干扰素泡腾片、雌三醇乳膏联...人乳头瘤病毒感染的临床研究_王莉.pdf

15 Xu R,Li Z,Cao T,et al.The Association of the OxfordClassificationScorewithLongitudinalEstimatedGlomerularFiltrationRateDeclineinPatientswithImmunoglobulinANephropathy:A Mixed-Method Study J.Int J Gen Med,2021,14(26):55-63.16Du Y,Chen S,Wang F,et al.The Significance of Crescents on theClinical FeaturesandOutcomesofPrimaryImmunoglobinANephropathy J.Front Med(Lausanne),2022,9:864667.(收稿日期:2022-11-29;修回日期:2023-02-01)(本文编辑:林 赟)干干扰扰素素泡泡腾腾片片、雌雌三三醇醇乳乳膏膏联联合合乳乳杆杆菌菌活活菌菌治治疗疗绝绝经经后后宫宫颈颈高高危危人人乳乳头头瘤瘤病病毒毒感感染染的的临临床床研研究究王 莉1,李俊强1,马多娜2,许鑫玥1,杨 鸿1,胡辉权3(1.成都市第三人民医院妇科,四川 成都 610031;2.四川锦欣妇女儿童医院妇科,四川 成都 610011;3.四川省南充市中心医院妇科,四川 南充 637000)摘要 目的 探讨干扰素泡腾片、雌三醇乳膏联合乳杆菌活菌治疗绝经后宫颈高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染的临床疗效与安全性。方法 选取 2021 年 6 月至 2022 年 6 月三所医院收治的绝经后宫颈 HR-HPV 感染患者 240 例,按随机数字表法分为对照组和研究组各120 例。对照组采用干扰素泡腾片与雌三醇乳膏联合治疗,研究组在此基础上加用乳杆菌活菌,两组总疗程均为 6 个月。比较两组临床疗效,治疗前后的阴道微生态指标、子宫内膜厚度及治疗期间不良反应发生情况。结果 研究组治愈率及总有效率明显高于对照组(P0.05),两组治疗后阴道微生态指标正常比例较治疗前增加(P0.05),且研究组正常比例高于对照组(P0.05)。结论 干扰素泡腾片、雌三醇乳膏联合乳杆菌活菌治疗绝经后宫颈 HR-HPV 感染疗效确切,能有效提高 HR-HPV 清除率,也能显著改善患者绝经后阴道微生态状况,安全性良好。关键词 干扰素;雌三醇乳膏;乳杆菌;人乳头瘤病毒;阴道微生态中图分类号 R246.3 文献标志码 A 文章编号 1672-6170(2023)03-0040-04A clinical study of interferon and estriol cream combined with live lactobacillus in thetreatment of postmenopausal cervical high-risk human papillomavirus infection WANG Li1,LIJun鄄qiang1,MA Duo鄄na2,XU Xin鄄yue1,YANG Hong1,HU Hui鄄quan3(1.Department of Gynaecology,Chengdu Third Peoples Hospital,Chengdu 610031,China;2.Department of Gynecology,Sichuan JinxinWomen and Childrens Hospital,Chengdu 610011,China;3.Department of Gynaecology,The CentralHospital of Nanchong,Nanchong 637000,China)Corresponding author HU Hui鄄quanAbstract Objective To investigate the efficacy and safety of interferon effervescent tablets and estriol cream combined withlactobacillus in the treatment of postmenopausal cervical high-risk human papillomavirus(HR-HPV)infection.Methods A total of240 postmenopausal patients with cervical HR-HPV infection in the three hospitals from June 2021 to June 2022 were collected.Theywere randomly divided into a control group and a study group,120 in each group.The control group was treated with interferoneffervescent tablets and estriol cream.The study group was given lactobacillus on the basis of the control group.All patients weretreatment for 6 months.The clinical efficacy,vaginal microecological indexes,endometrial thickness before and after treatment andadverse reactions during treatment were compared between the two groups.Results After treatment,the cure rate and total effect of thestudy group were higher than those of the control group(P0.05).The normal proportion of vaginal microecological indexes aftertreatment in the two groups was higher than those before treatment(P0.05).The normal rate of vaginal microecological indexes of thestudy group after treatment was significantly higher than that of the control group(P0.05).Conclusions Combined treatment with interferon effervescent tablets,estriol cream and lactobacillus for postmenopausal cervical HR-HPVinfection has a definite curative effect.It can effectively increase the HR-HPV clearance rate,and also significantly improve the patients postmenopausal vaginal microecological status.The safety is high.Key words Interferon;Estriol cream;Lactobacillus;Human papillomavirus;Vaginal microecology 子宫颈癌(cervix carcinoma,CC)是发病率最高的女性生殖道肿瘤,严重威胁女性健康1。而 CC的发生与持续性高危型人乳头瘤病毒(high-riskhuman papillomavirus,HR-HPV)感染密切相关2 4。干扰素是治疗 HR-HPV 感染的常用药物,单用干扰素,HR-HPV 的清除率在 65%78%5。寻找有效的联合治疗方式,提高 HR-HPV 清除率一直是妇产科临床研究的热点。研究证实良好的阴道微生态04 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 是维持生殖道健康的重要前提,阴道微生态失衡将影响 HR-HPV 的清除率,而阴道微生态平稳的维持主要依赖于乳杆菌的数目及功能6 9。绝经后雌激素水平下降,阴道上皮及乳杆菌增殖减慢,阴道酸性环境被破坏,防御能力下降,更易感染 HPV,或感染后清除较慢易形成持续感染10 12。因此,纠正绝经后女性的阴道微生态失衡对于提高 HR-HPV 清除率具有重要意义,但目前研究的治疗方案主要为局部使用雌激素联合干扰素,而无局部补充雌激素联合乳杆菌活菌配伍干扰素治疗绝经后宫颈 HR-HPV 感染的报道13,14。本研究选取绝经后宫颈HR-HPV 感染,液基细胞学正常的患者,同时使用干扰素泡腾片、雌三醇乳膏与乳杆菌活菌联合治疗,分析其治疗效果及安全性。1 资料与方法1.1 一般资料 选取成都市第三人民医院、四川锦欣妇女儿童医院及南充市中心医院 2021 年 6 月至2022 年 6 月就诊的 240 例绝经后宫颈 HR-HPV 感染患者。纳入标准:已绝经;HPV 分型检测至少感染一种 HR-HPV;同时期进行宫颈液基细胞学检查,结果为正常;依从性好,能配合完成临床实验。排除标准:存在如血栓等使用雌激素禁忌;对干扰素和(或)雌三醇乳膏者;存在精神疾病不能配合者;存在生殖道肿瘤;合并严重糖尿病、高血压。按照随机数字表法分为对照组和研究组各 120 例,其中对照组失访 1 例。两组年龄、绝经时间、BMI 及感染 HR-HPV 亚型数量所占比例比较,差异无统计学意义(P0.05),见表 1。研究经成都市第三人民医院伦理委员会审查批准(编号:伦-2021-012),患者及家属知情同意并签署同意书。表 1 两组一般资料比较组别年龄(岁)绝经时间(年)体重指数(kg/m2)HR-HPV 亚型感染数量n(%)1 种2 种3 种研究组(n=120)59.848.349.454.2725.224.2174(61.67)37(30.83)9(7.50)对照组(n=119)60.627.488.975.8325.315.2771(59.66)38(31.93)10(8.41)统计量t=0.760t=0.729t=0.1452=0.124P0.4470.4680.8840.940基金项目国家自然科学基金资助项目(编号:81971636)通讯作者胡辉权1.2 方法 对照组:人干扰素-2b 阴道泡腾片(生产厂家:北京凯因科技股份有限公司,国药准字S20120019)。睡前清洗外阴及双手,使用投药器将药片推入阴道后穹隆,qod,每次 1 片,每月使用 20天为 一 疗 程;雌 三 醇 乳 膏(生 产 厂 家:Organon(Ireland)Ltd,国药准字 H20090091)0.5 g/次,biw。研究组在对照组基础上,再经阴道给予乳杆菌活菌胶囊(生产厂家:内蒙古双奇药业有限公司,国药准字 S20030005)0.25 g/次,qod,用药与干扰素间隔,每月使用 20 天为一疗程。两组使用干扰素泡腾片疗程均为三个月。干扰素泡腾片治疗结束后,对照组继续使用雌三醇乳膏(0.5 g/次,biw);研究组继续使用阴道用乳杆菌活菌胶囊(0.25 g/次,qd,每月10 天)及雌三醇乳膏(0.5 g/次,biw),使用三个月,总共疗程 6 个月。1.3 观察指标 1.3.1 临床疗效判定15 分为治愈:治疗前感染的 HR-HPV 全部转阴;有效:治疗前感染的 HR-HPV部分转阴;无效:治疗前感染的 HR-HPV 未转阴或增加感染其他 HR-HPV 亚型。总有效率=治愈率+有效率。1.3.2 阴道微生态指标16 菌群密集度正常比例:以单个视野内细菌数判定,级为 1 10 个,级为 10 100 个,级为 100 1000 个,级为1000 个,其中以 级为正常,计算菌群密集度正常的患者占各组总例数的比例。菌群多样性正常比例:以单个视野内细菌种类数量判定,级为 1 3 种,级为 4 6 种,级为 7 9 种,级为10 种,级为正常,计算菌群多样性为 级的患者占各组总例数的比例。乳杆菌数目3+所占比例:以单个视野内乳杆菌数目判定,+为 1 10 个,2+为 10 100 个,3+为 100 1000 个,4+为1000 个,计算乳杆菌数3+患者占各组总例数的比例。阴道 pH 值正常比例:采用精密酸碱度试纸测得,pH 值为 3.8 4.5 视为正常,计算 pH值在正常范围内患者占各组总例数的比例。过氧化氢、白细胞酯酶阴性比例:检测阴道分泌物中此两项指标是否为阴性,并计算结果为阴性的患者占各组总例数的比例。1.3.3 子宫内膜厚度 治疗前后分别采用阴道妇科超声测量子宫内膜厚度,子宫内膜厚度小于 5 mm14 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 为正常。1.3.4 不良反应 包括但不限于外阴阴道红肿、局部灼烧感、分泌物增多、阴道出血、外阴瘙痒、阴道刺痛等,计算发生不良反应患者占各组总例数的比例。1.4 统计学方法 应用 SPSS 25.0 统计学软件对数据进行分析。计数资料以百分比(%)表示,比较采用 2检验;计量资料以均数标准差,当方差齐时采用 t 检验,方差不齐时采用校正 t 检验。P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组临床疗效比较 研究组治愈率、总有效率均高于对照组,差异有统计学意义(P0.05);治疗后,两组阴道微生态指标正常比例均较治疗前增加(P0.05),且研究组阴道微生态指标正常比例明显高于对照组(P0.05)。见表 3。表 2 两组临床疗效比较 n(%)组别治愈有效无效总有效研究组(n=120)71(59.17)27(22.50)22(18.33)98(81.67)对照组(n=119)51(42.86)26(21.85)42(35.29)77(67.71)26.3600.0158.7668.766P0.0120.9040.0030.003表 3 治疗前后两组阴道微生态指标比较 n(%)组别菌群密集度正常比例菌群多样性正常比例乳杆菌数目3+比例阴道 pH 值正常比例过氧化氢阴性率白细胞酯酶阴性率研究组(n=120)治疗前31(25.83)34(28.33)47(39.17)36(30.00)41(34.17)41(34.17)治疗后78(65.00)*#83(69.17)*#103(85.83)*#101(84.17)*#110(91.67)*#108(90.00)*#对照组(n=119)治疗前32(26.89)35(29.41)46(38.65)34(28.57)43(36.13)42(35.29)治疗后43(36.13)*46(38.66)*54(45.38)*60(50.42)*59(49.58)*62(52.10)*与治疗前比较,P0.05;#与对照组比较,P0.05)。见表 4。表 4 两组治疗前后子宫内膜厚度比较(mm)组别治疗前治疗后tP研究组(n=120)0.330.120.320.090.7300.465对照组(n=119)0.340.110.330.130.6400.522t0.6710.691P0.5020.4892.4 两组不良反应比较 研 究 组 共12例(10.00%)发生不良反应,分别为外阴红肿 3 例,局部灼烧感 3 例,分泌物增多 4 例,阴道出血 1 例,外阴瘙痒 1 例;对照组共 10 例(8.40%)发生不良反应,分别为外阴红肿 4 例,局部灼烧感 2 例,分泌物增多 2 例,外阴瘙痒 1 例,阴道刺痛 1 例。两组不良反应发生情况比较,差异无统计学意义(P0.05)。3 讨论研究表明阴道微生态失衡与 HPV 感染存在相关性,其中乳杆菌数目的减少,厌氧菌过度生长将会增加 HPV 感染及宫颈病变的发生17,18。乳杆菌可通过代谢,产生乳酸,维持阴道酸性环境,抑制其他微生物生长19;还可通过产生具有广谱杀菌性质的过氧化氢及羟基自由基,诱发微生物的蛋白质及膜脂质氧化和 DNA 裂解,发挥抑菌作用20;还能分泌细菌素,作用于微生物细胞膜,抑制氨基酸、离子等小分子物质的运输与释放21。而对于 HPV,乳杆菌产生的酸性环境可直接抑制 HPV 的生长,刺激 T细胞增殖和分化,促进有益免疫应答,同时增加 B淋巴细胞增殖,提高 HPV 的清除率17。因此,维持乳杆菌作为阴道微生态的优势菌群,对恢复阴道微生态平衡、清除 HPV 感染具有重要意义。绝经后卵巢功能退化,雌激素分泌降低,细胞糖原含量减少,阴道微生物群分布及成分发生变化,厌氧菌数量增加,乳杆菌数量显著减少22。局部抵抗力减弱,病原体易在阴道内定植,阴道炎症及 HPV 感染发生率增加。局部补充雌激素有利于恢复阴道内乳杆菌水平,对恢复阴道微生态具有一定意义20。在一项前瞻性随机对照试验中,刘华等23纳入 98 例绝经后 HPV 感染患者,各组 49 例,观察组在对照组基础上经阴道给予普罗雌烯胶囊(1 粒/天),给药 3 个月,发现观察组 HPV 清除率明显高于对照组。Palma 等24研究结果表明,阴道用乳杆菌活菌联合干扰素具有良好的协同作用,HPV清除效果更好。本研究中,研究组将干扰素泡腾片、雌三醇乳膏与乳杆菌活菌联合应用,研究组的治愈率、总有效率更高,阴道微生态指标正常比例24 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 更高,说明干扰素泡腾片、雌三醇乳膏与乳杆菌活菌具有协同作用,治疗绝经后宫颈 HR-HPV 感染更为有效,并能改善绝经后阴道微生态状况。文献报道局部应用雌激素不会产生全身效应,虽然雌激素在阴道给药后会被少量吸收,但根据其药物代谢动力学特性,血清中雌激素浓度所产生的不良反应风险可忽略不计,雌三醇乳膏有效成分为天然雌激素,也含具有抗菌消毒作用的苯甲酸,其乳剂状态可缓解阴道局部灼热感25。局部应用雌三醇乳膏的不良反应限于局部瘙痒、灼烧感、阴道出血、分泌物增多,这些不良反应持续时间较短,发生率与用量过高相关26。干扰素不良反应与其诱导细胞产生肿瘤坏死因子-、白细胞介素-1 等有关,也与使用剂量及给药途径相关,常见的有发热、肌肉酸痛等流感样症状,腹泻、呕吐等胃肠道症状,在停药后自行恢复,临床上治疗 HPV 以局部阴道用药为主,全身不良反应少见5。目前暂无阴道用乳杆菌活菌不良反应的报道。本研究中,两组治疗前后子宫内膜厚度及不良反应发生率比较,差异无统计学意义,提示研究组治疗方案具有良好的安全性。综上,干扰素泡腾片、雌三醇乳膏与乳杆菌活菌联合应用,在治疗绝经后宫颈 HR-HPV 感染中疗效确切,提高 HPV 清除率,显著改善绝经后阴道微生态状况,安全性良好。参考文献1 彭巧华,吕卫国,陈雪琴,等.2022 年第 1 版NCCN 子宫颈癌临床实践指南解读J.实用肿瘤杂志,2022,37(3):205-214.2 国家癌症中心.中国宫颈癌规范诊疗质量控制指标(2022 版)J.中华肿瘤杂志,2022,44(7):615-622.3 陈婷婷,张燕,程会贤,等.宫颈上皮内瘤变及鳞癌中人乳头瘤病毒不同亚型分布及多重感染的研究J.实用医院临床杂志,2022,19(1):38-42.4 Fani M,Mahmoodi P,Emadzadeh M,et al.Correlation of humanpapillomavirus 16 and 18 with cervical cancer and their diagnosismethods in Iranian women:A systematic review and meta-analysisJ.Curr Probl Cancer,2020,44(1):100493.5 李小毛,熊茜.干扰素治疗高危型人乳头瘤病毒感染的进展J.实用医学杂志,2022,38(19):2384-2389.6 Tamarelle J,Thibaut ACM,de Barbeyrac B,et al.The vaginalmicrobiota and its association with human papillomavirus,Chlamydiatrachomatis,Neisseria gonorrhoeae andMycoplasma genitaliuminfections:asystematicreviewandmeta-analysis J.ClinMicrobiol Infect,2019,25(1):35-47.7 Thomaz RP,Colla C,Darski C,et al.Influence of pelvic floor 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