，质检或用户反馈出现不合格项时，应该进行相关内容重新验证。
本条款当所提及原因全部不变时应为再确定过程。发生改变时为再验证过程。再确定和再验证应该依据程序文件要求程序进行，并保留统计。再验证或再确定范围可依据企业实际情况进行确定，不一定覆盖全部内容。

第四十二条 生产车间停产超出十二个月，重新组织生产前应该对生产环境及设施设备、
关键原辅材料、关键工序、检验设备及质量控制方法等进行重新验证。
本条为适用性条款，适适用于停产十二个月以上企业恢复生产时。停产含义：停止一切生产活动或停止某一类别产品生产活动。再验证范围可依据企业实际情况进行确定，不一定覆盖全部内容 。在验证要求，同第四十一条。

第六章 采购控制

第四十三条 应该建立体外诊疗试剂生产所用物料采购控制程序文件并根据文件要求执
行。
组织应建立形成文件程序，以确保采购产品符合要求采购要求。

第四十四条 应该确定外购、外协物料清单，明确物料技术指标和质量要求，对物料
关键程度进行分级管理。严格遵守质量要求进行采购和验收，根据物料质量要求制订入库验收准则。
本条为关键项。物料关键程度是指识别物料在产品实现中起到作用、组成百分比、或对产品性能影响程度。入库验收准则指依据物料质量要求所制订判定物料是否能够入库基础要求，通常指数量、合格凭证（供方是否正确，质保书或合格证、是否在使用期内等）、外观性状、性能（需进行进货检验或试样）。
企业应首先识别生产中包含全部物料，并要求多种物料技术指标和质量要求。对物料分类可根据功效分为关键原料、辅助原料、包装材料等，也可根据关键程度分为ABC类。按要求采购，制订各类入库验收准则并实施；

第四十五条 应该建立供方评定制度，所用物料应从正当，含有资质和有质量确保能力
供方采购。应该建立合格供方名目并定时进行评定，保留其评定结果和评价统计。对已确定合格供方应和之签署较为固定供需协议或技术协议以确保物料质量和稳定性。
本条为关键项。1正当含义：企业经工商注册同意正当生产、经营企业，能提供营业执照、生产许可证（如需要）、税务登记证实；产品上市符正当规要求，比如进行大包装原料分装生产企业，其供方所提供原料必需取得有效产品注册证。而不是非法入境或私下交易产品。2含有资质：经同意能够从事这类产品生产经营供方，比如化学危险品，其供方应能提供公安部门发放经营许可证；建库菌/毒株起源应从含有资质单位如防疫站、临检中心等；质控品和标准品从中检所或有产品注册证企业购置。3 当生产量较小无法签署长久协议或协议时，应保留采