外周T细胞淋巴瘤和结外NK_T细胞淋巴瘤研究进展.pdf

肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1外周T细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤研究进展李静，李志铭*（中山大学肿瘤防治中心 内科，广东 广州，510060）摘要：近年来，得益于新型药物的快速发展，外周T细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤作为中国发病率相对较高的淋巴瘤亚型，相关研究进展备受该领域学者的关注。本文主要对2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲血液学协会（EHA）年会报道的外周T细胞淋巴瘤和结外NK/T细胞淋巴瘤的研究进展及其对临床实践的重要意义进行综述。关键词：外周T细胞淋巴瘤；结外NK/T细胞淋巴瘤；研究进展中图分类号：R733.4 文献标识码：A Research progress of peripheral T-cell lymphoma and extranodal NK/T-cell lymphomaLI Jing,LI Zhiming*(Medical Department,Sun Yat-sen University Cancer Center,Guangzhou,510060,Guangdong,China)Abstract:In recent years,due to the rapid development of new drugs,peripheral T-cell lymphoma and extranodal NK/T-cell lymphoma,as lymphoma subtypes with relatively high incidence in China,have attracted much attention from scholars in the field.This article reviews the research progress of peripheral T-cell lymphoma and extranodal NK/T-cell lymphoma reported at the ASCO and EHA annual meetings in 2023 and their significance for clinical practice.Keywords:Peripheral T-cell lymphoma;Extranodal NK/T-cell lymphoma;Research progress0 前言作为中国发病率相对较高的淋巴瘤亚型，外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）和结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）的相关研究进展备受领域学者的重点关注。2023年6月，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、欧洲血液学协会（European Hematology Association，EHA）年会分别在美国芝加哥、德国法兰克福召开。本文结合两个重磅学术年会及近期发表的论文，对PTCL和ENKTCL的研究进展及其对临床实践的重要意义进行综述。1PTCLPTCL是一组来源于T淋巴细胞、具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），约占NHL的25%30%，中国发病率相对较高，显著高于欧美国家1-2。PTCL的临床表现、诊断、治疗因类型而异，目前仍缺乏标准治疗方案，一线治疗方淋巴瘤研究新进展基金项目：国家自然科学基金（81872902、82073917）。作者简介：李静，女，博士研究生，研究方向：淋巴瘤与头颈癌。*通信作者：李志铭，男，医学博士，教授，主任医师，研究方向：淋巴瘤与头颈癌。DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2024.01.03文章编号：2095-1264（2024）01-0016-06 16肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1案是以蒽环类药物为主的联合化疗，但缓解时间短，复发率高，整体预后不佳3-5。因此，在一线治疗中如何正确地诊断并干预及探究新药对复发或难治性（relapsed or refractory，R/R）患者的疗效具有重要意义。1.1初治PTCL研究进展西达本胺是首个口服选择性组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂，已在中国获批用于治疗 R/R成人 T细胞淋巴瘤6-8。四川大学华西医院报道的一项真实世界研究探讨了西达本胺治疗PTCL患者（多数为初治）的疗效和安全性9。研究共纳入48例PTCL患者，中位年龄59岁，病理亚型主要是血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）（57.1%），其次是 PTCL-非特指（PTCL-not otherwise specified，PTCL-NOS）（14.3%）、ENKTCL（8.2%）、间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）（6.1%）和其他亚型（14.3%）。77.6%的患者既往未接受过治疗，91.8%的患者临床分期为/期。33例患者获得客观缓解，总缓解率（overall response rate，ORR）67.4%，其中21例获得完全缓解（complete response，CR）。2 年无进展生存（progression-free survival，PFS）率 51.5%，2 年总生存（overall survival，OS）率68.5%。27例既往未接受过治疗的患者中，PTCL所有亚型、AITL 和 PTCL-NOS 的 ORR 分别为 85.2%、68.8%和 75.0%。最 常 见 的 不 良 事 件（adverse event，AE）是血液学毒性，24.5%（12/49）的患者由于AEs而减量或停用西达本胺，未观察到治疗相关死亡。西达本胺治疗R/R PTCL的疗效和安全性已在多项研究中得到证实，上述研究共纳入27例初治PTCL患者，进一步评估西达本胺对于初治PTCL患者的临床实践价值，结果显示，西达本胺的引入改善了PTCL的一线治疗现状，初治AITL患者使用西达本胺联合化疗疗效较好。重庆大学附属肿瘤医院一项正在进行的前瞻性、单中心、单臂、期试验评估了新诊断PTCL患者接受西达本胺与阿扎胞苷联合CHOP方案（Chi+AZ-CHOP）缓解后桥接自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）及西达本胺维持治疗的有效性和安全性10。研究共纳入23例初治PTCL患者 排除ENKTCL和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性 ALCL，其中，3 例患者在治疗期间发生疾病进展，8例患者接受了ASCT治疗。ORR为84.2%，CR率为42.1%；8例患者接受ASCT后ORR为100%，CR率为75%。截至目前，AITL患者（n=13）在诱导治疗结束时 ORR 为 92.3%，CR 率为 61.5%。研究证明，Chi+AZ-CHOP方案在PTCL治疗中可行且安全，特别是在 AITL 亚型的诱导治疗阶段取得了很高的CR率。维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）是靶向 CD30的新型抗体药物偶联物。ECHELON-2研究11结果显示，在CD30+PTCL患者一线治疗中，BV联合环磷酰胺、阿霉素、泼尼松（A+CHP 方案）比CHOP方案显示出明显的PFS和OS优势，同时显著提高了CR率和客观缓解率。但在临床诊疗中，约一半的 PTCL 患者 CD30 表达10%，SGN35-032 研究12结果提示对这部分患者的临床诊疗有指导意义。该研究是一项开放标签、多中心期研究，共纳入 55 例 CD30 表达10%的非 ALCL PTCL 患者，中位年龄 64 岁。研究结果显示，CD30 阴性患者（CD30表达1%，n=18）ORR 为 83%，CR 率为 56%；CD30 低表达患者（CD30 表达1%但10%，n=27）ORR为74%，CR率为59%。初步研究结果表明，任何CD30表达情况的患者均能从A+CHP一线治疗方案获益。1.2R/R PTCL研究进展针对R/R患者的治疗方案匮乏是PTCL临床诊疗的难点。江苏省人民医院血液科团队进行了一项多中心、前瞻性、单臂期临床试验，探讨全口服西达本胺联合泼尼松、环磷酰胺、沙利度胺（CPCT方案）治疗因各种原因不耐受标准化疗的R/R PTCL患者的疗效和安全性13。该研究纳入45例患者，包括 AITL（44.4%）、PTCL-NOS（37.8%）、ALCL（4.4%）和其他亚型（13.2%）。在入组患者中，最佳ORR和CR/未确定的 CR（CR unconfirmed，CRu）率分别为71.1%和28.9%，中位随访时间56个月，中位缓解持续时间（duration of remission，DoR）、PFS和OS分别为8.5个月、8.5个月和17.2个月。1年PFS率和OS率分别为42.2和57.8，5年PFS率和OS率分别为21.2和43.8。亚组生存分析表明，虽然不同病理类型之间无显著差异，但获得 CR/CRu（n=13）的患者中位PFS和OS均未达到（P0.001）。最常见的34级AEs是中性粒细胞减少症，未观察到治疗相关死亡。对于多种原因无法耐受标准化疗的R/R PTCL患者，CPCT方案是一种耐受性良好且疗效显 17肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1著的全口服治疗方案，但未来仍需要在不同亚型PTCL患者中进一步进行更大样本量的研究。戈利昔替尼（golidocitinib）是一种口服高选择性JAK1 抑制剂14。一项国际多中心研究（JACKPOT8）15报告了戈利昔替尼治疗R/R PTCL的主要分析结果。共104例R/R PTCL患者入组并接受戈利昔替尼治疗，其中80例纳入疗效分析，中位年龄58岁，20.2%的患者基线存在骨髓受累。所有患者均接受了化疗，48.1%的患者还接受了HDAC抑制剂治疗。35例患者达到肿瘤缓解（ORR=43.8%），其中20例（25.0%）达到完全缓解。不同亚型患者均可观察 到 肿 瘤 缓 解，包 括 AITL（56.3%）、PTCL-NOS（45.7%）、ALCL（11.1%）和其他亚型（44.4%）。其中，接受HDAC抑制剂治疗后复发的患者中，54.8%达到了肿瘤缓解。达到缓解的患者中位随访时间5.5个月，中位DoR尚未达到。该研究表明，戈利昔替尼具有良好的临床疗效且安全性较高，有望改善PTCL患者的生存。当然，未来仍需进行更大规模的随机对照研究，并延长随访时间，以进一步验证戈利昔替尼的疗效和安全性。1.3总结与展望HDAC抑制剂西达本胺、CD30靶向药物维布妥昔单抗、JAK1抑制剂戈利昔替尼等新药联合化疗及新药联合的无化疗方案是近年来PTCL研究的探索方向，且获得了不错的临床疗效。对于初治PTCL，西达本胺的引入改善了其一线治疗现状。Chi+AZ-CHOP方案安全可行，特别是在AITL亚型的诱导治疗阶段取得了很高的CR率，巩固移植及维持治疗将进一步提高初治PTCL的PFS；BV单抗联合CHP化疗方案在CD30表达10%的PTCL患者中亦观察到良好应答。对于R/R PTCL患者，全口服CPCT方案是一种耐受性良好且疗效显著的方案；戈利昔替尼在R/R PTCL中具有良好的疗效和安全性，有待进一步研究与探索。从本次 ASCO 和 EHA 年会的研究进展可以看出，研究者为优化PTCL的治疗付出了大量努力，相信未来随着对治疗靶点的深入研究，对新型疗法及药物研发、新药联合方案的进一步探索，PTCL的治疗有效率将不断提升，使更多患者实现长期生存。2ENKTCLENKTCL是一种罕见的PTCL亚型，与EB病毒相关16-18。早期ENKTCL对放疗敏感，可采用放化疗联合治疗；晚期ENKTCL采用以化疗为主的综合治疗，造血干细胞移植可能改善预后，但患者长期生存率仍仅30%；R/R患者目前尚无较好的治疗方法，预后较差19。2.1初治ENKTCL研究进展目前，国内对初治早期ENKTCL进行风险分层治疗。期无危险因素 年龄1次治疗，20.7%的患者有ASCT史，74.1%的患者在接受 allo-HSCT 前进行过含门冬酰胺酶的治疗，9.6%在接受allo-HSCT前应用过PD-1/PD-L1抑制剂，3.7%在接受 allo-HSCT 后应用 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。大多数患者（79.3%）在达到CR/部分缓解（partial response，PR）时接受了移植，分别有46.7%和53.3%的患者进行了减低强度预处理和清髓性预处理。大多数患者（91.1%）的移植来源为外周血干细胞。中位随访时间4.8年，3年PFS率和OS率分别为 48.6%、55.6%。1 年非复发死亡率（non-relapse-mortality，NRM）14.8%，1年复发率为29.6%。3 年复发率为 34.1%，而接受 HSCT 的患者移植后3年未出现复发事件。在单因素分析中，地理区域、预处理方案强度、供体类型、既往PD-1/PD-L1抑制剂治疗和PINK评分对预后结局无显著影响。在多因素分析中，确诊 ENKTCL 与接受 allo-HSCT 的间隔时间较短（12个月）以及移植时未达到CR/PR与较差的PFS相关。移植前接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗未增加急性/慢性移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）发生率，也不影响患者远期生存。该回顾性研究证明HSCT是R/R ENKTCL的有效治疗方法，几乎一半的患者实现了长期生存，其研究结果基于接受含门冬酰胺酶化疗方案的患者数据，与先前的研究相比更具优势。此外，该研究表明，HSCT是R/R ENKTCL年轻患者的首选治疗方案，在HSCT前使用抗PD-1单抗治疗可能增加患者接受HSCT的机会，且不会对治疗结局产生负面影响，也不会增加急性/慢性GVHD的发生率。2.4总结与展望 2023年ASCO及EHA年会公布了多项ENKTCL治疗方案的探索成果，例如CTP无化疗方案联合放疗在初治早期高危ENKTCL中CR率达100%，生存获益佳且安全性良好；培门冬酶联合信迪利单抗可延长初治晚期ENKTCL患者的生存期，且安全性较高；抗PD-1治疗在R/R ENKTCL中疗效显著；allo-HSCT可作为年轻R/R ENKTCL患者的首选。未来，19肿瘤药学 2024 年 2 月第 14 卷第 1 期Anti-tumor Pharmacy,February 2024,Vol.14,No.1随着更多新药联合方案的探索及预后分子标志物、预测治疗反应标志物的发现，ENKTCL的诊治将得到更进一步优化，从而推动个体化治疗的实现。参考文献1 BROCCOLI A,ZINZANI P L.Peripheral T-cell lymphoma,not 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杂志审稿专家（按姓名拼音排序）白勇陈坡程凯邓玉屏冯剑波何枫胡英斌蒋文娟李贺*李威（湖南）李跃军刘芬*刘俊刘鹏（北京）刘新福刘志中毛超安潘常惬申竑宋香清孙未佟仲生王树森吴宏伟夏隆政肖华*谢伟彬许湘华*杨云鹏曾宏亮*张乐蒙*钟警周钰娟蔡净亭陈珊珊程岩丁一冯智军*何欣胡哲煜蒋小剑李金兰*李威（上海）李芸刘峰刘科刘鹏*（湖南）刘学文刘治国毛婷彭文颖申莹莹宋永喜覃丽涂剑王涛吴晖夏月峰肖坚谢阳春颜苗叶子奇曾理张瑞光钟外生周泽平曹伟陈帅戴淼杜灵彬符一岚何奕黄赛金一李凌李武李政刘高明*刘黎刘韶刘耀龙红萍梅恒彭向东沈波*宋正波汤梦婕万小敏王晓稼吴辉菁*夏铮铮肖凯谢宇颜仕鹏易斌曾亮张师前钟喆邹冬玲陈刚陈翔戴助范刚付滢舟贺怡子黄闻欢雷光李明君李湘平*李志铭*刘红刘利刘天舒刘艺平龙瀛蒙光义彭杨石峰苏晨唐海林王碧芸王瑛吴俚蓉向波肖玲*熊炜阳帆尹月曾媚姿张英丽周春花邹双发陈金洋陈兴贵*邓敏范洁琳高水超衡建福黄奕雷坚李宁李心亮李子明刘洪刘路刘文刘颖（北京）鲁智豪倪士峰蒲兴祥*石卉苏婧唐洁王贺冉王志远吴娜怡园向往肖帅徐崇锐杨海燕于鲁海曾珊张永昌周殿友左笑丛陈力陈雪邓坦范磊郭丽娜洪婷贾罄竹李贵玲李奇灵李亚军*廖德华刘怀刘淼*刘文辉刘颖*（湖南）罗嘉宁贻崇全香花石泽亚苏敏唐静怡王俊王子毅吴文一向左娟谢建飞徐建国杨蕙于芝颖曾卫强赵德华周芙玲*陈临溪谌赟邓锡云方堃*韩正祥侯静蒋倩李国文李清林李妍廖乙媚刘继勇*刘妮*刘香丽刘兆喆罗茜欧阳磊任欢史琛孙鹏唐田王 念*魏永长*吴峥肖海帆*谢明颢徐康平杨娟袁芃张春波赵东陆周文虎陈攀成舒乔邓银华方唯意郝志英胡蕾蒋涛李海涛李秋华*李洋林琴刘珈刘念*刘晓慧刘志刚罗尧岳欧阳琳达戎佩佩宋程*孙涛唐艳艳王胜峰*温灏席加喜肖洪涛谢宁徐芹芹杨烁袁霞张家兴郑虹周于禄标*的为本期审稿专家 21