幽门螺杆菌诱导上皮-间质转化在胃癌中的作用机制.pdf

协 和 医 学 杂 志 ，基金项目：兰州市人才创新创业项目（）；兰州大学医学部定向探索项目（）引用本文：孙振灿，周举坤，许云鹏，等 幽门螺杆菌诱导上皮间质转化在胃癌中的作用机制 协和医学杂志，（）：综 述幽门螺杆菌诱导上皮间质转化在胃癌中的作用机制孙振灿，周举坤，许云鹏，王 军，郑 亚，王玉平，姬 瑞，兰州大学第一临床医学院，兰州 兰州大学第一医院消化科消化内镜中心甘肃省消化系疾病临床医学研究中心，兰州 通信作者：姬 瑞，：【摘要】幽门螺杆菌（，）是一种单极、微需氧、多鞭毛、螺旋形的革兰氏阴性菌，可在人胃黏膜上存活并定植。作为与胃癌相关的类致癌物，其对胃黏膜的长期刺激可导致萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤等多种疾病。研究表明，感染可诱导胃上皮细胞发生上皮间质转化（，），而 的异常调控则会导致胃癌发生。本文就 诱导胃上皮细胞发生 致胃癌的相关机制研究展开综述，为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供新思路。【关键词】幽门螺杆菌；上皮间质转化；胃癌；细胞毒素相关基因；间充质干细胞【中图分类号】；【文献标志码】【文章编号】（）：，：，：【】（），（），【】；幽门螺杆菌诱导上皮间质转化在胃癌中的作用机制 ：（）；（），（）：胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，居全球癌症发病排行第 位和死因排行第 位。幽门螺杆菌（，）是胃癌最重要的危险因素之一，一项荟萃分析显示，中国人群 感染率为 。感染宿主后，激活宿主细胞中多种信号通路和蛋白，诱导胃上皮细胞发生上皮间质转化（，），而 异常调控则可导致胃癌发生，并增强肿瘤细胞迁移、侵袭，并参与肿瘤转移、化疗耐药等过程。本文就 诱导胃上皮细胞发生 并导致胃癌的相关机制展开综述，以期为胃癌的早期诊断和靶向治疗提供新思路。上皮细胞与间质细胞特征人类上皮细胞和间质细胞均有特殊标志物，详见表。本身是一种正常的生理现象，参与胚胎发育和成人伤口愈合等过程。在 过程中，许多上皮细胞标志物表达降低，如 蛋白和 钙黏蛋白，并诱导间质细胞标志物表达，如波形蛋白、钙黏蛋白、蛋白和 蛋白等。而当 异常调控时，上皮细胞极性丧失、形状变细长，细胞运动和侵袭能力增强。诱导 致胃癌相关机制 阳性 诱导 相关机制细胞毒素相关基因 （，）是 最重要的毒力因子之一。蛋白分子量为 ，其羧基端有一段谷氨酸脯氨酸异亮氨酸酪氨酸丙氨酸（，）的氨基酸序列，决定 生物活性。致病岛（，）编码 蛋白和一种大型膜相关转运蛋白复合体型分泌系统（，）。蛋白可通过型分泌系统进入胃上皮细胞中。在萎缩性胃炎和胃癌中，阳性 的致病性较 阴性 更强。诱导 在胃上皮细胞内，通过下调部分因子或蛋白诱导，如糖原合成酶激酶（，）、蛋白激酶 和程序性细胞死亡蛋白 （，）。与 结合，使其转变为不溶性，从而降低 活性，诱导 介导的。等研究表明，阳性菌株（）相较于 阴性菌株感染的人胃腺癌上皮细胞（，）中 钙黏蛋白和 减少，钙黏蛋白和 增加，且 诱导 蛋白磷酸化导致 降解，从而诱导，促进胃癌发生发展。故 可能是 感染导致胃癌 的关键介质，可作为胃癌治疗的分子靶点。胃上皮细胞内，通过 调控，进一步诱导胃癌细胞表达，进而诱导，促进胃癌发生发展。也可通过激活部分蛋白或基因诱导，表 上皮细胞及间质细胞主要标志物 上皮细胞主要标志物英文名称间质细胞主要标志物英文名称紧密连接蛋白平滑肌肌动蛋白连环蛋白胶原蛋白 钙黏蛋白纤维结合素层粘连蛋白钙黏蛋白细胞角蛋白钙黏蛋白巢蛋白波形蛋白桥粒斑蛋白 蛋白 蛋白 蛋白粘结蛋白聚糖血清钙结合蛋白 蛋白，蛋白黏蛋白 锌指 盒同源结合蛋白 协 和 医 学 杂 志 ，如尾型同源盒基因（，）、相关蛋白（，）和水通道蛋白（，）。主要参与 促进胃慢性炎症向肠上皮化生的转化过程。等研究表明，阳性 感染 细胞后诱导 过表达。张珊珊等研究发现 过表达的细胞中，钙黏蛋白表达减少，钙黏蛋白、波形蛋白表达增加，细胞侵袭及迁移能力均增强，表明 通过 调控 诱导。等利用二甲双胍处理 过表达的 细胞，并观察到 表达降低，钙黏蛋白表达上调恢复，抑制了细胞侵袭和迁移，提示二甲双胍可逆转或抑制与 相关的。而 可否作为胃癌靶向治疗的理想候选分子仍有待进一步研究，或许可使用抑制 表达的药物逆转或抑制，以防止肠上皮化生向胃癌的进一步发展。是 信号通路的一个元件，在细胞、肿瘤增殖方面发挥重要作用，等研究表明，在人胃癌组织中表达上调，且与肿瘤大小和转移相关。在 阳性 感染的胃上皮细胞内，表达上调抑制 钙黏蛋白表达，从而促进，且 钙黏蛋白抑制程度与慢性非萎缩性胃炎向胃癌的进展呈正相关，也进一步说明 感染诱导 对胃癌的发生发展具有重要影响。因此，作为 诱导胃癌发生的一种新的分子靶点，或可为延缓胃癌发展提供新思路。等的另一项研究表明，在人胃组织中的表达也随着慢性非萎缩性胃炎向胃癌的进展而逐渐增加，且 阳性 可通过激活 信号通路促进 表达，从而诱导 发生，促进胃癌发生发展。诱导癌症干细胞特性癌症干细胞是具有分化能力和自我更新能力的一种高致瘤性细胞，可以促进 和肿瘤生长，一直被认为是肿瘤扩散和复发的根源。等研究发现，阳性 感染胃上皮细胞后，干细胞标志物 显著增加，细胞表现出癌症干细胞特性，如“蜂鸟表型”。在此过程中，间充质标志物 蛋白、波形蛋白和 增加，诱导 发生，增加细胞迁移和侵袭能力。等研究进一步表明 诱导癌症干细胞样表型的机制可能为胃上皮细胞中 过表达，诱导 及性别决定区 框蛋白 （，）、八聚体结合转录因子 （，）和蛋白等癌症干细胞特性相关蛋白表达增加。在慢性 阳性 感染过程中，化学致癌物甲基硝基亚硝基胍可协同 增加、表达，导致胃黏膜上皮细胞获得癌症干细胞样特性，诱导，增强胃癌细胞侵袭和迁移。与肿瘤坏死因子 诱导蛋白肿瘤坏死因子 （，）是一种内源性肿瘤启动子，与 诱导胃内炎症相关。有研究首次发现 产生 诱导蛋白（，）使 细胞表达波形蛋白，形成丝状伪足和侵袭性表型，促进胃癌细胞伸长并向细胞外迁移，这表明 蛋白诱导，促进胃部炎症向胃癌转化。等研究表明，可通过白细胞介素（，）通路导致 细胞中 钙黏蛋白下调，波形蛋白和 钙黏蛋白上调，诱导，促进胃癌细胞增殖和迁移。近年来研究显示 通过激活 通路，诱导胃癌细胞发生 。作为一种新发现的可促进 炎症和致癌作用的蛋白，未来或可作为胃癌治疗的新靶点。与间充质干细胞间充质干细胞（，）是一种可分化为多种细胞并维持自我更新能力的细胞。胃癌 通过大量分泌 和 促进胃癌微环境中 型巨噬细胞极化，增加纤维结合素、波形蛋白和 蛋白表达，降低 钙黏蛋白表达，诱导 发生。等研究提示 感染 后，分泌、和粒细胞集落刺激因子（，）等细胞因子，且 钙黏蛋白表达下降，钙黏蛋白和波形蛋白表达上调。提示 可通过 诱导 发生，从而促进胃癌细胞迁移。与癌症相关成纤维细胞 感染会导致成纤维细胞和肌成纤维细胞分化为癌症相关成纤维细胞（，），诱导 发生，促进细胞癌变。释放致癌因子和促炎因子对胃癌的发生、发展和转移至关重要。感染成纤维细胞会导致成纤维细胞激活蛋白（，）、成纤维细胞表面蛋白（，）和转化生长因子（，）过表达，并增加促炎因子、环氧合酶（，）和血清基质衍生因子（，）表达，诱导成纤维细胞形态改变，细胞中、胶原蛋白 、胶原蛋白、波形蛋白和钙黏蛋白表达显著增加。此类成纤维细胞会导幽门螺杆菌诱导上皮间质转化在胃癌中的作用机制 致正常胃上皮细胞形态变细长，细胞中、整合素和表达增加、钙黏蛋白表达下调，提示 的发生。是一类非编码，通过与 非翻译区结合，导致 降解或抑制其翻译，从而调控基因表达。在胃癌发生发展过程中，可诱导部分 过表达，促进 发生。等研究发现，可导致胃上皮细胞 和 过表达，从而下调靶基因，导致钙黏蛋白表达降低，诱导。后续研究中，研究者逐渐发现 可诱导、和 等多种 过表达，在此过程中，胃上皮细胞中 钙黏蛋白减少，蛋 白、波 形 蛋 白 和 钙 黏 蛋 白 增 多，诱 导。这说明 有调节 的作用，具有促进胃癌细胞迁移和侵袭能力。除通过诱导上述 过表达进一步诱导，有研究发现部分 过表达可起到逆转或抑制 的作用。已有研究证明 减少是 相关性胃癌的独立危险因素。等研究表明，过表达可抑制。等研究发现，过表达可 能 通 过 靶 向 抑 制细胞增殖、侵袭和。上述研究提示，可抑制，降低胃癌细胞的侵袭和迁移能力，延缓胃癌进程。因此，或许是治疗 相关胃癌的关键靶点。其他因子除上述蛋白或基因与 诱导 密切相关，还有其他转录因子、蛋白也参与 诱导 的过程，但此类研究相对较少，如外泌体、蛋白、青霉素结合蛋白 （，）、溶酶体相关 次跨膜蛋白 （，）和核转录因子 相关因子 （，）等。胃癌细胞将含有活化间充质上皮转移因子的外泌体递送至巨噬细胞，进一步刺激巨噬细胞促进肿瘤生长。在此过程中可观察到胃癌细胞中 钙黏蛋白表达水平下降，波形蛋白和 蛋白表达显著增加，表明 诱导的外泌体可能参与诱导 的过程。等研究发现，通过 信号通路调控 细胞发生。等观察到 下调 和 细胞系中 蛋白表达，诱导。等研 究 显 示，会 导 致 细胞中 钙黏蛋白减少，平滑肌肌动蛋白增多。等研究显示，诱导 上调，导致细胞中钙黏蛋白和 蛋白表达下调，钙黏蛋白和波形蛋白表达上调，诱导。还会降低 活性，导致上皮细胞标志物减少、间质细胞标志物 和 蛋白增加，促进 发生。以上研究均表明 可通过多种方式诱导 发生，最终导致胃癌细胞增殖、迁移和侵袭。另有研究表明，在 感染早期，使用天然 激活物可减少 相关胃炎和氧化应激，延缓炎症向胃癌发展。小结与展望 在诱导胃上皮细胞发生 并导致胃癌发生发展过程中发挥重要作用。分泌的毒力因子、细胞成分通过不同机制诱导 发生，进而影响胃炎向胃癌进展的速度和最终结局。虽然 在 年前就已经被确定为胃癌相关的 类致癌物，但其导致胃癌发生的机制仍是目前研究的热点，虽然大多数研究已阐明 诱导 发生的机制，但仍有部分研究仅在实验中观察到 导致胃上皮细胞发生，具体机制仍需进一步探索，以期发现可在 致胃癌过程中给予早期干预的新方法，减少胃癌发生发展，同时也为胃癌靶向治疗提供新思路。作者贡献：孙振灿、周举坤、许云鹏负责文献检索和论文撰写；王军、郑亚、王玉平、姬瑞负责论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突参 考 文 献刘宗超，李哲轩，张阳，等 全球癌症统计报告解读 肿瘤综合治疗电子杂志，（）：，（），（）：，：，（）：，（），（）：，协 和 医 学 杂 志 ，（），（）：，（）：，：？，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：张珊珊，苗丰，刘露，等 幽门螺杆菌毒力因子 对人正常胃上皮 细胞 表达及上皮间质转化的影响 中国医药导报，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：曾莎莎，肖玲巧，唐瑶，等 幽门螺杆菌 通过 通路诱导胃癌细胞 中南医学科学杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，幽门螺杆菌诱导上皮间质转化在胃癌中的作用机制 ，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：，（）：（收稿：录用：）（本文编辑：李慧文）