资源描述
第九章 生产管理
概述
生产管理是兽药生产个关键步骤，也是兽药GMP关键组成部分。根据兽药GMP精神，合格产品质量是设计和生产出来，而不是仅仅依靠检验检出来。实施兽药GMP就是要使企业质量工作关键从传统产品检验转向对生产过程控制。只有严格控制生产全过程和影响生产质量多种原因，才能确保最终产品万无一失，兽药GMP“预防为主”标准在生产管理步骤中得到了较多表现。
兽药生产过程是一个以工序生产为基础过程，任何一个工序出现波动(如人员、环境、设备、原辅料、工艺等)，肯定要引发成品质量波动。所以，经过生产过程控制来确保质量是兽药GMP基础思想。企业生产管理部门工作目标是：确保生产根据预定生产方法和其它相关程序及兽药GMP要求进行，确保生产过程是处于受控情况下，从而确保产品符合质量标准要求和兽药GMP要求。
要实现这个目标，需要含有三个基础要素：①要有含有专业知识和操作技能生产管理人员和操作人员，即需要训练有素人员。②需要多种优良文件，如文件化工艺规程、标准操作规程、批生产统计等。③需要很有效过程监控，对生产全过程和相关方法进行严格监控，并进行统计，确保生产按预定工艺进行。
本章关键介绍怎样在清楚、正确、有效生产管理文件支撑下，对生产全过程进行严格控制，同时依据不一样兽药制剂生产过程，分别介绍部分相关生产管理技术要求。
第一节 生产管理文件
本节生产管理文件是指生产管理中工作标准，包含：工艺规程、岗位操作法或标准
操作规程和生产统计。
一、工艺规程制订、修改和更改
（一）制订
《兽药GMP》在第七十二条明确要求了生产兽药必需制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程。工艺规程是兽药生产和质量控制中最关键文件，是要求生产所需要原料和包装材料等数量、质量，和工艺、加工说明、注意事项、生产过程控制一个或一套文件，是企业组织和指导生产关键依据，也是技术管理工作基础。制订工艺规程目标是为生产各部门提供了一个共同遵守技术准则，以确保每一兽药产品在整个使用期内全部能保持预定设计质量。
工艺规程制订及管理没有一个固定模式，和各企业机构设置相关。通常工艺规程必需由含有足够制药知识和经验并通晓产品生产和质量管理人员组织编写。编写后，应由质量管理部门组织企业专业人员进行审核，经主管生产和质量责任人同意后实施。这一活动需有文字统计，并有编写人、审核人、同意人签字、日期及同意实施日期。
（二）关键内容
工艺规程虽没百千篇一律格式，但从兽药GMP要求和实践来看，通常原料药工艺规程按每一品种编制，制剂除可按品种编制外，也可按剂型编制通用工艺规程，然后再按具体品种特征编制产品工艺规程，包含通用部分可只表现文件号。
通常工艺规程出以下几部分组成：
1．封面和首页 封面上应明确本工艺规程是某一产品或某一剂型生产工艺规程，明确编制人、审核人、同意人签字及日期，明确同意实施日期。
2．目录 工艺规程可分若干单元，每一单元可细分，目录中应注明单元际题及所在页码。
3．正文 正文是工艺规程关键部分，应依据本企业产品和兽药GMP要求来分别制订原料和制剂工艺规程。
4．补充部分 指附录和附页，首先对正文内容所作补充，其次是用以帮助了解标准内容，方便于正确掌握和使用。
附：工艺规程制订示意图
附：制剂工艺规程关键内容。
1. 产品名称、剂型、规格。
2. 处方和依据。
3. 生产工艺步骤。
4. 操作过程及工艺条件。
5. 工艺卫生和环境卫生(包含对净化化等级要求)。
6. 本产品工艺过程中所需SOP名称及要求。
7. 原辅材料、中间产品和成品质量标准和技术参数及贮存注意事项。
8. 中间产品检验方法及控制。
9. 需要进行验证关键工序及其工艺验证具体要求。
10. 包装要求、标签、说明书(附样本)和产品贮存方法及使用期。
11. 原辅材料消耗定额、技术经济指标、物料平衡和各项指标计算方法。
12. 设备一览表、关键设备生产能力。
13. 技术安全及劳动保护。
14. 劳动组织及岗位定员。
15. 附录(常见理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等)。
16. 附页(供修改时登记同意日期、文号和内容用)。
(三)工艺规程编制中应注意事项
(1)内容全方面。如从兽药同意文件到生产控制方法、多种质量标准直至该品种工艺
规程变更登记等。
(2)有较多内容相同或反复时，可采取将相同内容汇编等形式，集中为一个或多个文件，工艺规程中可只表现版本号成文件号等。
(3)以表现生产方法为标准，无须过细；但可形式多样化，以实用、能作为其它文件关键依据为标准。
(四)修订和更改
工艺规程一经同意，不得任意改动，各级操作人员和管理人员全部应严格实施。对不符合工艺规程指令或无同意手续变更操作指令，操作人员应该拒绝实施。
工艺规程通常3—5年修订一次。
当有重大工艺改革、设备更新、原辅料变更等，需要组织工艺验证，证实对质量无影响时才能经过同意更改工艺规程。通常工艺和设备改善项目，由相关部门提出书面汇报，经试验在不影响产品质量情况下，经过要求程序，同意修订稿，修订稿编写、审核、批淮程序和制订程序相同，并注明修改日期、实施日期、各级人员签字。
二、岗位操作法和标准操作规程制订、修改和更改
1．制订 岗位操作法是对备具体生产操作岗位生产操作程序、技术、质量管理等方面作深入具体要求。标准操作规程也称SOP，是经同意用以指示操作通用性文件或管理措施，也就是对某项具体操作所作书面文件企业可选择一个形式进行编制。现在多数企业选择制订SOP文件。这二份文件也均应有专员组织编写，经技术责任人审核，质量管理部门同意后实施，岗位操作法和SOP应有编写人、审核人、同意人签字及同意实施日期。
附：SOP制订程序(见下页示意图)
2．关键内容
(1)岗位操作法内容虽不一样于工艺规程，但也可分为封面和首页、目录、正文和补充多个部分，其中封面、目录、补充部分参考前述工艺规程，正文内容有不一样侧重。
附：制剂岗位操作法。
1) 岗位操作法名称。
2) 编号、颁发部门、生效日期。
3) 所属生产车间名称(如必需，指明产品名称)、岗位名称。
4) 原辅材料、上工段中间产品名称、质量标准、性能及每批使用量。
5) 生产操作方法和关键点。
6) 关键操作复核制度和预防混药、差错注意事项。
7) 工艺卫生和环境卫生，和预防污染注意事项。
8) 关键设备或工器具名称、规格要求和维护、使用和清洗及检验方法及验收。
9) 安全防火和劳动保护。
10) 异常现象汇报及处理。
11) 本岗位制成品名称及质量标准。
12) 度量衡器检验和校正。
13) 综合利用和“三废”治理。
14) 本岗位物料平衡、技术经济指标及其计算。
15) 附录(相关理化常数、计算公式、换算表等)。
16) 附页(供修改时登记同意日期、文号和内容用)。
(2)标准操作规程(SOP)。标准操作规程(SOP)是指经同意用以指示操作通用性文件或管理措施。也可作为组成岗位操作法基础单元。SOP包含生产操作、辅助操作和管理操作规程。企业可依据产品或岗位操作需要制订SOP或岗位操作法，只要能满足生产和质量管理要求，不强求岗位操作法或SOP名称或数量。
附：SOP关键内容
1) 操作法名称。
2) 编号、颁发部门、生效日期。
3) 所属生产(或管理)部门、产品、岗位、适用范围。
4) 操作方法(或工作方法)及程序。
5) 采取原辅材料(中间产品、包装材料)名称、规格。
6) 采取工器具名称、规格及用量。
7) 操作人员。
8) 附录。
9) 附页。
(3)SOP编制中注意事项。
1) 对要进行工序操作(作业)给出一个适宜名称。
2) 对要达成目标，和本作业职责要求明确。
3) 对本SOP要求范围应明确。
4) 工作程序步骤化，逐步展开，明确由谁作业，作业内容是什么，作业所应达成标准，
5) 怎样达成，谁来监控，作业同意人或授权人明确。
6) 对较大系统作业管理，可先有—个标准，然后再细化。
7) 切忌教条，生搬硬套。
(例SOP范文，参考附表)
3．修订和更改 岗位操作法和SOP通常不超出2年修订一次，其修订、审核、同意程序和制订时相同。
（一） 制订和修订
企业依据生产规程要求，根据SOP操作程序进行生产操作，肯定要产生一系列生产管理统计。这些统计是生产过程操作凭证，反应生产步骤实际情况，是文件管理一部分，所以生产管理统计应依据工艺规程、操作关键点、技术参数等内容设计，能表现出产品特点。统计设计、修改等程序应该和工艺规程等制订、修订程序相同。
(二）生产统计类文件关键内容
1．岗位操作统计 岗位操作统计是指实施岗位操作法或SOP统计。岗位操作统计可和岗位操作法或SOP设计在一起，便于对照操作要求及检验；也能够表格形式作为实施岗位操作内容填写。以表格形式统计时必需按岗位操作法或SOP关键点设计，预防关键操作统计遗漏，以充足表现操作过程受控情况及统计可溯性。
附：岗位操作统计关键内容
1) 岗位操作法或SOP名称。
2) 编号、颁发部门、生效日期。
3) 产品名称、所属部门及本岗位名称。
4) 本岗位半成品名称及批号、规格。
5) 操作开始及完成时间。
6) 上批清场工作统计、操作人及检验人姓名。
7) 本岗位投入物料品名、批号、规格、数量、质量情况及起源、投料人及复核人姓名(署名)。
8) 本岗位操作过程、工艺条件及参数。
9) 设备清洗、运转情况。
10) 本岗位半成品(或成品)质控内容及结果，质控人员姓名及汇报单编号。
11) 物料平衡及差异情况说明。
12) 特殊情况纪要及注释。
13) 本岗位操作人员、检验人员及岗位责任人姓名。
括各岗位操作统计和其它相关统计。批生产统计能提供该产品生产历史，和和质量相关全部情况，批生产统计有质量可追溯性，经过统计能够了解生产全过程产品数量和质量情况，全方面反应产品工艺规程实施过程和结果。
附：
(1)批生产统计关键内容：
1) 编号。
2) 产品名称、规格。
3) 生产批号；生产指令。
4) 开始生产日期和时间，各工序半成品及成品完成日期。
5) 各工序生产责任人、操作者及检验员姓名。
6) 各工序清场操作统计，操作者及检验员姓名。
7) 各工序采取原物料名称、规格、质量及数量。
8) 工艺过程多种关键参数及产出数量。
9) 各工序使用设备及使用情况。
10) 各工序生产过程质控统计及质控人员姓名。
11) 各工序物料平衡及评定和说明。
12) 本批产量。
13) 本批产品成品检验统计及汇报单号码。
14) 对特殊情况纪要和注释。
15) 该产品生产责任人署名。
(2)批生产统计组成：
1) 生产计划单和生产指令。
2) 各工序岗位操作统计。
3) 各工序交接统计。
4) 中间品、半成品质量控制统计。
5) 工艺查证统计。
6) 各工序清场统计。
7) 质量检验汇报等。
3．批包装统计 批包装统计是指每批产品包装工序操作内容统计。实际上是包装和贴签工序在SOP指令下统计。为确保所用标签、标示物和包装材料使用正确性，应制订严格SOP并统计整个操作过程。批包装统计和批生产统计一起组成批档案。
批包装统计关键内容：
(1)编号。
(2)产品名称、规格、包装规格。
(3)生产批号。
(4)操作开始及完成日期。
(5)上一批清场操作统计(副本)及此次包装清场统计（正本）。
(6)关键阶段操作者和检验者姓名。
(7)待包装产品数量、计划生产成品量和实际产品量及说明。
(8)包装过程质控统计及质控人员姓名，和包装完成后检验查对结果，查对人署名。
(9)包装操作过程，包含设备及包装生产线使用情况。
(10)使用包装材料统计，包含有批号标签和使用说明书样张及产品合格证。
(11)领、退料及销毁统计和发放、领用、查对人员署名。
(12)装箱统计，有没有并批，并批批号统计和本批零头去向。
(13)包装工序责任人署名。
需要尤其说明是：①待包装产品名称应依据国家兽药典标准或经同意法定标准来填写，不一样规格也应在标示物上显著标示，避免混淆。②统计包装产品应分别统计大、小包装数量，方便于查对数量，避免漏装。
4．清场统计 清场包含清理场地和清洁场地，清场目标在于有效地预防生产中兽药混淆和差错事故产生，预防交叉污染产生，所以，清场也是兽药GMP关键内容。清场统计就是对清场过程进行正确统计，内容最少包含：工序名称、产品名称、生产批号、清场日期、检验项目及结果、清场责任人署名等。清场统计能够和批生产统计设计在一起，其中检验项目最少包含四个方面：
(1)物料(原辅料、半成品、包装材料、成品、剩下材料、散装品、印刷标志物等）。
(2)生产指令、生产统计等书面文字材料。
(3)生产中多种状态标志等。
(4)清洁卫生工作。
（三）批生产统计设计编制注意事项
(1)应有反应生产过程关键步骤及关键细节统计。
(2)应能反应工序次序性，确保工艺通畅，对工序依次进行编号。
(3)应能反应各工序是否按要求步骤实施，有检验统计。
(4)愈加好设计应能指导备工序操作人员按SOP实施。
(5)应能反应各工序操作过程中各工艺参数许可或合理偏差范围，并有在受控状态下统计。
(6)统计应含有可追溯性、惟一性，能正确反应不一样批生产情况。
(四)统计填写中注意事项：
(1）内容真实，数据完整，统计立即，不能造假统计。
(2)字迹消晰，端正，不能用铅笔填写。
(3)不得撕毁或任意涂改统计，更改错误时，不能用刀刮，不能用橡皮和涂改液，应在错误处划一横线，在旁边重写，署名并注明日期。
(4)按表格设计内容填写齐全，不能留有空格，如无内容填写时要用“—”表示，反复上面内容统计时，不能用“同上”或简写符号“、、”表示，应重新誊录。
(5)品名不得简写，应写全名，如硫酸庆大霉素，不能写成“庆大”。
(6)和其它岗位、班组或车间相关联操作统计应做到—致性、连贯性。
(7)操作者、复核者均血填写全名，不能只写出姓或名。
（8）填写日期应横写，不能简写。如1月20日不行写成02、1/20或20/1等形式。
四、生产管理文件管理和发放
一经同意生效生产工艺规程、SOP等文件，均应建立编号，确定保密等级、打印数量和发放部门，并填写发放记录表。初稿及正式件应由技术档案室存档。
当上述文件修订和更改时，应将同意修订稿立即发放至相关部门，同时收回作废文件，并将收回文件置技术档案室存档。
五、生产管理文件编制若干要求
(1)多种工艺技术参数和技术经济定额之计量单位均按国家要求采使用方法定计量单位。
(2)成品按《中国兽药典》或兽药管理部门同意法定名称为准。
(3)原辅料名称一律采取化学名，合适附注商品名或其它通用别名。
(4)成品、中间体、原料分子量一律以最新国际原子量表计算，取两位小数。
11．附录：（略）
12．附页：（略）
第二节 生产过程管理
生产管理系统运作以生产过程有效受控为手段，从根本上确保产品质量。生产过程实际上包含了二个过程，一是物料加工过程，即原辅料一加工一成品入库过程；二是文件传输过程，即从生产指令开始，下发多种批生产文件，完成多种批生产统计，最终逐层上报汇总，这二个过程是相互交织，经过对文件传输过程控制来实现对物料流转过程控制，其中真正控制生产过程，还是各级职员，人是兽药生产主体。所以，生产过程管理也是各级人员依据标准文件，在物料加工过程中对各个步骤质量控制。
一、生产指令下达
一批兽药生产起始于该产品生产指令正式下达，生产指令应为书面文件。由谁发出生产指令，没有统一要求，通常情况下由生产管理部门依据生产计划下达。有些兽药企业和部分人用药生产企业使用计算机来控制物流，她们生产指令通常由计划部门下达。指令告诉大家应做什么，怎样才能做好。生产指令通常应有品名、规格、批号、批量、操作要求等内容。
生产车间通常有专员接收生产指令。接收过程也是对指令中数量和内容正确性确实定。只有查对无误后才能将其分发至各工段。通常由各工段长负责接收对应文件，再下发至对应班组。经过这么一个生产指令传输过程，使每个和该批相关生产人员全部能正确无误地知道自己任务，这是生产过程中受控第一步。
二、生产前准备
(1)各工序向仓库、车间中间库或上工序领取原辅料、半成品(中间产品)、包装材料等，应有专员验收，统计登帐，并办理交接手续。经过查验代号、名称、批号、清点数量等，确定收到物料品种、批号和数量正确无误。剧毒物领料应有特殊要求，应符合国家相关要求。
(2)对有些影响制剂和原料药质量原辅料，在质量、批号有所改变时，应进行产前小样试制，凭小样合格汇报，经相关部门同意才能投入正式生产。
(3)生产操作开始前，操作人员必需对工艺卫生、设备情况、管理文件等进行检验，并统计捡查结果。检验内容关键为：
①生产场所环境、设施卫生是否符合该区域清洁卫生要求。
②上一班是否进行过清场，清场者、检验者是否签字，末取得“清场所格证”不得进行下一步生产。
③对设备情况进行严格检验，检验合格并挂上“合格”标牌后才能使用。正在检修或停用用设备应挂上对应标志。全部工具、容器、设备是否已按清洗SOP完成并符合标准。
④对生产用计量容器、度量衡器和测定、测试仪器、仪表要进行必需检验、校正，符合要求以后才能使用。对超出计量检验周期计量设备不能使用。
⑤检验和生产相适应相关文件，统计(如工艺规程、SOP、批生产统计等)是否齐全、正确。
⑥对所用原辅料、半成品(中间体)进行查对，正确无误后方可使用。
三、生产过程中工艺管理
(1)全部岗位操作必需严格实施工艺规程、岗位操作法或GMP要求，不得私自改动。
(2)兽用生物制品必需严格根据《兽用生物制品规程》或农业部批报工艺规程生产。
（3)无菌产品药液从配制到灭菌(或除菌过滤)时间间隔要有明确要求，如大容量最终灭菌注射液，通常要求从配制到灌装4h内完成，灌装完到灭菌6h内完成最终灭菌小容量注射剂应在24h内完成配制、灌封、灭菌过程。非无菌液体制剂也应在要求时间内完成配制、灌装过程。
(4)直接接触无菌药而包装材料，设备容器清洗、干燥、灭菌到使用时间应行要求。如瓶子经灭菌后贮序时间不超出2天，超出时间还未用完瓶子，需要灭菌或重新清洗灭菌。
(5)生产中称量、计算及投料要有些人复查，操作人、复查人均应签字。称量、投料等全部是关键岗位，操作者必需严格根据SOP要求，使用经质量管理部门检验合格原辅料，并对名称和数量实施有效复核、复查制度，生产统计上应充足表现复查结果，操作人和复查人全部应按实际称量数据进行统计，并签上全名。
(6)对检测所需时间较长中间品和中药制剂生产中所需珍贵、毒性药材和中药饮片，在下一步操作时，需有两人监控投料，并有统计，操作者和监控者均应签字。
(7)各工序生产半成品(中间品)应按工艺规程要求半成品(中间品)质量标准，作为上下工序交接验收依据。车间应设置半成品(中间品)中转库。中转库也应按合格、待检、不合格分别堆放，待中间品检验合格后才能进入下—工序，并填写半成品(中间品)交接统计。不合格半成品(中间用)应贴上不合格证，不得流入下工序。
(8)车间工艺员应根据“工艺规程”要求和质量控制关键点，进行工艺查证，立即预防、发觉和消除事故差错，并做好工艺查证统计。应依据不一样产品剂型特点来设计工艺查证内容和统计表。
(9)生产中所用容器、转移容器等均应有标签，标吸所生产兽药名称、规格、批号。
(10)生产中发生偏差或需要更改参数时，应有变更程序并有审批手续。
(11)生产中发生事故，包含安全事故和质量事故，均应按制订事故管理和质量事故处理程序相关要求立即处理、汇报，并作好对应统计。
四、批号管理
1．批号含义 在要求期限内含有同一性质和质量，并存同一连续生产周期中生产出来一定数量兽药，为一批。用于识别“批”一组数字或字母加数字称为批号。每批产品均应编制生产批号。使用批号能够追溯该批兽药生产历史和生产质量全过程。批号编制方法由各企业自行决定，通常批号编制为：年一月一流水号，返工批号在正常批号后面加(R)，混合批号可在生产批号后加(M)，或标明哪二批混合[比如：0120(13，17)表明是由第13批和17批混合而成]，同时车间应填写混合批号记录表。
2．批号划分 一个批量兽药，编为一个批号，批号划分应含有代表性，从下达生产指令时批号已经生成，该批号将跟随生产全过程并贯穿在生产统计中。
批划分标准以下：
(1)大、小容量注射剂以同一配液罐一次配制药液所生产均质产品为一批，如使用数台灭菌设施，过滤设备，灌封设备，则必需经验证，确有同一性能者。当一个配制批用多台灭菌器时，每次灭菌数可作为一个小批。
(2)无菌分装注射剂以同—批原料粉在同一连续生产周期内生产均质产品为一批，如使用多台分装设备时，经验证确有同一性能者。不然批号应能表示出所用分装设备。
(3)冻干无菌分装注射剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产均质产品为一批，当使用多台冻干设备时，则应验证确有同一性能者。不然批号应能表示出所用冻干设备。
(4)片剂、胶囊剂等以压片前或胶囊灌封前使用同—台混合设备一次混合量生产均质产品为一批。使用多台压片、填充设备时，则应验证确有同一性能者。
(5)口服液体制剂以灌装前经最终混合药液所生产均质产品为一批。使用多台灌装设备时，则应验证确有同一性能者。
(6)粉剂、可溶性粉剂、预混剂以分装前使用同一台混合设备一次混合且生产均质产品为一批。
(7)原料药批划分出多个情况：
①连续生产原料药，在一定时间间隔内生产在要求程度内均质产品为一批。
②间歇生产原料药，可由一定数量产品经最终混合所得在要求程度内均质产品为一批，混合前产品必需按同一工艺生产并符合质量标准，并含有可追踪统计。
③原料药生产中中间体参考以上标准另行编制生产批号。
(8)中药提取物已经最终一次混合所生产均质产品为一批。
(9)兽医生物制品批号按《兽用生物制品规程》确定。
五、包装管理
包装生产通常指从包装操作至入库过程。兽药产品质量不仅包含了内在质量，也包含了外在质量，所以，包装生产对产品质量起到十分关键作用。
1．包装操作前提条件 对生产过程中既符合工艺规程和SOP要求，又符合质量标准产品，方能进行包装操作，下达批包装指令。
2．包装操作前准备 包装车间在接到生产指令后，应查对待包装物品名、规格、数量、包装要求等。同时对包装材料进行查对，调整打印批号和使用期设备，并打印一张，查对是否正确，份量是否适宜。并设有专员进行复核，预防差错产生。
3．标签、说明书使用 用于包装生产标签、说明书等经质量部门检验合格后才能使用。生产前必需由车间填写需料送料单，并由专员到仓库限额领取。未印批号剩下标签、说明书应退回仓库，已印有批号剩下标签和废标签应按“标签报废程序”等相关要求给予销毁。已印制标签和说明书内容包装材料，其领用、使用、销毁程序和标签相同。
4．入库 包装结束，还未取得质量管理部门签发合格证产品，不能入库，应移入待检区，并用显著状态标志，当取得合格证后，才能正式入库、入帐，进入销售步骤。
一些已包装制剂产品，因检验周期长，在未取得检验结果前已包装，可按成品寄库要求办理寄库手续，收到检验合格汇报单后再重新办理入库手续。
5．批包装统计 在整个包装生产过程中，应立即按SOP要求，填写批包装统计，经过立即、正确慷，从各个方面反应对SOP实施情况，使差错降至最低。
包装操作完成后所形成批包装统计，应和批生产统计一起保留，保留应该一致，批包装统计管理和批生产统计管理相同。
6．包装注意事项
1) 同一车间同时有数条生产线进行包装时，应有预防混淆方法，或有显著隔离栏等。
2) 每个包装线现场应持牌明示包装物名称、批号。
3) 包装车间使用润滑油、粘贴剂、清洁剂、油墨等应分别定点放置，而且有显著标识显示，以免用错。
4) 兽药零头包装最多能够2个批号合为一箱，合箱外应标明箱内全部批号，而且填写装箱统计。
六、物料平衡检验
物料平衡能够包含两个方面，一是指收得率必需在要求程度内，二是指印刷包装材料数额平衡。
1) 制剂生产必需按处方量100%投料，不能因为质量标准要求含量有一定幅度而采取低限投料错误做法，不能确保在使用期内药品质量还能保持在合格状态，对部分已知某成份在生产或贮存期间含量会下降产品，应在工艺规程中要求增加投料量，以确保产品在使用期内有效。
2) 产品理论产量和实际产量之间应该有一个合理可许可偏差。考虑到生产中误差、损耗，不会没有偏差，所以要在计算出一个理论产量后，还要在工艺规程中要求一个合理、许可正常偏差。
3) 每批产品在生产作业完成后，应该填写物料结存量，对照理论产量对物料平衡进行检验，检验偏差是否在限定范围内。印刷包装材料数额平衡可能经过以下方法计算：
偏差= 发放数—使用数—报废数—退库数 X100%
使用数+报废数
假如出现较大负偏差，超出要求范围，有可能是漏贴标签引发，所以需要返工检验，在查明原因，得出合理解释，而且排除了可能出现质量隐患后，才能按正常产品处理。
所以，物料平衡检验，不仅是从经济方面考虑，也是考评生产过程是否受控一个关键方面。
七、生产统计管理
1．岗位操作统计设计和编制 兽药生产应有完整操作统计，统计应该依据工艺程序、操作关键点等内容设计和编制。内容要求见本章统计制订部分。
2．岗位操作统计填写 岗位操作统计必需由岗位操作人员填写，其它人员不能替换，岗位责任人或岗位工艺员审核并签字，以示负责。统计填写应符合本章“统计填写注意事项”要求。
3．岗位操作统计复核 复核人必需对每批岗位操作统计作串联复核，必需将统计内容和工艺规程相对照，上下工序间，成品统计中数量、质量、批号、桶号必需一致、正确，复核人应签字。
对不符合要求填写方法，或填写上错误，必需由填写人查明原因并更正，在更正处签上名字。
4．批生产统计管理
(1)批生产统计是该兽药生产各工序全过程(包含中间产品检验)完整统计，它由生产指令、相关岗位操作统计、清场统计、偏差调查自理情况、上下工序交接统计、工艺查证统计、检验汇报单等汇总而成，批生产统计含有该批产品质量和数量可追踪性。
(2)批生产统计汇总表能够由岗位工艺员将岗位原始统计整理后分段填写，跨车间产品，由各车间分别填写，生产部门技术人员汇总，生产部门责任人审核并签字。最终送质量管理部门，由质量管理部门审核经过后，决定产品发放。
(3)批生产统计应该出厂生产管理部门按批号归档，保留至兽药使用期后1年，未要求使用期兽药批生产统计最少保留3年。
(4)批包装统计是该批产品包装过程完整统计，可单独设置，也可作为批生产统计—部分，但提议和批生产统计一起归档。
八、不合格品管理
生产过程中因为多种原因造成不合格品，应该根据不合格品处理要求来实施。不合格品，它不仅对本厂信誉造成影响，还对社会造成危害。为了预防不合格品流入社会，企业全部必需建立一套完善不合格品处理制度，将不合格品消亡在企业内部。对不合格品管理最少应有以下多个方面：
(1)不合格原辅料不投入生产，不合格半成品不流人下道工序；不合格成品不出厂。
(2)当发觉已出现不合格原辅料、半成品(中间产品)、成品时，应采取以下方法。
①立即将不合格品放于要求区域内，挂上显著不合格标志。
②必需在每一个不合格品最小包装单元或容器上标明品名、批号、规格、日期，以预防某一单元被搞错。
③认真填写不合格品处理汇报单，应写明不合格品名称、规格、批号、数量，查出不合格日期、起源、不合格项目和原因、检验数据及相关人员等，分送各部门。
④由质量管理部门会同生产管理部门共同查明原因，提出书面处理意见，或返工、或销毁。按不合格品处理程序，由质量管理部门责任人同意后实施。
⑤不合格品处理过程应有具体统计。需返工不合格品应要求返工次数，通常返工2次仍不合格者应作销毁处理，不能数次返工直至合格。必需销毁不合格品，应由仓库或生产部门填写销毁单，经质量管理部门同意后按要求销毁。
⑥生产中剔除不合格品，必需标明品名、规格、批号，立即撤离生产现场，妥善隔离存放，和正常生产产品要有显著区分，同时按企业制订相关要求进行处理。
⑦对整批不合格产品，应由生产部门写书面汇报具体说明该批产品质量情况、事故差错原因、采取补救方法、对其它批号影响和以后预防再发生类似错误方法等，汇报经质量管理部门审核后，决定处理程序。
1．处理方法 当生产过程因多种原因造成非正常偏差时，可能造成产品质量出现偏差，应做出对应修改方法。以下偏差之一出现时必需立即补救处理：
(1)物料平衡超出收率正常范围。假如实际收率高于理论收率，可能单剂量装置偏少或辅料过多造成含量太低等原因，所以应立即查出原因，按要求程序处理。
(2)生产过程时间控制超出工艺规程要求范围，出现这种偏差可能造成产品质量发生改变，如发酵生产、种子培养时间超出控制时间，可引发发酵品质量变异，影响后工序生产。
(3)生产过程中工艺条件发生偏移、改变。
(4)生产过程中设备情况忽然发生异常，影响产品质量，如灭菌设备忽然达不到要求温度等。
(5)产品质量(外观、含量等)发生偏移。
(6)跑料现象。
(7)包装结束后，标签数额平衡超出范围，尤其是出现领用数远大于实用数(包含残损数、剩下数之和)时，说明有漏贴可能，所以必需返工检验。
2．偏差处理程序 企业应制订相关偏差处理制度和程序，当出现偏差时，可能已经埋下了质量事故隐患，应依据要求立即纠正，通常处理程序应有以下多个步骤：
(1)岗位操作人员发觉超限偏差时，必需填写偏差汇报处理单。处理单上应写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生过程及原因、地点、填表人、日期等，交生产管理人员。
(2)生产部门责任人会同相关人员进行调查，依据调查结果提出处理提议，对质量无影响可继续加工，对质量有些影响需重新加工，或采取回收及其它补救方法，如偏差较严重，确定对产品质量有影响，应报废或销毁。
(3)生产部门将上述处理提议写成书面汇报，经生产部门责任人签字后连同偏差处理单交质量管理部门，由该部门责任人审核同意。—般书面汇报一式2份，生产部门和质量管理部门各留1份。
(4)经同意处理后，由生产部门负责实施，同时将偏差处理单、调查汇报、处理方法及实施结果归档。
(5)当发觉本偏差批次和前后批次产品相关联时，必需立即通知质量管理部门，经过上述程序作出对应处理。
十、清场管理
1．清场概念 顾名思义，清场指清理和清洁生产场地，清场不仅是清洁和清扫过程、还含有整理归拢过程；场地概念也不仅是指地面，还包含整个生产环境，从空气净化系统到地面这么一个立体空间，所以清场不是一个简单平面概念，而是一个立体、具体、细致概念。为了将生产过程中差错降至最低程度，预防引发交叉污染和混淆，生产过程中必需要有清场程序，也就是说清场是生产过程中一个关键步骤，必需在产品工艺规程中要求清场要求。
2．清场时间 依据《兽药GMP》要求，每批产品每一个生产阶段完成后必需由生产操作人员清场。为了预防兽药生产中不一样批号、品种、规格之间产生污染和交叉污染，各生产工序在以下情况之一时全部应进行清场：
(1)各工序每大生产作业结束时。
(2)生产中更换品种或规格时。
(3)更换生产批号时。
3．清场要求 清场过程也是一个操作过程，每个工序清场内容要求不一样，必需要依据本工序实际建立多种相关清场SOP。清场以后最少应达成以下要求：
(1)地面无积灰、结垢，门窗、室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积灰，室内没有和生产无关杂物。
(2)使用工具、容器应清洁、无异物，无前次产品遗留物；非专用设备，管道、容器、工具应拆洗或灭菌。
(3)设备内外擦洗洁净，没有前次生产遗留物，无油垢。
(4)凡直接接触药品设备、容器、工具、管道，应天天或每批清洗或清理，同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗周期可按该设备清洗相关要求实施。
(5)包装工序调换品种或规格时，多出标签等包装材料应按要求处理。
(6)固体制剂更换品种时，难以清洗用具应予更换，如烘布、布袋等。
4．清场统计 清场操作过程，应按清场SOP实施，严厉填写清场统计，清场统计应标明工序，清场前产品名称、规格、批号、清场日期、项目、检验情况，清场人、复核人员签字。
清场统计填写要求同“统计注意事项”，清场统计作为批生产统计一部分，和批生产统计一并归档。
5．“清场所格证”发放 每次清场结束，出质量管理部门或授权岗位复查合格后，发给“清场所格证”。“清场所格证”内容有：原生产品名、批号，调换品名、批考、日期，清场者和检验者签字。
“清场所格证”作为下一个生产凭证附入生产统计，和生产统计一同管理，未领得“清场所格证”不得进行下一步生产。取得“清场所格证”后，在进行下一次生产前，生产现场不能进入人和物。
第三节 预防生产中污柒和混淆方法
预防污染和混淆是生产管理中一项关键工作，也是为了确保兽药质量，需要采取必需方法，这个工作也贯穿在兽药生产整个过程中。
1．污染 污染是指原材料或成品被微生物或外来物质所污染。根据污染情况通常可分为三个方面，一是微生物引发污染；二是由原料或产品被生产中另外物料或产品混入引发污染，如生产设备中残留物，操作人员服装引入或散发尘埃、气体、雾状物等；三是除前述两种污染以外，由其它物质或异物等对药品造成污染。
2．混淆 混
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