化学中药肿瘤类治疗肿瘤疾病新药建设可行性研究报告.doc

化学/中药肿瘤类治疗肿瘤疾病新药项目可行性报告有限公司*年*月*日 目 录第一章 肿瘤疾病及肿瘤疾病治疗药物概述 1.1 肿瘤疾病概述12 肿瘤疾病治疗方法的发展13 肿瘤疾病治疗药物的分类14 肿瘤疾病治疗药物的发展第二章 近年肿瘤疾病的发病状况21 世界肿瘤疾病的发病状况22 中国区域肿瘤疾病发病状况 第三章 中国抗肿瘤疾病药物生产现状31 中国抗肿瘤疾病药物总体生产状况32 中国抗肿瘤疾病原料药生产状况33 中国抗肿瘤疾病原料药进出口状况34 近两年年中国抗肿瘤疾病新药上市状况35 中国抗肿瘤疾病药生产趋势36 抗肿瘤疾病药生产优势企业分析第四章 抗肿瘤疾病药物市场状况41 世界抗肿瘤疾病药物市场状况42 中国抗肿瘤疾病药物市场分析 43全国抗肿瘤疾病药物主要竞争品牌及明星品牌分析第五章 抗肿瘤疾病药物的发展方向 5 1 世界抗肿瘤疾病药物的研发动态 5 2 近两年中国批准临床研究的抗肿瘤疾病新药第六章 。开发项目的概况6.1。项目的特点6. 2 。项目的研究目的及意义6. 3 。项目所达到的科学技术水平64 。项目国内主要研制单位及主要生产厂家研制、开发情况6.5 。项目目前研究状况第七章 。项目的技术可行性及成熟性分析7.1项目的技术创新性论述7.2 项目的成熟性及可靠性论述第八章 。项目实施计划8.1 开发计划8.2 技术方案8.3 生产方案8.4 需要解决的其他问题第九章 临床前开发资金预算及投入周期第十章项目产业化效益分析10.1 产品研发成本分析10.2 产品阶段成果销价及盈利预测10.3 产品工业化生产成本分析（按10万个最小单位测算）10.4产品工业化生产投资回收期预测第十一章 项目投资开发评价第一章 肿瘤疾病及肿瘤疾病治疗药物概述11 肿瘤疾病概述111 肿瘤疾病概念肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持续性生长。肿瘤是人体中正在发育的或成熟的正常细胞，在某些不良因素的长期作用下，某部的细胞群，出现的过度增生或异常分化而生成的新生物，在局部形成肿块。但它与正常的组织和细胞不同，不按正常细胞的新陈代谢规律生长，而变得不受约束和控制，不会正常死亡，导致了细胞呈现异常的形态、功能和代谢，以致可以破坏正常的组织器官的结构并影响其功能。恶性肿瘤细胞还能向周围浸润蔓延，甚至扩散转移到其他器官组织，继续成倍增生，造成对人体或生命极大的威胁。112 肿瘤疾病分类人类发现肿瘤已有3000年以上历史。不仅人类患肿瘤，动、植物也有肿瘤。直到19世纪应用显微镜后，才建立了目前肿瘤学的框架。20世纪以来，由于自然科学的发展、基础理论研究与新技术的应用，肿瘤学研究有了长足的进步。尽管恶性肿瘤已成为人类致死的第1或第2位原因，但肿瘤学的进展已使肿瘤患者的1/3有根治希望。 肿瘤是人体中正在发育的或成熟的正常细胞，在某些不良因素的长期作用下，某部的细胞群，出现的过度增生或异常分化而生成的新生物，在局部形成肿块。但它与正常的组织和细胞不同，不按正常细胞的新陈代谢规律生长，而变得不受约束和控制，导致了细胞呈现异常的形态、功能和代谢，以致可以破坏正常的组织器官的结构并影响其功能。恶性肿瘤细胞还能向周围浸润蔓延，甚至扩散转移到其他器官组织，继续成倍增生，造成对人体或生命极大的威胁。人体在生长的过程中虽常有肿块形成，但肿块不一定都是肿瘤。因此，必须鉴别肿块的性质，才能做到正确诊断、正确治疗。 良性肿瘤:机体内某些组织的细胞发生异常增殖，呈膨胀性生长，似吹气球样逐渐膨大，生长比较缓慢。由于瘤体不断增大，可挤压周围组织，但并不侵入邻近的正常组织内，瘤体多呈球形、结节状。周围常形成包膜，因此与正常组织分界明显，用手触摸，推之可移动，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。这种肿瘤对局部的器官、组织只有挤压和阻塞的作用，一般不破坏器官的结构和功能，也很少发生坏死和出血。手术切除后，经过病理学检查，可发现其组织分化程度好，肿瘤细胞与正常组织细胞相似，无核分裂或核分裂稀少，无病理核分裂现象。 肉瘤:来源于间叶组织(包括结缔组织和肌肉)的恶性肿瘤称为“肉瘤”。多发生于皮肤、皮下、骨膜及长骨两端。如纤维肉瘤生长迅速，肿瘤晚期常有坏死、出血、切面灰红色、质均匀细如生鱼肉状。骨肉瘤以青年人为多，好发于四肢长骨之两端，尤以股骨下端、胫骨上端及肱骨上端最多见。骨肉瘤发展迅速，病程短，开始在皮质内生长，可逐渐向骨髓腔发展，有时向外突破骨膜，侵入周围软组织，易引起病理性骨折。常见的还有平滑肌瘤、淋巴肉瘤、滑膜肉瘤等。早期即可发生血行转移。 癌:医学上把来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌。如发生于鳞状上皮细胞的叫鳞状上皮细胞癌，简称鳞癌。常发生在身体原有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、子宫颈、阴道、食管、喉、阴茎等处。发生于腺上皮细胞的叫腺癌。多见于胃、肠、乳腺、肝、甲状腺、唾液腺、支气管及子宫体等处。人体的这些器官如有恶性肿瘤生长，则分别称为皮肤癌、胃癌、食管癌、肠癌等。癌多见于40岁以上的中老年人，从转移途径看，癌多经淋巴道转移。113 肿瘤疾病特点恶性肿瘤已成为当今严惩威胁人类健康的疾病。中国最常见的恶性肿瘤依发病率排列分别是胃癌、食管癌、肝癌、子宫颈癌、肺癌、结肠癌、白血病、鼻咽癌和乳腺癌。恶性肿瘤好发于中老年（白血病常见于儿童与青少年），其主要临床特点有：局部肿块，并可引起梗阻或压迫症状；疼痛，尤以夜间明显；出血；局部溃烂；发热以及不明原因的进行性消瘦。晚期病人出现贫血、水肿、剧烈疼痛、极度消瘦、衰弱等机体衰竭现象。12 肿瘤疾病治疗方法的进展半个世纪以来，医学科学取得巨大的进展，人类籍化学、免疫、抗生素疗法三大防治手段，基本上控制了以往主要威胁人类健康的传染病，而诸如肿瘤、心脑血管等非传染性疾病逐渐成为人类健康的主要敌人，其中尤以肿瘤的危害为甚。 多年来，人们虽然进行了很大的努力，也取得不少的进展，甚至是突破性的进展，但迄今肿瘤的危害仍未能被遏制。最近，人类基因组的公布预示着医学将进入一个新的阶段，在疾病的防治方面正酝酿着新的突破。但科学的进步经常是步履维艰的，对于基础研究、预防学、治疗学的进展，无一不是不积跬步无以至千里，从一个新思路发展到一个经临床验证确为成功的治疗方案或方法，需要积年累月的努力。相信通过癌症研究者和临床专家的不懈努力，我们离战胜癌症的目标已日臻接近。现已知道肿瘤是一多基因疾病，也已明确肿瘤是由历时较长的多个阶段不断发展而成的致死性疾病。既然是长期的慢性病，就可在其发展的不同阶段不同环节选择不同的抗癌靶点，从针对肿瘤细胞生物代谢的分子靶，发展至针对肿瘤内某一特殊细胞群众，或调控影响肿瘤生长、浸润、转移的重要因子加以治疗。阻止或延缓其发展达到即使不能治愈也可有效地控制其发展的目的。这一观念的建立，将为新世纪抗肿瘤药物的研制及肿瘤的生物治疗开辟了广阔的前景。值得一提的是，中医药治疗也将更受重视，应在开展临床多中心协作前瞻性研究，建立客观的疗效指标及中药的研究等方面加强工作。因此，21世纪抗肿瘤药物的治疗，尤其是有针对性及特异性的免疫治疗，在癌症控制中的地位将会越益重要。(1)单克隆抗体：调动患者本身的免疫系统去识别和根除肿瘤细胞，是多年来人们的希望。最近单克隆抗体（Rituxan Herceptin）的应用获得了令人兴奋的治疗效果。单克隆抗体乃由患者自身的免疫细胞产生的蛋白质，可以结合于肿瘤细胞表面，并释放出细胞毒性物质，以达到治疗目的。此类抗体与细胞毒抗癌药联合应用，可提高疗效，尤其对难治性肿瘤有效。今后靶向癌基因蛋白或细胞表面抗原的抗体治疗将会有较大的发展。 (2)肿瘤疫苗：是另一肿瘤治疗中的热点，目前已有针对各种不同肿瘤、如乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌、肾癌等20几种疫苗，正在进入临床作试验治疗。(3)靶向血管的抗肿瘤药：血管形成是肿瘤恶性转化、生长和转移的生物基础与重要环节。其过程涉及到微血管生长正负调控因子的平衡，其中促进因子主要包括血管内皮生长因子（VEGF）、基质金素蛋白酶（MMP）、粘附分子及血管产生素等。内源性抑制因子主要有：血管抑制素、内皮细胞抑制素、凝血栓蛋白（TSP1）等。正常情况下两者平衡，血管处于静止状态。在肿瘤细胞恶性转化过程中，失去平衡而诱导血管增生，靶向血管的抗肿瘤策略，即针对肿瘤血管形成的某些因子及其关键环节进行干预，由于该类药物具有良好的特异性，不易产生耐药性，药物剂量小、疗效高等特点。目前已有抗血管内皮生长因子制剂，基质金属蛋白酶抑制剂以及干扰素2a等三类十余种制剂，进入临床试用，随着对肿瘤血管形成机理的深入研究，将会开发出更多高效特异靶向肿瘤血管的新药。(4)抗乏氧细胞毒药物：实体瘤中约有30%的肿瘤细胞为乏氧细胞，乏氧能导致肿瘤产生针对放化疗的保护蛋白。克服肿瘤乏氧成为抗肿瘤治疗的又一新靶点，目前已研究开发乏氧细胞毒药物（Tirapazamine）临床上与细胞毒药物联合应用，具有毒性低、疗效好的特点。(5)诱导分化和细胞凋亡，自维甲酸及砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病取得成功，为肿瘤的治疗开辟了一个新的领域，使癌细胞向正常方向定性分化。维甲酸通过诱导细胞分化，砷剂则通过诱导细胞凋亡，其实两者均是针对发病基因PMLRAR2进行的靶向治疗。目前已开发出多种癌细胞分化诱导剂，通过诱导癌细胞发生一些形态学、生物学和生物化学表型的改变而降低癌细胞的恶性程度。(6)抗信号传导治疗：近年来的研究发现细胞增值，凋亡传导通路中的某一环节发生异常，可导致肿瘤的发生，开发抗信号传导的新药，可为肿瘤治疗开辟新的领域，如酪氨酸激酶抑制剂（ST1571），对慢性髓细胞性白血球有明显的疗效。相信今后将不断开发出针对其他信号传导途径或环节的新药。基于对肿瘤发生、发展、转移、侵袭分子机制认识的不断深入。可以预测；传统的化疗、免疫治疗与干扰宿主微环境（如靶向肿瘤血管药物）治疗相结合之策略，将成为今后抗肿瘤药物治疗的新途径。13 肿瘤疾病治疗药物的分类常用的抗恶性肿瘤药有：一、烃化剂：烃化剂亦称烷化剂。具有化学性很活泼的基团，如b-氯乙胺基、乙撑亚胺基、磺酸酯基等，利用烃基与细胞中一些重要成分起烃化(烷化)作用，特别是与DNA分子的功能基团如-OH、-SH、-NH2、-COOH、PO43-或鸟嘌呤7位氮等相结合，使DNA烃化，故亦称DNA反应剂，可使DNA破坏变性，从而阻滞细胞分裂增殖过程，导致肿瘤细胞死亡。(一)氮芥类：1、氮芥(恩比兴)Nitrogen Mustard,Embichine,HN2：此类药均为双氯乙胺基化合物。进入机体后，氯乙胺基放出氯离子，本身分子成环，迅速变成具有高度活性的乙撑亚胺离子而起烃化作用，使DNA破坏变性，产生抗癌作用。其在体内迅速起效，作用时间短。对增殖期、休止期细胞均有杀灭作用。用于恶性淋巴瘤类，尤其是纵隔压迫症状明显者；对何杰金病有显著疗效；晚期肺癌尤其是小细胞型或上腔静脉压迫明显者较常用。“半身化疗(压迫主动脉阻断下半身循环，静脉给药可提高上半身药浓，保护下半身骨髓)”用于鼻咽癌及其它头颈部癌。亦用于慢性白血病、乳腺癌、卵巢癌及绒癌等。本品毒性较大，对骨髓抑制强烈。胃肠道反应很剧，较难耐受。2、环磷酰胺(癌得星)Cyclophosphamide,Endoxan,Cytoxan,CTX：在体外无抗癌作用，要在肝微粒体内活化为4-羟基环磷酰胺，在细胞中进一步分解为活性更强的磷酰胺氮芥，与DNA发生交叉联结，使DNA羟化破坏变性，抑制肿瘤细胞生繁殖，导致肿瘤细胞死亡。属于细胞周期非特异性药，但主要作用于G2期。本品在肿瘤细胞中浓度较高，在正常组织中，4-羟基环磷酰胺经酶转化为无毒产物，故对肿瘤细胞选择性较高。此外，还是一种免疫抑制剂，在接触抗原前后均有作用，可抑制细胞免疫和体液免疫，尤其对B细胞(体液免疫)作用较明显。本品对恶性淋巴瘤疗效显著；对慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、肺癌、宫颈癌等也有一定疗效。与糖皮质激素可合用于肾病综合征、全身红斑性狼疮、风湿性关节炎等均有良效。不良反应有骨髓抑制作用，主要是减少白细胞，还有胃肠道反应等。3、其它：苯丁酸氮芥(瘤可宁)Chlorambucil,Leukeran,CLB、N-甲酰溶肉瘤素(氮甲)N-Formylsarcolysin,N-F、抗瘤氨酸(异位溶肉瘤素,合-14)b-Sarcolysin、甲氧芳芥(甲氧基溶肉瘤素)Methoxysarcolysin,3P、消瘤芥Nitrocophane,AT-1258、抗瘤新芥(邻脂苯芥)Ocaphanum,AT-581、左旋苯丙氨酸氮芥(米尔法兰)Melphalan,Alkeran、多潘(甲基尿嘧啶氮芥)Dopan、嘧啶苯芥(尿嘧啶芳芥,合-520)Uraphetine、甘露醇氮芥Mannomustine,BCM等。(二)乙撑亚胺类：1、塞替哌(三胺硫磷)Thiotepum,Thio-TEPA,Thiophosphoramide：分子中含3个乙撑亚胺基，性质非常活泼，且选择性较高，能与DNA形成交叉联结，使DNA烃化破坏变性，阻止癌细胞分裂。属非特异性药，对增殖期细胞均有杀灭作用，但对G0期细胞无效。本品对乳腺癌疗效较好；早期乳腺癌手术时或手术后应用可减少复发。因局部刺激性小，适用于局部用药。不良反应主要是骨髓抑制，可引起白细胞和血小板减少。2、亚胺醌(癌抑散)Ethyleniminoquinoum,A-139：作用同塞替哌，对何杰金病、网状细胞肉瘤疗效较好；对慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌等也有效。骨髓抑制明显，亦有胃肠道反应，局部刺激性大，易引起栓塞性静脉炎，药液外漏可致局部坏死。(三)磺酸酯类：白消安(马利兰，白血福恩)Busulfan,Myleran：分子中含2个活性很强的磺酸酯基，在体内解离而起烃化作用，属于细胞周期非特异性药物，对增殖期细胞均有杀灭作用，但主要作用于G1期及M期。小剂量对粒细胞生成有明显的选择性抑制，但不影响淋巴细胞。较大剂量还可抑制血小板和红细胞。目前为治疗慢性粒细胞白血病的主要药物，疗效显著，对真性红细胞增多症及原发性血小板增多症有效。但对其它肿瘤疗效不明显。不良反应主要是骨髓抑制及血细胞减少，胃肠道反应较少。(四)亚硝脲类：1、环己亚硝(,)Cyclohexyl-choroethyl-nitrosourea,CCNU,Lomustine：具有烃化作用。对增殖细胞各期均有作用。但对休止期细胞无效。为细胞周期非特异性药。能透过BBB，脑脊液中浓度为血浆的55-300%。主要用于何杰金病、脑瘤及恶性肿瘤的脑脊液转移。不良反应也是骨髓抑制，所致血细胞减少较迟发生。2、卡氮芥(双氯乙亚硝脲)Carmustine,BCNU：具有烃化作用。抗瘤谱广，作用快，脂溶性高，易透入脑脊液。特别适用于脑瘤及恶性肿瘤的脑及脊髓转移，也用于脑膜浸润性白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、睾丸肿瘤、多发性骨髓瘤、何杰金病、急性白血病等。不良反应为骨髓抑制，及其白细胞及血小板下降等。3、其它：嘧啶亚硝脲Nimustine,Nidran,ACNU、甲环亚硝脲Semustine,Me-CCNU等。(五)其它类烃化剂：1、甲基苄肼(甲苄肼，丙卡巴肼)Procarbazine,Natulan,PCZ：具有烃化作用，在体内释放出甲基正离子与DNA结合，合其解聚。属于细胞周期非特异性药，对增殖细胞各时相及休止期细胞均有杀灭作用，主要作用于G1-S边界期。易透过BBB。主要用于何杰金病。对淋巴肉瘤、脑瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、卵巢癌、支气管癌等有一定疗效。有骨髓抑制，可致白细胞、血小板减少，有出血倾向，亦可致贫血，常见胃肠道反应。本品属单胺氧化酶抑制剂，忌与拟交感药、三环类抗忧郁药及含酪胺丰富的食物同用。2、二溴甘露醇Dibromomannitol,DBM：为一种糖类烃化剂，可抑制DNA、RNA及蛋白质合成。主要用于慢性粒细胞白血病及真性红细胞增多症。有骨髓抑制，胃肠道反应较轻，有出血倾向者忌用。3、甲氮咪胺(氮烯咪胺)Dacarbazine,DTIC,DIC：机理可能是在体内释放出甲基正离子起烃化作用。主要用于治疗黑色素瘤，与长春新碱和卡氮芥合用可提高疗效。有骨髓抑制，常有胃肠道反应。二、抗代谢药： 本类药化学结构与单核苷酸(DNA、RNA)中的必需代谢物质(叶酸、嘌呤、嘧啶)相似，即属于假叶酸、假嘌呤、假嘧啶，可与体内相应的代谢物产生特异性对抗作用，以假乱真，抑制DNA的合成，阻碍肿瘤细胞的分裂增殖。主要是抑制DNA的合成，因而对S期最敏感，属细胞周期特异性药。对休止期细胞无效。肿瘤细胞(多处于增殖期)生长较正常细胞(多处于休止期)迅速，需代谢物多，故对正常细胞毒性小。（一）抗叶酸类：1、甲氨喋呤(氨甲叶酸)Methotraexate,MTX：结构与叶酸相似，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸合成，从而抑制DNA的合成，抑制肿瘤细胞增殖。主要作用于DNA合成期(S期)，更新迅速(即生长比率高)的细胞对甲氨喋呤作用最敏感。低剂量可使急性粒细胞白血病的白细胞S期停止约20小时，而不影响各期细胞；较大剂量则可使之停止于S期48小时以上，并延缓从G1、G2、M期进入S期。用于急性白血病特别是儿童疗效较好，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎的疗效较佳，也用于宫颈癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、结肠癌、原发性肝癌或转移性肝癌、顽固性牛皮癌等。也有骨髓抑制、胃肠道反应等。2、氨喋呤(白血宁)Aminopterine：作用、用途、不良反应同甲氨喋呤，但对中枢神经系统毒性较大。主要用于急性白血病。（二）抗嘌呤类：1、6-巯基嘌呤(巯嘌呤，乐疾宁)6-Mercaptopurine,6-MP：结构与嘌呤相似，在体内干扰嘌呤代谢，抑制DNA合成。对增殖细胞S期作用较明显，属细胞周期特异性药，但对其它各期也有杀伤作用，对G1期有延缓作用。并能阻止T细胞和B细胞转化为淋巴母细胞和浆细胞，有免疫抑制作用。主要用于各种急性白血病(单核细胞性、淋巴细胞性、粒细胞性白血病)，因起效慢，主要用作维持治疗。对慢性粒细胞白血病也有效，大剂量对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎均有显著疗效，亦用于恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。主要不良反应也是骨髓抑制、胃肠道反应等。2、磺巯嘌呤钠(溶癌呤)Sulfomercaprine,AT-1438：为6-MP磺酸钠盐，在体内释放出6-MP而发挥作用。显效快。其它同6-MP。3、硫唑嘌呤(依木兰)Azathioprine,Imuran,AZP：为6-MP衍生物，在体内释放出6-MP而发挥作用。在体内排泄较慢。目前主要用于免疫抑制，如脏器移植排斥反应和类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮、多发性动脉周围炎、肾小球肾炎、肾病综合征、溶血性贫血、紫癜等；亦用于白血病。其它同6-MP。4、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤)6-Thioguanine,6-TG：作用类似6-MP，对各种急性白血病均有较好疗效。与阿糖胞苷合用于急性粒细胞白血病常用方案之一。对慢性粒细胞白血病及其急性变也有一定疗效。有骨髓抑制、肝肾损害、黄疸等；胃肠道反应少见。(三)抗嘧啶类：1、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)5-Fluorouacil,5-FU：在体内转变为磷酸脱氧氟尿苷，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变为脱氧胸苷酸，从而抑制DNA合成。此外，其代谢产物还可作为异常核苷酸掺入RNA中，干扰蛋白质合成，发挥抗癌作用。主要是杀灭S期细胞。本品对消化道癌症(胃癌、食道癌、结肠癌、直肠癌等)和乳腺癌疗效较好；对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有较显著疗效；对卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肾癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈部癌、皮肤癌等亦有一定疗效。本品也为放射治疗增敏剂，合用放疗对各种晚期肿瘤，尤以消化道肿瘤疗效较好。不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应。2、呋氟尿嘧啶(喃氟啶)Florafur,Tegafur,FT-207：为氟尿嘧啶衍生物，在体内主要经肝脏转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用。作用与氟嘧啶相同。本品口服吸收良好，维时较长，可通过血脑屏障。主要用于消化道癌(胃癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、胆道癌、肝癌等)、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈部癌等。不良反应同氟尿嘧啶，但较轻。3、其它：双呋氟尿嘧啶(双喃氟啶)FD-1、阿糖胞苷(阿糖胞嘧啶)Cytarabine,Cytosine Arabinoside,Ata-C、环胞苷(环胞啶)Cyclytidine,Cyclo-c,CC等。三、抗恶性肿瘤抗生素： 1、自力霉素(丝裂霉素C)Mitomycin-C,MT-C：作用与烃化相似。能与癌细胞DNA的双股螺旋形成交叉联结，破坏DNA结构和功能，同是时抑制DNA复制，从而抑制肿瘤细胞分裂。属细胞周期非特异性药，特点时抗癌谱较广，作用迅速，但治疗指数不高，毒性较大。对慢性细胞白血病和恶性淋巴瘤疗效较好，对肺癌、胃癌、乳腺癌、肠癌、食道癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌也有效。本品毒性大，对骨髓抑制较重，恢复亦较慢，胃肠道反应一般较轻。2、争光霉素(博来霉素)Bleomycin,BLM：其巯基与癌细胞DNA结合，引起DNA单链断裂，抑制DNA、RNA及蛋白质合成。属细胞周期非特异性药，作用于增殖各期细胞，尤其是M期、，并对S-G2边界及G2期有延缓作用，可通过对G2期的延缓而达到部分同步化。其在皮肤、肺及鳞癌细胞内浓度较高。主要用于治疗鳞状上皮癌，包括皮肤癌、口腔鳞癌、头颈部鳞癌、阴茎癌、外阴癌、食道癌、肺鳞癌等。对恶性淋巴瘤、宫颈癌、神经胶质细胞瘤、何杰金病、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等也有效。还用于寻常疣、牛皮癣等。常有恶心、呕吐、口腔炎、皮肤反应、药热、脱发、色素沉着、指甲变色、手足指趾红斑、硬结、肿胀、脱皮等。偶见过敏性休克等。3、更生霉素(放线菌素D)Actinomycine D：与DNA结合，阻断依赖DNA的mRNA合成，从而阻碍蛋白质合成，抑制癌细胞分裂。小剂量对S期最敏感，对G1期也很敏感。对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎疗效显著。对何杰金病、恶性淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、睾丸肿瘤也有效。有骨髓抑制，胃肠道反应较重，局部刺激性较大。4、其它：光辉霉素(光神霉素)Mithramycin、正定霉素(柔红霉素，红比霉素)Daunorubicin,Daunomycin,DNR、阿霉素(羟基正定霉素)Adriamycine,ADM、色霉素A3(色霉素)Chromomycin A3,Toycin、恩霉素Anthramycin、新制癌素Ziostatin, Neocarizinostatin、抗癌霉素Sarkomycin、素道霉素Soedomycin,M3等。四、植物类：1、长春新碱(长春醛碱)Vincristin,VCR,Oncovin：本品抑制有丝分裂，为M期选择性抑制的细胞周期特异性药。尚可抑制免疫功能。主要用于急性白血病，特别是儿童疗效较好；亦用于淋巴肉瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、肾母细胞瘤、肺癌等。对骨髓抑制和胃肠道反应较轻，但对神经肌肉毒性较大等。2、秋水仙碱Colchicine,COLC：可直接抑制肿瘤细胞纺锤体的形成，抑制有丝分裂，是对M期具有选择性抑制的细胞周期特异性药。对乳腺癌疗效显著。也外用于皮肤癌。有骨髓抑制、胃肠道反应、外周神经炎等。3、喜树碱Camptothecine,CPT：能破坏并抑制DNA合成，属细胞周期非特异性药，但对S期较敏感。对胃癌近期疗效显著，但缓解期短。对肠癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、急慢性粒细胞白血病、绒毛膜上皮癌等有效。不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、泌尿道刺激、皮疹、脱发等。4、羟基喜树碱Hydroxycamptothecine,OPT：作用、用途及不良反应与喜树碱相似，唯毒性较小。对胃癌、肝癌及头颈部肿瘤有较好疗效。5、斑蝥素Cantharidin,CTD：系从斑蝥中提出的一种抗癌物质，可抑制癌细胞核酸和蛋白质合成。用于肝癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、结肠癌等。有骨髓抑制、胃肠道反应、泌尿道刺激症状、阵发性心动过速、手指及面部麻木等。6、靛玉红Indirubin：为中药青黛抗白血病有效成分。具有疗效快、用量小、毒性低、应用安全方便等优点。对慢性粒细胞白血病有肯定疗效。有胃肠道反应等，未见骨髓抑制。五、激素类1、肾上腺素皮质激素：有泼尼松(强的松)、氢化泼尼松(强的松龙)、氢化可的松或地塞米松等。本类药对淋巴细胞有直接溶解和抑制DNA合成、抑制有丝分裂作用。属细胞周期非特异性药，作用于S、G2期，并对G1-S边界有延缓作用，用于急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤，特别是儿童疗效明显；也可利用其对垂体的负反馈作用，抑制ACTH分泌，引起肾上腺皮质萎缩，减少雌激素来源，用于卵巢切除术后复发的乳腺癌，可改善症状；也可兴奋骨髓，与长春新碱等合用，既可提高疗效，又可降低毒性，尤其是减轻骨髓抑制毒性；因抑制免疫功能，有助于癌瘤扩展，只限于恶性肿瘤引起的发热不退、毒血症状明显时，且须合用抗癌药和抗生素。2、雌激素：前列腺癌和前列腺肥大与雄激素分泌过多有关。雌激素能直接对抗雄激素，并因其对垂体的负反馈抑制作用，减少促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞分泌睾丸酮，故用于前列腺癌和前列腺肥大。与睾丸切除术并用时，治疗前列腺癌疗效较好。大剂量雌激素对垂体的负反馈抑制作用，减少垂体卵泡刺激素的分泌，因而改变了乳腺癌生长条件阻止基发展。主要用于女性绝经期10年以上或有软组织转移的晚期乳腺癌和男性晚期乳腺癌。雌激素毒性小，但长期大剂量应用可引起恶心、厌食、头晕、乳房胀痛、水肿及加重心力衰竭。常用的有己烯雌酚(乙烯雌酚)Diaethylstilbestrol、溴乙酰己烷雌酚Hexoestroli Dibromoaectas, HL-286等。3、雄激素及同化激素：乳腺细胞易于吸收血中的雌激素，若吸收了大量具有生物学活性的雌激素时，即可触发乳腺癌。雄激素可对抗雌激素，治疗晚期女性乳腺癌在绝经五年以内的病人，尤其是骨转移者，由于雄激素的蛋白同化作用和增加钙沉积，可限制肿瘤的发展，故效果较好。常用的有丙酸睾丸酮(丙酸睾丸素)Testosterone Propionate、甲基睾丸酮(甲睾酮)Methyltesterone、苯丙酸诺龙(多乐宝灵)Nandrolone Phenylpropionate等。附三苯氧胺Tamoxifen, Nolvadex：能与雌激素受体竞争性结合，阻断雌激素效应。还能抑制催乳素的分泌。适用于晚期播散性乳腺癌患者，是绝经后晚期乳腺癌首选药。对晚期卵巢癌、宫体癌等实体瘤也有效；还可用于男性晚期前列腺癌、晚期黑色素瘤、晚期肾病、晚期胰腺癌等。具有此作用的还有萘氧啶Nafoxidine和促排卵药氯美酚Clomiphene等。甲状腺素：甲状腺癌的生长受垂体促甲状腺激素(TTH)所支持，手术切除或加上放射治疗后，宜长期服用甲状腺制剂，如甲状腺干粉、甲状腺素或三碘甲状腺原氨酸(T3)等，通过负反馈作用抑制垂体促甲状腺素的分泌，可防止复发或抑制发展，一般用到轻度甲状腺功能亢进时止。六、其它类：1、顺氯氨铂Cis-Diaminodichlorplatine,PDD：能与DNA形成双链交叉联结，抑制肿瘤细胞DNA合成作用较强而持久。对睾丸肿瘤疗效显著。对淋巴瘤类、鼻咽癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌等均有效。但对胃肠道癌疗效不佳。因缓解期较短，宜与其它药合用或序贯治疗。不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、听神经损害、视神经乳头水肿、球后视神经炎等。2、干扰素Interferon,INF：对成骨肉瘤、多发性骨髓瘤、青少年咽部乳头状瘤、毛细胞性白血病、黑色素瘤、宫颈癌、子宫颈及阴道性病湿疣、乳腺癌等均有较好疗效。对何杰金病、胸腔癌等也有效。大剂量可出现骨髓抑制、胃肠道反应、肝损害、发热、肌痛、寒战等。3、其它：左旋门冬酰胺酶L-Asparaginase、羟基脲Hydroxyurea,HU、丙亚胺(抗癌-173)Propylenediamine Tertraacetylimede, Razoxane、丙咪腙Methylglycoxal、血卟啉、“单克隆抗体(抗体“导弹”)”等。14 肿瘤疾病治疗药物的发展近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点：以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；从天然产物中寻找活性成分；针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点（酶、受体、基因）；大规模快速筛选；新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶（FTase）抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药等；以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗；增强放疗和化疗疗效：肿瘤治疗增敏剂；提高或调节集体免疫功能：生物反应调节剂；针对癌基因和抑癌基因：基因治疗导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。第二章 近年肿瘤疾病的发病状况21 世界肿瘤疾病的发病状况据世界卫生组织1997年度报道，1996年全球58亿人口中因癌症死亡的有630万人，约占总死亡人数的12%，其中近60%为肺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、口腔癌、肝癌、宫颈癌及食管癌，是仅次于心血管疾病的第2大死因。从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1030万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人。世界卫生组织2001年报道，世界癌症发病率和死亡率比 1990年上升了22%，今后 20年还将上升大约50%。近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西方发达国家(以美、英、德、法、意等为代表)，较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。22 中国区域肿瘤疾病发病状况221 近年中国区域肿瘤疾病发病状况据国家卫生部统计资料表明，我国恶性肿瘤全国患病率达到1.15，如果按照目前全国总人口 13亿为基数，目前我国恶性肿瘤患者约有148.5 万左右，另外良性肿瘤全国患病率达到0.93，按照全国总人口13亿为基数，目前我国良性肿瘤患者约有120万左右，两者合计约有268.5万左右的肿瘤患者。 从肿瘤死亡率看，每年我国肿瘤患者的死亡率全国合计约每10万人有119.54人死于肿瘤病因，也就是说全国肿瘤死亡人数每年约有154万人左右，城市死亡率略高于农村死亡率。这与全国212.7 万新增患者（新诊率）相比有近60万的落差，今后我国每年的现有肿瘤患者人群正以每年约60万人的速度膨胀。 222 中国区域肿瘤疾病多发类型据国家卫生部信息中心的报道，近年来危害我国民众的主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、结直肠癌(含肛门肿瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人。近年来我国每年新增肿瘤患者160170万人，总数估计在450万人左右。223 中国区域肿瘤疾病多发类型的变化及趋势分析按照全国肿瘤防治研究办公室对我国20年恶性肿瘤死亡趋势的研究，我国恶性肿瘤调整死亡率 70年代84.5810万， 90年代为94.3610万，上升了11.56。上升的主要恶性肿瘤是：胃癌（9.95）、肝癌（41.17）、肺癌（111.85）和白血病（ 30.26 ）；下降的主要恶性肿瘤是宫颈癌（68.39）、鼻咽癌（ 34.62 ）、食管癌（ 21.32）和女性乳腺癌（ 7.72）。城市和农村相比，农村增长的幅度较大，农村中恶性肿瘤调整死亡率上升18.02%；而城市却下降了1.16。城市和农村恶性肿瘤上升最快的是肺癌（城市 74.50,农村 143.35 ）；其次为肝癌，城市和农村分别上升13.43%和53.71。