温润辛金方治疗微寒恋肺型咳嗽变异型哮喘的临床疗效研究.pdf

101第 21 卷2024 年第 2 期呼 吸 系 统 用 药温润辛金方治疗微寒恋肺型咳嗽变异型哮喘的临床疗效研究Clinical Study on the Therapeutic Effects of Wenrunxinjin Decoction in the Treatment of Cough Variant Asthma with Mild Cold Lingering Lung高金柱，苗青*，樊茂蓉，丛晓东基金项目中国中医科学院自主选题项目（ZZ0908039）作者简介高金柱，男，副主任医师，专业方向：呼吸系统疾病的中西医结合治疗。E-mail：。通讯作者苗青，男，主任医师，教授，博士研究生导师，专业方向：中医治疗呼吸系统疾病的研究。E-mail：。中国中医科学院西苑医院，北京 100091GAO Jin-zhu,MIAO Qing*,FAN Mao-rong,CONG Xiao-dongXiyuan Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100091,China摘要目的：观察温润辛金方治疗微寒恋肺型咳嗽变异型哮喘（CVA）的临床疗效及安全性，为 CVA 的中医临床治疗提供依据和思路。方法：选取 2017 年6 月2019 年 12 月期间于某院就诊的 60 例微寒恋肺型 CVA 患者，根据随机数字表法分为对照组和观察组，每组 30 例。对照组给予沙美特罗替卡松吸入粉雾剂，观察组给予温润辛金方，两组均治疗 6 周。观察两组患者的中医证候疗效以及不良反应，比较两组患者治疗前后呼出气一氧化氮（FeNO）及咳嗽症状积分的变化。结果：对照组和观察组分别脱落 2 例和 4 例。两组临床治疗总有效率比较无统计学差异（P0.05）。治疗后，两组咳嗽症状积分、FeNO 均较治疗前下降（P0.05），且观察组咳嗽症状积分低于对照组（P0.05）。观察组有 2 例患者在服药期间出现恶心等胃部不适，嘱其改为饭后服药后症状消失；对照组有 2 例患者出现轻微不良反应，但不影响后续治疗。结论：温润辛金方可有效改善微寒恋肺型 CVA 患者的临床症状和咳嗽症状积分，临床疗效较佳且安全性良好。关键词温润辛金方；微寒恋肺；咳嗽变异型哮喘；呼出气一氧化氮；咳嗽症状积分中图分类号 R562.25 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）02-101-06DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.02.017Abstract Objective:To explore the clinical effect of Wenrunxinjin decoction on cough variant asthma(CVA)with mild cold lingering lung.Method:A total of 60 patients with mild cold and lung-loving CVA treated in a hospital from June 2017 to December 2019 were selected and divided into control group and observation group according to random number table method,with 30 cases in each group.The control group was treated with salmeterol xinafoate and fluticasone propionate powder for inhalation,the treatment group was treated with Wenrunxinjin decoction.Both groups were treated for 6 weeks.The study observed the therapeutic effects of traditional Chinese medicine syndromes and adverse reactions in the two groups,and compared the changes in fractional exhaled nitric oxide(FeNO)and cough symptom scores before and after treatment.Results:2 cases of detachment in the control group and 4 cases in the treatment group,respectively.The total effective rate was not statistically significant between the two groups(P0.05).After treatment,the cough symptom score and FeNO were significantly reduced(P0.05).The score of cough symptom in observation group was lower than that in control group(P0.05).There were 2 patients in the observation group who had stomach discomfort such as nausea during medication,and the symptoms disappeared after they were instructed to take medicine after meals.In the control group,2 patients had mild adverse reactions,which did not affect subsequent treatment.Conclusion:The Wenrunxinjin decoction significantly improves clinical symptoms,cough symptom score in the treatment of CVA with mild cold lingering lung.It has better clinical efficacy and good safety.Key words Wenrunxinjin decoction;mild cold lingering lung;cough variant asthma;fractional exhaled nitric oxide;cough symptom score102中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE呼吸系 统用药咳 嗽 变 异 型 哮 喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，以刺激性干咳为唯一或主要症状1，不伴有喘息、气促等症状，与哮喘一样会产生持续气道炎症反应并伴有气道高反应性的病理生理改变，是一种常见的能引起慢性咳嗽的疾病2。当前西医多采用吸入性糖皮质激素、支气管舒张剂等药物治疗 CVA，但很难降低咳嗽敏感性并从根本上控制病情，且治疗不当可增加药物不良反应发生风险，引发典型哮喘（classic asthma，CA）3。沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂是一种由糖皮质激素丙酸氟替卡松和支气管舒张剂沙美特罗组合而成的复合制剂，临床常用于治疗 CVA，但部分患者易出现病情反复、耐药等现象4，因此寻找新的治疗方案具有重要意义。中医将 CVA 归为“咳嗽”范畴，但近代中医学家对其病因病机却有着不同的观点5。其中，有学者认为微寒微咳是 CVA的核心病机，结合现代研究证实低温会刺激咳嗽，故提出因微寒之邪留恋于肺而导致咳嗽迁延不愈的病理状态为微寒恋肺型 CVA6。温润辛金方是在止嗽散的基础上加温润止咳药组成的方剂，可针对微寒微咳的病机，用于治疗微寒恋肺型 CVA7。本研究以沙美特罗替卡松吸入粉雾剂和温润辛金方分别治疗微寒恋肺型 CVA 患者，并选取咳嗽症状积分和呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）为疗效评价指标，观察临床疗效、评价患者咳嗽严重程度并评估气道炎症反应，以期为中医药治疗 CVA 提供新的思路及方案。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2017 年 6 月2019 年 12 月期间于某院就诊的 60 例微寒恋肺型 CVA 患者，采用随机数字表法分为对照组和观察组，每组 30 例。对照组：男性 12 例（40.00%），女性 18 例（60.00%）；年龄2475 岁，平均年龄（52.314.7）岁；病程 27 个月，平均病程（4.01.3）个月；家族过敏史 23 例，个人过敏史 17 例。观察组：男性 11 例（36.67%），女性 19 例（63.33%）；年龄 2370 岁，平均年龄（49.412.3）岁；病程 26 个月，平均病程（3.91.1）个月；家族过敏史 2 例，个人过敏史 1 例。两组一般资料比较无统计学差异（P0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过（伦理批号：2016XLA148-3）。诊断标准包括西医诊断标准和中医辨证标准。西医诊断标准参照咳嗽的诊断与治疗指南（2015 版）8制定，即：慢性咳嗽（咳嗽 时 间 8 周），常 伴 发 作 性 刺 激 性 干 咳，夜间明显。肺功能检查结果显示，呼气峰流量（peak expiratory flow，PEF）平均昼夜变异率10%，或支气管激发试验阳性，或支气管舒张试验阳性。糖皮质激素、支气管舒张剂治疗有效。排除其他原因引起的慢性咳嗽。中医辨证标准参照实用中医内科学（第 1 版）9及中药新药临床研究指导原则（试行）10制定。即主症为咳嗽，次症为受凉加重、流清涕、打喷嚏、后背怕凉，舌象为舌质淡红、苔薄白，脉象为脉象弦滑。具备主症及次症中的 2 项或以上，同时参考舌象、脉象，即可诊断为微寒恋肺证。纳入标准：患者性别不限。年龄 1875 岁者。符合 CVA 的西医诊断标准，且中医辨证属于微寒恋肺证者。自愿参与本研究且已签署知情同意书者。排除标准：不符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者。合并内分泌系统、心血管系统、神经系统、免疫系统等严重疾病者。年龄在 75 岁以上及 18 岁以下者。妊娠期或哺乳期妇女，准备妊娠的妇女或备育的男士。精神病患者、不配合试验者。对沙美特罗和（或）替卡松有过敏史者或对乳糖及牛奶过敏的患者。脱落标准：依从性差、不能按时按量用药或无任何记录者。使用影响疗效与耐受性判断药物者。自动放弃，不愿继续进行临床试验者。103第 21 卷2024 年第 2 期呼 吸 系 统 用 药1.2 治疗方法对照组给予沙美特罗替卡松吸入粉雾剂Glaxo Wellcome Production，注 册 证 号 H20150324，规格每泡含昔萘酸沙美特罗 50g（按 C25H37NO4计）与丙酸氟替卡松 250g，递送剂量为昔萘酸沙美特罗 47g（按 C25H37NO4计）与丙酸氟替卡松231g，每次 1 吸，bid。观察组给予温润辛金方，组方包含紫菀、百部、桔梗、白前、荆芥、陈皮、甘草、苦杏仁、紫苏叶、蝉蜕 10 味药，每味药材的剂量均为 10g，每日 1 剂，水煎服，早晚各服 1 次。两组均连续治疗 6 周。1.3 观察指标1.3.1 中医证候疗效治疗 6 周后评定两组患者咳嗽、受凉加重、流清涕、打喷嚏、后背怕凉等中医证候的改善情况，各症状按无、轻、中、重度分别记 0、1、2、3 分，评分越高提示症状越严重。参照中药新药临床研究指导原则（试行）10制定疗效标准（表 1），其中中医证候积分降低率=（治疗前中医证候总积分-治疗后中医证候总积分）/治疗前中医证候总积分 100%；临床治疗总有效率=（治愈+显效+有效）例数/总表 1中医证候疗效评定标准项目患者中医证候积分降低率咳嗽、咯痰等临床症状及肺部体征治愈95%完全消失显效70%94%明显减轻有效30%69%均有好转无效30%无改善或加重表 2咳嗽症状积分评定标准日间咳嗽症状夜间咳嗽症状积分（分）无咳嗽无咳嗽0偶有短暂咳嗽，但不影响日常活动仅在入睡时短暂咳嗽或偶有夜间咳嗽，但不影响夜间睡眠1频繁咳嗽，轻度影响日常生活因咳嗽轻度影响夜间睡眠2咳嗽严重，难以进行正常的日常活动因咳嗽严重影响夜间睡眠3例数 100%。1.3.2 咳嗽症状积分参照咳嗽的诊断与治疗指南（2015 版）8，根据日间和夜间咳嗽症状计算积分（表 2）。1.3.3 FeNO 测定使用 SUNVOU CA-2122 型纳库仑呼气分析仪（无锡市尚沃医疗电子股份有限公司）测定 FeNO，选择 10s 模式。嘱患者先彻底呼气，尽可能排空肺部气体，然后嘴唇紧含测定仪过滤器，深吸气至总肺活量后，平稳、缓慢呼气10s，读取仪器测量的数值。检测当天未使用治疗哮喘的药物，禁止饮用酒、咖啡或茶类饮料，禁止主动或被动吸烟，不剧烈运动。1.3.4 用药安全性观察记录两组患者在治疗期间血常规、肾功能、肝功能及心电图检查结果，并观察治疗期间发生不良反应的情况，如恶心、呕吐、皮肤瘙痒等。1.4 统计学方法采用 SPSS 17.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以xs表示，行独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，行2检验。P0.05）（表 3）。2.2 两组咳嗽症状积分比较治疗前，两组咳嗽症状积分比较无统计学差异（P0.05）；治疗 6 周后，两组患者咳嗽症状积分均较治疗前下降（P0.05），且观察组咳嗽症状积分低于对照组（P0.05）；治疗后，两组 FeNO 均较治疗前下降（P0.05）（表 5）。2.4 两组安全性观察在整个治疗周期内，对观察组和对照组患者进行血常规、肾功能、肝功能及心电图检查，均未见明显异常。对照组有 1 例患者出现轻微心悸、1 例患者出现轻微手抖，但心电图检查结果提示均未发现异常，考虑与吸入2受体激动剂沙美特罗有关，临床未做特殊处理，继续遵医嘱服药，不影响后续治疗。观察组有 2 例患者服药期间出现恶心等胃部不适，嘱其改为饭后服药后症状消失，不影响后续治疗，未见其他明显不良反应。105第 21 卷2024 年第 2 期呼 吸 系 统 用 药3 讨论CVA 是 CA 的一种特殊类型，主要临床表现为咳嗽11-12，其病理生理机制也与 CA 类似，主要是由气道炎症诱发气道高反应性或气道重塑等，且冷空气、气味刺激或剧烈运动均可诱发甚至加剧CVA13。因此，有学者认为 CVA 可长时间损伤小气道功能和肺功能进而引发 CA，提示 CVA 可能是 CA 的早期阶段14。目前临床常用沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂治疗 CVA。沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂是一种吸入性复方制剂，包含长效2受体激动剂（long-acting 2 agonists，LABA）沙美特罗和吸入型糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）丙酸氟替卡松。其中，沙美特罗具有抗过敏作用，可有效缓解患者的哮喘症状；丙酸氟替卡松具有抗炎作用，可改善患者的气道高反应性4。此外，CVA 发病的病理生理基础为嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T 淋巴细胞等导致的炎症。FeNO 是一种气道炎症标志物，与气道炎症具有高度正相关性，在气道存在炎症的情况下，FeNO 明显增高15。其检测方便且无创伤，具有可重复性。因此本研究选用 FeNO 为观察指标之一，以沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂为阳性对照，与温润辛金方治疗 CVA 进行比较。根据临床治疗经验以及 CVA 的临床特点，本研究主张辨病与辨证结合，认为微寒恋肺是导致CVA 迁延不愈的病机关键。在此病机基础上，结合中医药理论以及肺不耐寒热、喜润恶燥的生理特性，以止嗽散为基础方，加温润止咳药物组成温润辛金方。止嗽散是清代名医程国彭在医学心悟中提出的治疗咳嗽的方剂之一。程氏提出16：“经云：微寒微咳。咳嗽之因，属风寒者十居其九。故初治必须发散，而又不可以过散，不散则邪不去，过散则肺气必虚，皆令缠绵难愈。”温润辛金方以止嗽散之义化裁，加用苦杏仁、紫苏叶、蝉蜕。方中紫菀和百部为君药，皆归肺经，味苦，温润不燥，具有润肺止咳之功效。臣药为桔梗和白前，桔梗味辛、苦，性平，长于宣肺祛痰；白前味辛、苦，性微温，长于降气、消痰、止咳。二者合用宣降并施，共奏疏利肺气之效，以助君药润肺止咳。荆芥解表散风，陈皮理气健脾，甘草调和诸药。加苦杏仁可降气止咳平喘、润肠通便；紫苏叶可解表散寒，行气和胃；蝉蜕可疏散风热，利咽。本研究表明，经温润辛金方和沙美特罗替卡松粉吸入粉雾剂治疗 6 周后，CVA 患者咳嗽、受凉加重、流清涕、打喷嚏、后背怕凉等症状均有明显改善，咳嗽症状积分和 FeNO 均显著下降，提示二者治疗 CVA 均有较好疗效。现代药理学研究表明，止嗽散可以通过降低血清和支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中 白 细胞介素-4（interleukin 4，IL-4）含量，升高干扰素（interferon gamma，IFN-）含量，调节辅助性 T 淋巴细胞（Th1 和 Th2 细胞）的免疫失衡，进而改善 CVA 症状17；温润辛金方中，君药百部所含的新对叶百部碱能通过下调瞬时受体电位锚蛋 白 1（transient receptor potential ankyrin-1，TRPA1）的表达而发挥抑制咳嗽的效果18；紫菀中的紫菀酮、表木栓醇具有祛痰作用，亦可抑制小鼠的咳嗽反应19。由此推测温润辛金方治疗微寒恋肺型 CVA 的机制可能是通过新对叶百部碱、紫菀酮、表木栓醇等活性成分调节免疫失衡，从而减轻CVA 患者的咳嗽症状。综上所述，微寒恋肺型 CVA 患者应用温润辛金方的临床疗效较佳，但未来仍需进一步增加疗程、扩大研究范围和样本量，以确定温润辛金方的中/远期疗效及适用范围。参 考 文 献1 杜文莉，张晓谊.咳嗽变异性哮喘的中西医结合临床研究进展J.新疆中医药，2022，40（5）：122-125.2 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