沙库巴曲缬沙坦钠与美托洛尔联合用药对冠心病并发慢性心力衰竭患者心功能的影响研究.pdf

心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期冠心病是指冠状动脉（下称冠脉）血管发生粥样硬化导致血管腔狭窄、阻塞，引发心肌细胞缺血、缺氧甚至坏死的一类慢性心血管疾病1。冠心病发展至终末期，心肌细胞缺血、缺氧加剧，心肌负荷增加，影响心脏代偿能力，诱发慢性心力衰竭（chronic heartfailure，CHF），严重威胁生命健康2。针对冠心病并发CHF 患者，临床主要采用利尿、抗血小板、硝酸酯类摘要目的探讨沙库巴曲缬沙坦钠与美托洛尔联合用药对冠心病并发慢性心力衰竭（CHF）患者心功能的影响。方法选择 2020 年 3 月至 2021 年 10 月绍兴市中心医院医共体总院收治的冠心病并发 CHF 患者 216 例，分为观察组和对照组，各 108 例。两组患者均给予包括美托洛尔的常规治疗，观察组加用沙库巴曲缬沙坦钠。比较两组患者临床疗效、心功能及血清指标水平。结果观察组患者有效率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.001）。治疗后观察组舒张早期最大充盈速度（E）、左心室射血分数（LVEF）高于对照组，且高于治疗前，舒张晚期最大充盈速度（A）低于对照组及治疗前，差异均有统计学意义（均 P0.05）。治疗后观察组生长分化因子 15、人亲环蛋白、N 末端脑钠肽前体水平低于对照组，且低于治疗前，差异均有统计学意义（均 P0.05）。结论沙库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔能明显改善冠心病并发 CHF 患者的心功能。关键词冠心病；慢性心力衰竭；沙库巴曲缬沙坦钠；美托洛尔Effect of a combination of sacubitril/valsartan and metoprolol on cardiac function of patients with coronary artery heartdisease and chronic heart failureZHAO Lifang,LI WenAuthors address:Department of Pharmacy,Shaoxing Central Hospital,Shaoxing 312030,ChinaCorresponding author:ZHAO Lifang,E-mail:zhaolifangsx_AbstractObjectiveTo investigate the effect of sacubitril/valsartan combined with metoprolol on cardiac functionof patients with coronary artery heart disease(CAD)and chronic heart failure(CHF).MethodsA total of 216 patientswith CAD and CHF admitted to the Shaoxing Central Hospital from March 2020 to October 2021 were enrolled anddivided into an observation group and a control group,with 108 cases in each group.Both groups were given routinetreatmentsincludingmetoprololsuccinatesustained-releasetablet.Theobservationgroupwasaddedwithsacubitril/valsartan.The clinical efficacy,cardiac function and serum indexes were compared between the two groups.ResultsThe treatment efficacy was significantly higher in the observation group than in the control group(P=0.001).After treatment,the early diastolic peak filling velocity and left ventricular ejection fraction in the observation group weresignificantly higher than those in the control group and before treatment,while the late diastolic peak filling velocity wassignificantly lower than those in the control group and before treatment(all P=0.001).After treatment,growth differentiationfactor 15,cyclophilin,and brain natriuretic peptide in the observation group were significantly lower than those in thecontrol group and before treatment(all P0.05).ConclusionSacubitril/valsartan combined with metoprolol can effectivelyimprove cardiac function of patients with CAD and CHF.Key wordsCoronary heart disease;Chronic heart failure;Sacubitril/valsartan;Metoprolol沙库巴曲缬沙坦钠与美托洛尔联合用药对冠心病并发慢性心力衰竭患者心功能的影响研究赵利芳李文荫临床研究DOI：10.12124/j.issn.2095-3933.2024.1.2022-4849作者单位：312030绍兴市中心医院医共体总院药剂科通信作者：赵利芳，E-mail：zhaolifangsx_63心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期等基本药物治疗，对缓解病情发展有积极作用，但该治疗远期疗效欠佳3。新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）是首个血管紧张素受体及脑啡肽酶双重抑制剂，沙库巴曲缬沙坦钠作为较常见的 ARNI，在延缓心力衰竭中具有重要作用；美托洛尔是一种非甾体类降压药物，可改善心功能4-5。本研究旨在探讨新型 ARNI 与美托洛尔联合用药对冠心病并发 CHF患者心功能的影响，现报道如下。1对象和方法1.1对象选择 2020 年 3 月至 2021 年 10 月绍兴市中心医院医共体总院收治的冠心病并发 CHF 患者 216 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各108 例。观察组男 49 例，女 59 例，年龄 4472（56.849.59）岁；病程 118（7.091.34）年；纽约心脏病协会（New York Heart Assocation，NYHA）心功能分级级 33 例，级 60 例，级 15 例。对照组男 55 例，女 53 例，年龄 4775（57.367.21）岁；病程 114（6.881.20）年；NYHA 心功能分级级31 例，级 63 例，级 14 例。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（均 P0.05）。纳入标准：经冠脉造影确诊为冠心病并发CHF；符合 中国心力衰竭诊断和治疗指南 2014 中冠心病、CHF 诊断标准6；临床资料完整。排除标准：妊娠期或哺乳期；患有脑血管、神经系统以及自身免疫性疾病；合并恶性肿瘤以及急性感染性疾病；合并严重肝肾功能不全；对本研究药物过敏。经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2024 伦审论第002 号），患者或家属均知情同意。1.2方法1.2.1冠心病并发 CHF 治疗两组患者均给予常规治疗，主要包括利尿、硝酸酯类、抗凝、抗血小板等基础药物治疗。两组均在常规治疗上再加用美托洛尔（规格：47.5 mg/片，国药准字：J20150044，瑞典阿斯利康），起始剂量为 23.75 mg/次，1 次/d，后期根据患者病情以及药物耐受情况，适当调整药物剂量，最大剂量为 95 mg/次，2 次/d，治疗 12 周。观察组再加用沙库巴曲缬沙坦钠（规格：50 mg/片，国药准字：HJ20170362，意大利诺华制药）治疗，使用剂量为2550 mg/次，1 次/d，后期根据患者病情以及药物耐受情况，适当调整药物剂量，最大剂量为 100 mg/次，2 次/d，治疗 12 周。1.2.2临床疗效评估标准治疗后，由 2 位主治医师共同评估两组患者临床疗效，评估标准如下：显效为 NYHA 心功能分级改善程度2 级；有效为 NY-HA 心功能分级改善程度为 1 级；无效为 NYHA 心功能分级未改善甚至恶化。有效率=（显效+有效）例数/总例数100%5。1.2.3心功能检查采用徐州大为 DW-PE582 型多普勒超声仪检测两组患者治疗前后舒张早期最大充盈速度（maximum early filling speed，E）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）以及舒张晚期最大充盈速度（maximum late diastole fillingspeed，A）。1.2.4血清指标检查收集两组患者治疗前后空腹下静脉血 3mL，采用酶联免疫吸附法检测生长分化因子 15（growth differentiation factor 15，GDF-15）、人亲环蛋白（cyclophilinA，CypA）、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平，所有操作严格遵循试剂盒要求进行。1.3统计学处理采用 SPSS 20.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本 t 检验，治疗前后比较采用 LSD-t 检验。计数资料组间比较采用 字2检验。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1两组患者临床疗效比较观察组患者有效率高于对照组，差异有统计学意义（P0.05），见表 1。2.2两组患者治疗前后心功能比较治疗前，两组患者的 E、LVEF、A 比较，差异均无统计学意义（均P0.05）。观察组治疗后 E、LVEF 均高于对照组，且均高于治疗前，A 低于对照组及治疗前，差异均有统计学意义（均 P0.05），见表 2。2.3两组患者治疗前后血清指标比较两组患者治疗前 GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平比较，差异均无统计学意义（均 P0.05）。观察组治疗后GDF-组别观察组对照组字2值P值表 1两组患者临床疗效比较例（%）n108108显效47（43.52）37（34.26）-有效55（50.93）49（45.37）-无效6（5.56）22（20.37）-有效率102（94.45）86（79.63）10.5050.00164心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期15、CypA、NT-proBNP 水平低于对照组，且低于治疗前，差异均有统计学意义（均 P0.05），见表 3。3讨论CHF 是冠心病终末期较为严重的并发症，一旦出现 CHF，患者心肌细胞损伤、凋亡加剧，心功能持续恶化，将严重威胁其生命健康7-8。有研究表明，冠心病并发 CHF 的发病机制较为复杂，涉及面较广，其根本原因为机体神经内分泌系统过度兴奋所致的心肌重塑9。由此可见，延缓心肌重塑对改善心肌生物学功能、控制冠心病并发 CHF 病情进展具有重要意义。冠心病并发 CHF 患者心功能受损，心室收缩、舒张功能异常，出现 E、LVEF 下降，A 上升。另外，冠心病并发 CHF 患者因供血不足，心肌缺血严重，导致心肌所需养分无法及时供应，可引发全身血液循环补偿。此时心肌压力负荷过大，致使机体心肌细胞内 GDF-15 大量表达，启动机体自我保护程序，抑制心肌重塑及凋亡；且因心肌细胞所需养分供给异常，心肌细胞生长受到抑制，从而刺激机体产生 Cy-pA，激活心肌细胞的抗氧化能力，抑制心肌细胞凋亡进程。CypA 大量表达后，可刺激机体平滑肌增生，激活单核吞噬系统，加剧机体炎症反应，在一定程度上加重冠心病并发 CHF 病情发展10。NT-proBNP 属于内源性利钠肽家族成员，其水平在冠心病并发CHF 患者中显著升高，该指标在心血管疾病的诊断、治疗以及预后指导中具有重要作用11。在本研究中，观察组有效率高于对照组，与治疗前比较，两组治疗后 E、LVEF 升高，A 降低，且观察组各指标改善程度均优于对照组。两组治疗后 GDF-15、CypA、NT-proBNP 水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，说明沙库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔治疗冠心病并发 CHF 疗效显著，可明显恢复患者心肌细胞的供血能力，改善心功能。琥珀酸美托洛尔是一种 茁 受体阻滞剂，可通过减少房室传导阻力，阻滞中枢神经 茁 受体，使机体去甲肾上腺素、儿茶酚胺的分泌量减少，从而阻断交感神经毒性反应，抑制血管收缩活性，抵抗肾上腺能系统介导的心肌重塑，减少心脏做功，增加冠脉血流量，减轻心脏负担，改善心室舒张功能及心室充盈状态，进而降低 E、LVEF，升高 A。此外，沙库巴曲缬沙坦钠包括脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素受体拮抗组别观察组对照组t 值P值注：E 为舒张早期最大充盈速度；LVEF 为左心室射血分数；A 为舒张晚期最大充盈速度；与治疗前比较，aP0.05表 2两组患者治疗前后心功能比较n108108治疗前54.158.1253.676.540.4780.633治疗后66.595.77a62.436.28a5.0690.001治疗前36.115.3335.854.750.3780.705治疗后49.855.63a41.244.55a12.3610.001治疗前59.712.3959.943.460.5680.570治疗后50.252.72a54.842.34a13.2940.001E（cm/s）LVEF（%）A（cm/s）t 值-14.413-9.403P值0.0010.001t 值-17.430-8.388P值0.0010.001t 值25.72612.938P值0.0010.001组别观察组对照组t 值P值注：GDF-15 为生长分化因子 15；CypA 为人亲环蛋白；NT-proBNP 为氨基末端脑钠肽前体；与治疗前比较，aP0.05表 3两组患者治疗前后血清指标比较n108108治疗前1 346.25174.421 355.73208.470.3620.717治疗后227.2432.85a436.2344.18a39.4500.001治疗前7.441.847.651.330.9610.338治疗后3.190.64a4.550.76a14.2250.001GDF-15（pg/mL）CypA（ng/L）组别观察组对照组t 值P值n108108治疗前3 684.17662.843 667.50571.340.1980.843治疗后2 153.20145.67a2 646.58178.85a22.2280.001NT-proBNP（pg/mL）t 值67.48545.420P值0.0010.001t 值23.28120.218P值0.0010.001t 值23.20318.163P值0.0010.00165心电与循环 2024 年第 43 卷第 1 期148.7Piroth Z,Toth GG,Tonino PAL,et al.Prognostic value of fractionalflow reserve measured immediately after drug-eluting stent implan-tationJ.Chin Med 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页）剂，其中脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲，可通过作用于机体脑啡肽酶系统，抑制脑啡肽酶降解肽类物质，从而提高机体内利钠肽水平，加快机体钠尿排泄，降低心脏负荷，改善心功能；血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦钠，可通过选择性阻断血管紧张素型受体，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，促进钠尿排泄，抑制醛固酮释放，阻碍心肌重塑进程；同时，沙库巴曲与缬沙坦钠两种药物相互协同，可利用双靶点调节改善冠心病并发 CHF 患者心功能，缓解病情发展。综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔治疗冠心病并发 CHF 疗效显著，可有效降低GDF-15、CypA 以及 NT-proBNP 水平，改善患者心功能。另外，由于本研究为单中心研究，覆盖范围较小，后期进一步扩大样本量分析，以证实新型血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂联合美托洛尔在冠心病并发CHF 的效用。参考文献1王娇,俎德玲,杨庆业,等.青年与中老年男性患者冠心病临床及冠状动脉特点分析J.心电与循环,2019,38(6):488-490.DOI:10.12124/j.issn.2095-3933.2019.6.2019-3829.2章慧慧,袁红,屠思佳,等.心肺联合运动试验在冠心病患者支架植入术后心脏康复中的指导作用J.心电与循环,2020,39(5):453-456,462.DOI:10.12124/j.issn.2095-3933.2020.5.2020-3989.3张凯旋,耿巍,田祥,等.常规治疗联合芪参益气滴丸治疗冠心病慢性心力衰竭的疗效观察J.天津中医药,2021,38(7):863-867.DOI:10.11656/j.issn.1672-1519.2021.07.11.4于虹,赵天淼,刘凯.沙库巴曲缬沙坦钠片治疗老年慢性心力衰竭的效果J.中国老年学杂志,2019,39(15):3620-3622.DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2019.15.007.5李堪董,赵圣吉,史丽.曲美他嗪联合美托洛尔治疗老年冠心病合并心力衰竭的临床研究J.中国临床药理学杂志,2018,34(5):507-510.DOI:10.13699/ki.10016821.2018.05.006.6中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南 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