【医脉通】2021+SIIA共识文件：睡眠障碍、高血压和心血管疾病的诊断和治疗方法【_英译中】.docx

https://doi.org/10.1007/s40292-021-00436-y高血压和心血管预防中心
共识文件

睡眠障碍、高血压和心血管疾病的诊断和治疗方法:意大利高血压学会(SIIA)的共识文件

Rita Del pinto 1 Guido grass 2 Claudio ferri 2 Martino f . pengo 3 Carolina Lombardi 3贾科莫pucci 4 Massimo salvati 5 gian Franco parati 3代表意大利高血压协会(SIIA) SIIA青年研究人员研究组SIIA主席SIIA意大利高血压协会前任主席(SIIA)

收到:2020年12月28日/接受:2021年2月6日
作者2021

摘要
高血压是致死性/非致死性心血管疾病的主要诱因，及时识别和适当管理影响高血压的因素及其控制是强制性的公共卫生问题。睡眠障碍通过诱导神经激素改变和代谢损害，对包括高血压在内的多种心血管风险因素产生影响，并最终增加心血管事件的风险。有证据表明，定性和定量睡眠障碍与难治性高血压和昼夜血压变化受损有关。然而，睡眠障碍往往未被认识到，或异质性存在于他们的管理非专家在该领域。意大利高血压学会的这份文件总结了睡眠障碍与高血压和心血管疾病之间联系的最新证据、主要潜在机制和可能的管理策略。针对共病性高血压和常见睡眠障碍，即阻塞性睡眠呼吸暂停和失眠，提出了一种简化的循证诊断和治疗算法。
关键词睡眠障碍；血压；高血压；心血管风险

SIIA青年研究人员研究组成员、SIIA总统、SIIA前任总统、意大利高血压学会(SIIA)成员列于致谢部分。
*·吉多·格拉西[e-mail]
1意大利拉奎拉圣萨尔瓦托勒医院拉奎拉大学高血压和心血管预防中心生命、健康和环境科学部内科和肾病科
2意大利米兰蒙扎米兰圣赫拉尔多·戴·廷托里医院米兰比科卡大学内科和外科
3医学和外科学，圣卢卡医院科学研究所，研究、住院和医疗保健研究所(IRCCS)，意大利营养研究所，米兰比科卡大学，意大利米兰
4意大利Terni市佩鲁贾大学“圣玛丽亚”医院内科
5布雷西亚大学临床和实验科学系及意大利布雷西亚大学助理Spedali Civili医院普通医学2科
1 介绍
适当的睡眠-觉醒周期显著影响多种神经内分泌系统，所有这些系统都与心血管和代谢稳态密切相关[1].因此，定性和/或定量睡眠障碍会对下丘脑-垂体-肾上腺轴的生理学、糖脂代谢和心血管系统产生不利影响，从而对总体心脏代谢风险产生重大影响[2].
具体而言，观察研究和实验证据充分支持睡眠障碍与动脉高血压、心血管疾病、糖尿病和/或肥胖之间存在密切联系[3].由于所有这些疾病对国家卫生系统造成的负担，工作场所事故和交通碰撞的风险，以及最后生产力下降、睡眠障碍和白天过度嗜睡造成的损失，产生了相关的经济和社会影响，完全有理由将其纳入公共卫生问题。在此背景下，充分了解睡眠障碍及相关解决方案

对于参与心血管和代谢疾病的预防和治疗的临床医生是必需的。
在影响血压(BP)的睡眠障碍中，阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)一直与偶发高血压和耐治疗性高血压的风险增加以及NOC-turn生理BP降低(“下降”)受损相关，现在被认为是全球心血管风险的可改变的加重因素之一[4].事实上，OSA事件会伴有心血管参数的急性变化，如BP和心率的大幅波动，并伴有体液稳态的长期变化，所有这些都会增加致命和非致命心血管事件的风险[5].延迟睡眠发作也会增加高血压的可能性，估计风险为300%(比值比3.27；95%置信区间1.20–8.96)。在女性中，睡眠不足可能是易患高血压和心血管事件的一个特殊原因[6,7].此外，睡眠剥夺还会改变700多个参与代谢控制和氧化还原状态等多种功能的基因的表达[4,8].与此同时，睡眠时间与全因死亡率以及心血管风险增加之间的U型关联已得到描述[9–11].
在此基础上，高血压指南强调
在患有顽固性动脉性高血压和生理性夜间血压下降的患者中调查可能存在的睡眠障碍的重要性，以及对包括生活方式改变(饮食、锻炼、体重减轻)和药物治疗在内的问题的多维方法的需要[4].
“正确及时的诊断”—“生活方式的改变”—“重置正确的睡眠-觉醒周期”三位一体逐渐成为心血管预防中睡眠障碍问题正确方法的支柱。因此，准确收集可能的睡眠障碍史对于评估高血压和/或心血管和/或代谢风险增加的患者至关重要[4].当超重被认为有利于睡眠紊乱时，生活方式干预(包括饮食和锻炼)尤其相关[12–15].恢复褪黑激素系统的正确功能——例如通过以适当剂量口服缓释褪黑激素——可能有助于睡眠恢复和心脏代谢保护。事实上，褪黑激素是一种激素，其低水平经常与动脉高血压的发展有关[16]，其在失眠中的给药也适用于患有心血管合并症的成人[17].
遵循这一简单前提的文件由意大利高血压学会推广，旨在总结睡眠障碍的心血管和代谢影响的现状。的目的
本文件旨在生成一个更新和共享的培训和信息工具，目的是使临床医生解决问题的方法标准化，并优化高血压患者的多维度管理。

2 睡眠生理病理
正如以弗所的赫拉克利特所写的:“对于那些醒着的人来说，有一个共同的世界，但是对于那些睡着的人来说，每个人都退回到了自己的私人世界。”，意味着睡眠的概念是一个积极的过程，是每个人独有的。睡眠是人类和动物最重要的行为特征之一，这迫使它们在生命的很大一部分时间里处于对环境刺激的反应受到抑制的状态，并且在此期间形成了重要的认知过程。
尽管仍有许多方面需要定义，特别是关于睡眠的含义和功能，但过去30年来神经生理学领域的研究使得澄清一些基本概念成为可能，如睡眠-觉醒周期和昼夜节律。
正如预期，睡眠是运动与环境相互作用中断的可逆状态，存在于许多动物物种中，甚至存在于酵母等简单生物体中。它分为快速动眼期(快速眼动)睡眠，与非快速眼动睡眠形成对比，在非快速眼动睡眠中不出现这种眼科特征。
这一描述性定义与表征REM和非REM睡眠的一系列生理功能的存在/缺失有关。在前一种情况下，除了已知的眼球运动外，反重力肌肉会出现明显的肌肉无力，从而使横膈膜得以保留。非REM睡眠约占总睡眠时间的80%，根据Rechtschaffen和Kales的首次分类，进一步分为4类，经Ameri- can睡眠医学研究院重新评估后，于2007年减至3类(N1、N2和N3 )[18,19].在非REM睡眠期间，大脑工作在低消耗模式，这在脑电图水平上通过慢波和宽波是可见的；心率、呼吸频率和血压的绝对值下降，变得不那么易变。
REM和非REM睡眠的交替在夜间发生数次(平均4 ~ 5次)，间隔约90 ~ 120min。非REM睡眠的阶段N3在睡眠的第一部分更为突出，而REM睡眠在睡眠的第二部分更为明显。
睡眠和清醒的交替是一个更复杂的过程的一部分，称为昼夜节律。昼夜节律是一个更广泛的概念，其定义具有一个基本特征:它是一个内生过程，甚至可以独立于环境特征的变化而发生。然而，与此同时，这是一个

能够适应环境刺激，同时保持自身的周期性。
细胞或复杂有机体跟踪时间的能力是一系列分子机制所固有的，这一发现归功于对果蝇的一系列研究，使杰弗理·C·霍尔、迈克尔·罗斯巴殊和迈克尔·杨获得了2017年诺贝尔奖。
这种能在生物体不同的细胞和组织中普遍建立昼夜节律的分子机制的存在带来了缺乏同步性的风险。
通过存在能够维持昼夜节律的细胞分层组织，将这种风险降至最低，在细胞分层组织的顶部是下丘脑中的视交叉上核(SCN)。SCN位于视交叉附近的基底区域。
通过这种方式，它可以从最重要的外部因素之一(Zeitgeber，来自Ger- man，“时间给予者”)接收光学刺激，能够同步生物钟，
即光。
SCN协调生物体生物钟的非凡能力已在实验中得到证实，在实验中，通过将单个SCN神经元分散在培养物中，观察到每个神经元的分子节律，然而，它们彼此不同步[20].
另一方面，在完整的SCN核中，通过突触终末观察到各种神经元的精确协调，突触终末使用各种神经递质，包括γ-氨基丁酸(GABA)，允许共同和同步的输出。
SCN核的活性表征了我们身体的各种细胞和组织，从下丘脑的室旁核(PVN)开始，通过调节内分泌系统和自主神经系统的活性(特别是褪黑素的产生)，对其发挥抑制作用。因此，由于SCN的活性依赖于光刺激，因此在光暴露期间SCN活性的增加能够有效地减少松果体产生褪黑激素[21].
褪黑素是生物钟同步化的基本神经激素。它由松果体在夜间产生，在凌晨2:00至4:00之间达到血液中的最大浓度，然后随着早晨的临近逐渐降低。
位于脑干的神经元也参与交感和迷走神经活动的昼夜节律调节以及心血管系统的自主神经系统在白天和夜晚之间的相对调节[22].
睡眠障碍可以根据不同的分类进行分组，其中使用最广泛的是《国际睡眠障碍分类》(ICSD)，它是
现已进入第三版，由美国睡眠医学学会制作[23].
该分类将睡眠障碍分为以下几类:
1) 失眠
2) 睡眠相关呼吸障碍
3) 中枢性嗜睡障碍
4) 昼夜节律睡眠-觉醒障碍
5) 拟睡眠症
6) 睡眠相关运动障碍。

第一组包括失眠，其定义为一种以难以入睡或难以保持睡眠为特征的疾病，或以非恢复性睡眠为特征的疾病。这种疾病会影响主观幸福感，甚至会导致日间精神、认知和躯体改变。
这是临床实践中和一般人群中报告最频繁的睡眠障碍。它通常与其他疾病有关；尤其是，科学文献中最广为人知和描述最多的环节无疑是精神障碍。特别是，已表明失眠的存在能够预测抑郁发作、焦虑、酒精滥用或精神病的发作，并代表了发展自杀意念和行为的风险[24].
失眠还与高心血管疾病和死亡率有关，尤其是当伴有短睡眠时间时(图1) [25].对此的一个可能解释可能是失眠患者在24小时内血压曲线发生改变，伴有下降性和夜间高血压[26].
第二组包括睡眠期间发生的所有呼吸疾病，最常见的是OSA综合征(OSAS)。OSAS由睡眠期间短暂但反复的呼吸中断决定。这种现象会导致夜间休息发生质的变化，这可能会导致醒着时出现症状，如白天过度嗜睡和疲劳。
如前所述，睡眠会导致全身肌肉放松，尤其是在REM阶段。肌肉张力的丧失会导致上气道壁(下咽部)变窄并开始振动，从而产生众所周知的打鼾现象。在极端情况下，可能会出现实际的管壁塌陷，甚至完全气道阻塞。在这种情况下，我们的大脑通过唤醒短暂地中断睡眠；这导致恢复足够的肌肉张力，停止呼吸暂停现象。然而，患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者可能没有意识到与呼吸暂停相关的许多觉醒，因为有时觉醒和较轻的睡眠没有那么强烈或延长，以至于个体达到了意识状态。然而，在清晨醒来时，可能经常会有一种感觉

图1。之间联系的主要机制
睡眠障碍伴心血管发病率和死亡率增加。详情见正文。阻塞性睡眠呼吸暂停

没有得到一个宁静的夜晚的睡眠和症状，如过度嗜睡，疲劳或头痛——睡眠质量差的典型表现——也可能出现。
大量研究已经证明了高血压与OSAS之间的联系，无论是从病理生理学的角度(记录阻塞性事件期间由于交感神经张力增加导致的短暂压力升高)还是从流行病学的角度(图1) [27].
除阻塞性呼吸暂停外，中枢性呼吸暂停也常见于心力衰竭等心血管疾病患者。中枢性呼吸暂停期间，上气道无阻塞；相反，由于缺乏吸气的胸部或腹部运动而出现呼吸暂停。导致这种疾病的原因是多方面的，可能存在于中枢神经系统(CNS)的呼吸控制机制中。对参与呼吸的主要肌肉(如膈肌)的呼吸刺激取决于几种刺激，包括起源于化学感受器的神经传入。易发生过度换气的不稳定呼吸以及PaCO2降至呼吸暂停阈值以下会导致呼吸肌输出减少，从而导致中枢性呼吸暂停。
许多呼吸性睡眠障碍会因呼吸暂停和其他呼吸事件扰乱睡眠而导致日间睡眠过多。还有其他以日间睡眠过多为特征的睡眠障碍，其特征并非继发于显著的功能性睡眠中断。
原发性睡眠过多症就是这种情况，包括发作性睡病——一种以白天过度嗜睡为特征的病理，通常表现为白天发生的复发性更年期睡眠发作。它是由
大脑无法以生理方式调节睡眠-觉醒周期。发作性睡病患者在入睡后15-20分钟内会迅速出现非典型的REM睡眠，白天会进入REM睡眠。发作性睡病平均每2000人中就有1人(占人口的0.05%)，除了日间嗜睡外，其特征还包括失眠期间REM睡眠侵入引起的三种主要症状:猝倒，一种与情绪刺激同时发生的突然、短暂、可逆的肌无力发作；睡眠性麻痹，一种在睡眠中发生的体验，在此期间受试者突然感觉不能移动或说话，并出现催眠或催眠幻觉——分别在入睡或从睡眠中醒来时发生的逼真的梦状体验。
ICSD分类还包括昼夜节律紊乱，这种紊乱是由于睡眠-觉醒周期与社会需求强加的时间表之间缺乏同步性造成的，会导致疲劳、工作和学校表现不佳以及睡眠紊乱，特别是难以在期望的时间入睡或醒来。
昼夜节律障碍包括:延迟睡眠期综合征，受试者倾向于在3:00之间入睡
上午9:00至下午6:00，中午12:00至下午3:00醒来；晚期睡眠阶段障碍——在这些受试者中，与常规环境相比，有早睡早起的趋势；时差综合症，在穿越至少两个不同时区的受试者中；和轮班工作睡眠障碍，这在轮班工作日夜交替工人中是常见的。
副睡眠障碍代表了一个广泛和异质性睡眠障碍组，由异常和不随意

睡眠期间的行为，有时旨在实现一个目标。
进一步分为NREM睡眠障碍(如梦游和夜惊)和快速眼动睡眠障碍(如快速眼动睡眠行为障碍)。
后者的特征是在快速眼动睡眠期间失去生理性肌肉麻痹。因此，在发作期间，患者表现出与其梦境内容相关的过度运动活动，通常表现为突然行为(如尖叫、拳打脚踢)。
在40%的病例中，该病可与一些神经退行性疾病相关，如帕金森病病、多系统萎缩和某些形式的痴呆。
最后，睡眠运动障碍的特征是出现扰乱睡眠及其发作的简单和重复运动。不宁腿综合征(RLS)很常见，表现为下肢休息时(通常在晚上)的躁动感，导致受试者移动双腿和步行，从而影响入睡和睡眠的连续性。睡眠时常伴有肢体节律性运动，扰乱睡眠，并伴有微觉醒以及睡眠期间心率和血压的短暂升高。
鉴于下肢周期性运动对夜间血压的影响[28,29]，RLS一直与心血管疾病的发展有关(图1) [28].然而，本报告需要后续纵向研究的证实。

3 睡眠障碍与心血管疾病
多年来，睡眠在人类病理生理学中的作用几乎一直是心理学家和神经科学专家唯一关注的主题，但在最近的时间里，睡眠作为更广泛意义上的恢复过程的概念已经更加确立，延伸到全身的生理功能。希波克拉底已经假设了异常睡眠时间和疾病之间的联系，他观察到“睡眠和失眠，当过度时，都是不好的”。与过去相比，现代生活的节奏已经造成了睡眠时间和质量的显著变化，近年来，声称每天睡眠时间少于7小时的人的比例有所增加(从1977年的22%增加到2009年的29%)[30,31].特别是失眠，它是最普遍的睡眠障碍，见于欧洲一般人口中约三分之一的人[30]，已与多种病理情况有关。随着时间的推移，自信已经积累起来支持一段重要的关系
睡眠障碍与代谢和心血管疾病之间的关系(图1) [31].
3.1 睡眠时间与心血管危险因素

睡眠时间短(SSD)定义为每天睡眠时间< 6或7小时，与肥胖患病率较高相关。一些纵向研究的结果似乎也支持SSD与偶发肥胖之间的关系，风险增加55%；当睡眠时间低于4小时时，这种相关性似乎特别明显[31].案例研究表明，SSD患者倾向于在两餐之间吃更多的零食，有更多不规律的饮食习惯，消耗更多的卡路里和脂肪。即使是那些睡眠过多或“长时间睡眠”的人，也更容易肥胖，并倾向于消耗更多的卡路里和更不健康的食物。睡眠持续时间异常与能量消耗之间的关系是一个更为复杂且研究较少的领域，尽管在SSD和LS受试者中能量摄入与卡路里消耗之间的关系改变的作用似乎很明显[31].
睡眠时间的异常也与糖尿病的高患病率相关。一项包括10，000多名受试者的荟萃分析显示，每晚睡眠时间少于5–6小时或多于8–9小时的受试者发生糖尿病的风险较大，在约10年的平均随访期间，发生糖尿病的相对风险分别为1.28和1.48[32].
一些研究也报告了短睡眠时间与动脉高血压之间的关系，但数据非常不均匀。最近的荟萃分析
[33]似乎表明横断面研究中呈U型关系，睡眠时间缩短者和睡眠时间延长者患高血压的风险增加。然而，在纵向研究中，睡眠时间短的受试者与动脉高血压有显著关系，而睡眠时间短的受试者与动脉高血压无显著关系[33].这种关系在较年轻的年龄似乎更明显:最近对现有数据的分析表明，睡眠时间短的青少年患动脉高血压的风险增加了51%,而睡眠时间长的青少年则没有明显的关联[34].
3.2 睡眠时间与显性心血管疾病

到目前为止，所描述的睡眠时间与肥胖、代谢异常和动脉高血压之间的关联也是与明显的心血管疾病之间关系的有效先决条件，这已在各种研究中进行了描述，尽管所报告的结果存在轻微的异质性。在最近的一项研究中，对国家卫生研究院的32，152名受试者进行了横断面分析

营养和检查调查(NHANES) [35]显示了睡眠时间与心血管疾病之间的显著关联，尤其是在睡眠时间短的患者中，具有脑中风临床病史的受试者的患病率更高(比值比，OR 1.45CI 95% 1.23–1.70)，心力衰竭(OR 1.65CI 95% 1.40–1.95)，即使在对几个可能的构成因素进行校正后也是如此。睡眠时间过长也与心血管疾病有关，尤其与脑卒中有关(or 1.81CI 95% 1.37–2.34)和心力衰竭(OR 1.47CI 95% 1.08–1.97)。对部分可用研究结果的解释受限于其横断面性质，不允许在睡眠持续时间和观察到的事件之间存在某种因果归因。对于纵向研究，广泛的荟萃分析[36]包括15项研究和474，684名受试者，分析了睡眠时间与心血管事件长期风险之间的关系，随访时间为6.9–25年)。关于中风风险，作者描述了睡眠时间短的受试者中风风险增加(致死性和非致死性)(相对风险，RR 1.48，CI 95% 1.22–1.80，p = 0.0001)，并且
睡眠时间长的受试者(RR 1.65，CI 95% 1.45–1.87，
p = 0.0001)。
在冠状动脉事件(致命和非致命)风险方面也发现了类似的结论，受试者的相对风险为1.48(CI 95% 1.22–1.80，p = 0.0001)
睡眠时间短者为1.38(CI 95% 1.15–1.66，p = 0.0005)。荟萃分析显示，关于总心血管事件和心血管死亡率的结果不确定；这一发现可能部分与分析所依据的事件的不太精确的定义有关，但也可以通过混杂的存在来证明
在心血管原因引起的死亡率方面，在校正了可能的混杂因素后，出现了睡眠时间短而睡眠时间长的显著关系。
至于睡眠时间与心房颤动之间的关系，文献中的可用数据并不包括在内，尽管一些(但不是全部)病例研究似乎表明了U型关系，如脑血管和冠状动脉事件[38,39].
总之，流行病学数据尽管是异基因的，但令人信服地支持了短睡眠时间与心血管事件风险之间存在关系(表1);这种关系还被与睡眠时间缩短相关的激素改变的可能作用(皮质醇水平的可能增加、瘦素水平的抑制和饥饿素的增加、褪黑激素水平的降低、内源性大麻素系统的改变)、胰岛素抵抗、可导致超重和肥胖的进食行为的中断、促炎细胞因子的释放[31].睡眠时间长与心血管并发症风险之间的关系似乎没有得到很好的确定。事实上，许多混杂因素可能在这种关系中起重要作用。采用严格标准化的前瞻性研究，分析所有可能的混杂因素并定量评估睡眠时间，可能更好地确定睡眠时间与心血管事件之间的关系。

表1睡眠时间、心血管风险决定因素与心血管事件之间的关系

本研究采用的多元模型中未考虑的因素，这些因素也可能影响其他文献中的类似研究。对来自
睡眠时间短(< 7小时)
睡眠时间长(> 9小时)

英国Biobank (500，000名健康成人受试者)最近证实，睡眠时间少于6小时的受试者发生心肌梗死的风险增加(风险增加20%)。它还显示睡眠时间超过9小时的风险增加34 %[37].在同一研究中，孟德尔随机分析的结果支持睡眠时间短与急性心肌梗死风险之间的因果联系。关于睡眠时间与经证实的心血管疾病患者的心血管事件之间的关系，可获得的数据很少。Kim等人最近分析了纳入“Emory心血管生物库”的约3000例确诊冠心病患者的睡眠时间与事件风险之间的关系[9].在平均2.8年的随访期间，睡眠时间短或长与各种原因导致的死亡风险显著增加相关。当作者聚焦时

卡路里摄入量↑ᗛ
能源消耗↓？？
肥胖↓ⅳ↑ᗛ
动脉性高血压↓↓？
糖尿病↓↓ⅳ
心房颤动↓？↑ ?
脑卒中↓↓ⅳ
心力衰竭↓↓ⅳ
心肌梗塞↓↓ⅳ
冠状动脉事件↑↓ⅳ
全部导致死亡↓↓
心血管死亡↑ =

向上/向下箭头表示相对疾病的风险增加/降低，而等号表示与中间睡眠时间相比的类似风险。相同数量的箭头表示短睡眠时间和长睡眠时间之间的风险没有差异。问号表示有争议的证据。详情见正文

3.3 定性睡眠异常与心血管风险

睡眠质量的紊乱是除了睡眠时间以外，可能对心血管系统产生负面影响的另一个因素(图1).
要对是否存在定性睡眠异常进行正确分类并不容易。事实上，为了做出正确的诊断，通常需要进行复杂的检查，如多导睡眠图，这种检查方法很难在普通人群中作为筛查方法应用。此外，并不总是能够区分定性睡眠异常在多大程度上对心血管系统造成不利影响，无论其对睡眠本身的持续时间有何影响。
定性睡眠障碍可能包括频繁的夜间觉醒导致过度分散的睡眠、呼吸性睡眠障碍(包括OSA)以及睡眠中肢体的周期性运动(多动腿综合征的一个特征)(表2).
科学兴趣持续增长的一个方面表现为昼夜节律睡眠障碍，这通常会影响经常在日间和夜间轮班的轮班工人。
零碎睡眠的存在，被频繁的觉醒打断，不管其原因如何，对心血管系统有负面影响，因为睡眠的结构，即睡眠各阶段的时间顺序，被改变了。有一致的科学背景，认为REM(快速动眼期)睡眠时间与心血管疾病相关，具有保护意义。这包括心脏血管健康研究的数据，在该研究中观察到REM睡眠时间与房颤风险之间存在线性和反比关系[40].REM睡眠期间交感神经张力较高，表明REM睡眠较少的患者可能以迷走神经张力较高为特征，这可能有利于房颤的出现。然而，在慢波睡眠持续时间较长的患者中，房颤的发生率较低，慢波睡眠通常以更强的心脏迷走神经调节为特征。然而，现有证据的横断面性质不允许阐明睡眠结构的差异是否是房颤的影响(而非原因)。在损害效应的机制中，交感神经张力的增加和副交感神经张力的减少已被确定为也与夜间血压高水平和夜间血压下降减少相关的因素。尽管

表2定性睡眠障碍和心血管风险
定义描述与心血管风险因素的相关性

与心血管事件的关系

失眠以入睡困难、夜间频繁发作、早醒为特征的定量和定性睡眠障碍，伴有与该疾病相关的日间症状
零碎的睡眠以频繁和短暂为特征的睡眠的质的改变
醒来
睡眠呼吸障碍一组以呼吸异常为特征的临床疾病-
睡觉的时候。它们包括:阻塞性呼吸暂停、中枢性呼吸暂停、通气不足和睡眠相关的低氧血症
阻塞性睡眠呼吸暂停在下列期间上呼吸道部分或完全闭合的发作
导致呼吸中断、去饱和和觉醒的睡眠。如果伴有日间症状，则称为“阻塞性睡眠呼吸暂停综合征”
睡眠中的周期性肢体运动睡眠中上肢或下肢的重复收缩，
这经常导致频繁的觉醒和支离破碎的睡眠
不宁腿综合征运动性躁动，运动失控和收缩
发生在入睡、睡眠和觉醒阶段的下肢。清醒时，患者感到腿部不适，同时需要持续移动腿部
昼夜节律性睡眠障碍由内源性和继发性睡眠障碍之间的去同步化引起的改变
源于内源性原因(延迟或高级睡眠阶段)或外源性原因(间歇性夜班)的静脉睡眠-觉醒节律和正常的外部光-暗循环

↑↑ ↑↑

↑= ↑↑

↑↑ ↑↑

↑↑↑↑ ↑↑↑

= =

↑↑ ↑

↑↑↑ ↑↑

箭头和等号表示关联的强度(等号:无关联；一支、两支、三支或四支箭:轻度、中度、强烈、非常强烈的联想)。详情见正文

这些仍然是初步的观察结果，一些研究的结果表明，无论总持续时间如何，碎裂睡眠与发展为动脉高血压的风险之间的联系在这种情况下是重要的[41].
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)，一种影响欧洲约49%的男性和23%的女性的疾病[42]，是迄今为止与心血管疾病相关的睡眠障碍中研究最多的一类。大规模研究表明OSA的数量与发生动脉性高血压的风险之间存在剂量依赖性联系，对于轻度形式(每小时5至15次呼吸暂停-低通气事件)而言，这种风险也会增加[43].在这种情况下，有一些有趣的数据支持OSA、致动脉粥样硬化血脂异常[44]与代谢综合征的发作[45].
影响OSA高心血管风险的主要机制之一是所谓的“低氧负荷”——睡眠期间氧去饱和发作频率和程度的综合指数，能够作为内皮功能障碍和全身炎症的触发因素[46].前瞻性纵向研究的结果支持了OSA与心血管事件之间的潜在因果联系。在睡眠心脏研究中，在70岁以下的受试者中，OSA是冠状动脉事件(HR 1.10)、缺血性卒中(HR 1.58)和充血性心力衰竭(HR 2.38)5年发病率的独立预测因子。[47].治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的潜在保护作用
降低心血管风险的方法目前还不清楚。
有几种筛查工具可以帮助识别OSA患者，其中五种非常容易使用:Stop、STOP-BANG (SB)(图。2，方框1)，Epworth睡眠量表(ess)(图2、框2)、柏林问卷(BQ)和4变量筛选工具(4-V)(图。2方框3) [48–52].ESS是一份简单且经过验证的问卷，用于评估睡眠障碍情况下成人的主观日间嗜睡或睡眠倾向[50].BQ由3个与患OSA风险相关的类别(打鼾和呼吸暂停频率、日间症状和BP)组成，如果有2个或2个以上类别的评分为阳性，则个体处于高风险，如果只有1个或没有类别的评分为阳性，则个体处于低风险[51].4-V方程由四个变量组成，包括性别、身体质量指数、BP和自报打鼾[52].敏感性最高的是SB(97.6%)，其次是BQ (87%)，特异性最高的是4-V≥14(74.4%)，其次是ESS (67%)。最近，为了提高AHI预测的准确性，开发了一种加权ESS评分系统，从而在预测无OSAS或重度OSAS患者方面具有很强的能力，在筛查单纯性打鼾患者方面也有所改进[53].然而，加权ESS的外部效度和泛化能力需要进一步研究。
睡眠中的周期性肢体运动(PLMS)通常在OSA受试者的夜间呼吸暂停–呼吸不足发作期间发现。这些异常也可能单独发生(普里玛丽·PLMS)，或在其他疾病的背景下发生，如外周神经病、肾病或精神疾病(继发性PLMS)。PLMS病受试者通常具有较短的N3睡眠和快速眼动睡眠阶段。尽管这足以假设PLMS病、动脉性高血压和心血管风险之间的关系，但与最初的观察结果相反，当前的流行病学观察结果似乎并不支持PLMS病和心血管风险因素之间的关系，与混杂因素的影响无关[54].
然而，在分析PLMS病与心血管风险之间的关系时，如果研究领域仅限于与不宁腿综合征(RLS)症状相符的患者(其特征为休息时腿部出现不适)，则有可能发现该疾病与心血管风险之间可能存在关系的证据。事实上，在护士健康研究中，报告症状与RLS相符的受试者似乎随着时间的推移发生心肌梗死(OR 1.8)和死于缺血性心脏病(OR 1.5)的风险增加；当考虑症状持续时间大于至少3年的受试者时，这种风险更大[55].相比之下，许多其他后续研究并未证实这一初步证据，表明RLS定义和分类的异质性、诊断采用的方法以及与继发性RLS相关的疾病(如糖尿病性神经病变)对心血管风险的伴随影响是可能的解释，而在结果分析中通常未充分考虑这些因素。质性睡眠障碍的类别包括与轮班工作相关的心血管后果，越来越多的工作人员面临这种情况。据估计，欧洲约18%的工人至少25%的工作是在晚上进行的。尽管对倒班工人心血管系统的一些不良影响是由于睡眠剥夺造成的，但也有其他潜在的危害机制，可以通过睡眠昼夜节律的紊乱以及饮食不平衡和
不健康的生活方式[56].
在一项试图量化轮班工作对心血管系统不良影响的荟萃分析中，观察到这种情况会增加心血管事件(尤其是冠状动脉事件)的风险17%。此外，这种风险似乎从轮班工作的第五年开始累积增加[57].夜班工作后休息时间延长和轮班类型(顺时针和逆时针)对生活质量以及相关心血管风险的潜在影响

图2。阻塞性睡眠呼吸暂停的主要筛查问题。详情见正文

随着轮班工作，代表了一个在当今的科学景观中研究的非常感兴趣的主题。
总之，文献中的可用数据汇总见表2，支持定性睡眠障碍和确定的心血管疾病之间存在显著关系。
4 睡眠障碍的治疗
为了正确设置睡眠障碍的治疗，特别是与动脉性高血压或其他心血管危险因素相关的睡眠障碍，应根据病史信息的正确收集、体格检查并经常进行多导睡眠图检查做出正确的睡眠诊断

检查最适合特定预期诊断的类型。
除了患者数据和药理学史的一般收集之外，病史还应旨在确定睡眠习惯(睡眠和唤醒时间表、夜间醒来次数、日间睡眠等)。)，以及不同睡眠障碍的特定症状的存在(例如打鼾、日间嗜睡、早晨头痛、早晨感觉休息的程度、睡眠中的不随意运动等)。).
体格检查主要用于识别与OSA相关的体征，特别是肥胖(主要是中央性、大舌症)、悬雍垂、扁桃腺和腭的形态、上下颌骨的骨骼异常、可能的鼻塞(虽然不是呼吸系统疾病的原因，但可能使治疗管理复杂化，尤其是使用正压设备时)。
对于任何肺部疾病、基线心脏病或脊柱骨骼疾病(如脊柱后侧凸)的体征，心胸物理检查都是必不可少的。对于所有非呼吸性睡眠障碍，还需进行深入的神经系统体格检查。
当特定症状和体征提示存在睡眠呼吸暂停、睡眠中癫痫伴癫痫发作、发作性睡病、睡眠中周期性肢体运动或其他基于特征性多导睡眠图发现的诊断疾病时，通常需要进行诊断性检查。在其他情况下(如精神生理性失眠、不良睡眠习惯、短暂性压力、轮班造成的睡眠中断)，多导睡眠图检查并不总是必要的。在某些情况下，视频记录可能与多导睡眠图监测有关，在这种情况下，检查在睡眠实验室进行。然而，在绝大多数病例中，在家使用便携式多导睡眠图进行的检查足以确定正确诊断，尤其是在呼吸性睡眠障碍的情况下。
因此，睡眠障碍的治疗设置与睡眠医学专家进行的具体诊断密切相关。在此背景下，我们将详细讨论与心血管疾病和动脉高血压最密切相关的两种睡眠障碍:失眠和OSA的治疗，并讨论这些治疗对BP水平的影响。
4.1 阻塞性睡眠呼吸暂停的治疗

睡眠呼吸障碍(尤其是OSA)的治疗选择基本上取决于疾病的严重程度、患者的一般特征以及可能存在的合并症(图3).
当然，面对超重/肥胖的存在，第一步是获得体重减轻，旨在改变
生活方式随着日常体力活动的增加，除了饮食的改变。
此外，还应避免在晚上过量服用酒精和可能加重呼吸性睡眠障碍的镇静药物。
OSA治疗的金标准仍然是根据患者面部的形状，通过鼻或口鼻面罩使用持续气道正压(CPAP)或双水平气道正压(BIPAP)设备。这些通气支持装置可提供正压，从而在睡眠期间保持气道通畅。为了能够确定能够纠正OSA和打鼾的每个患者的特定治疗压力，有必要通过夜间方式滴定设备输送的空气压力
适应性测谎仪。
在体位性睡眠呼吸暂停的情况下(即，当患者以仰卧位睡眠时发生)，使用仰卧位牵引器装置可能是有用的，其基本上迫使患者在睡眠期间采用侧卧位。
近年来，已开发了下颌前移装置(MAD)，其在睡眠期间佩戴，用于将下颌固定在上颌稍前方，使得其在睡眠期间不会阻塞气道。
还有许多治疗打鼾和呼吸暂停的手术方案，从上呼吸道手术到重度肥胖患者的减肥手术。然而，在纤维镜检查和功能检查后，必须由有睡眠医学经验的专家对上气道的介入类型进行评估，以确定正确的手术指征[58].

4.2 失眠的治疗

失眠的一线治疗是认知行为治疗，理想情况下应在开催眠药物之前进行。良好的睡眠卫生是认知行为治疗的一个组成部分，无论是什么原因，这一点都很重要，并且通常是轻度问题患者需要的唯一治疗方法。
失眠的认知-行为治疗侧重于管理干扰睡眠的常见想法、担忧和行为(图4) [59].
使用安眠药的一般指南旨在减少滥用、误用和依赖。
所有催眠药(除拉美托、低剂量多塞平和苏福尔沙外)均作用于γ-氨基丁酸受体(GABA)上的苯二氮卓类识别位点，并增强γ-氨基丁酸的抑制作用。褪黑素，在意大利注册为2 mg缓释制剂中的药物，具有特定的一线适应症

图3。阻塞性睡眠呼吸暂停的诊断检查和治疗方案。详情见正文。OSA阻塞性睡眠呼吸暂停，BDZ苯二氮卓类，CPAP持续气道正压通气，BIPAP双水平气道正压通气，ASV自适应伺服通气，MAD下颌前移装置

图4。失眠症的诊断检查和治疗方案。详情见正文。OSA阻塞性睡眠呼吸暂停，BDZ苯二氮卓类，ESS Epworth嗜睡量表，ISI失眠严重程度指数，DBAS-16 dys-关于睡眠的功能信念和态度

对于55岁以上的失眠患者，不作用于GABA受体[60].
催眠药主要在消除、半衰期和作用原理方面有所不同。一些催眠药(如第一代苯二氮卓类)在早晨诱导残余镇静的机会更大，尤其是在长期使用后和/或在老年人中，在这种情况下，它们还可能增加跌倒、意识错乱发作和认知能力受损的风险。
近几十年来，开发了选择性催眠剂，即所谓的Z药物(如唑吡坦和佐匹克隆)，理论上甚至可以与催眠状态下的觉醒联合服用，前提是患者在给药后至少有4小时的睡眠时间。
呼吸衰竭患者慎用催眠药。对老年人而言，任何催眠药(即使剂量减少)均可导致躁动、精神运动性震颤或谵妄和痴呆等状态恶化。通过在短时间内使用最低有效剂量并逐渐减少剂量，可以将困难降至最低
在停药前。
还应回顾，欧洲指南和意大利共识均指出，2 mg缓释褪黑激素是55岁以上失眠症患者长达13周的首选治疗药物[17,60].除了苯二氮卓类和催眠诱导药物之外，还有许多其他未专门针对失眠的药物用于诱导和维持睡眠。多柔比星和苯海拉明等抗组胺药物可诱导睡眠。然而，它们的疗效是可变的；此外，这些药物可引起诸如意识模糊、尿潴留和可能的全身性抗胆碱能副作用的不良作用，这些在老年人中是潜在严重的。
睡前小剂量服用抗抑郁药(如5-20mg帕罗西汀、50 mg曲唑酮、75-200mg三丙咪嗪)可改善睡眠。然而，主要应在不耐受标准催眠药(罕见)时以低剂量使用，或在伴有情绪抑郁时以高剂量(抗抑郁药)使用。
褪黑激素是一种由松果体分泌的激素(在一些食物中天然存在，例如燕麦、杏仁和玉米)。黑暗刺激分泌，而光明抑制分泌。褪黑素通过与视交叉上核中的褪黑素受体结合，调节昼夜节律，尤其是睡眠-觉醒周期。外源性褪黑激素补充可能适用于各种睡眠障碍状况:时差、零碎睡眠或延迟睡眠期综合征。根据所治疗的疾病，口服褪黑激素可以采用不同的剂量和配方(通常在就寝前0.5至5 mg)。关键因素是服药时间，服药时间必须有规律，并根据我们所治疗的睡眠障碍来选择[61,62].选择
因此，要服用的产品的剂量是关键的，因为大部分可获得的褪黑激素产品是“非处方药”补充物，并且有时它们所包含的褪黑激素的实际剂量没有被很好地调节。
在意大利，只有一种产品注册为2 mg剂量的促释放褪黑激素类药物[17].可通过重新发放首次在基线时收集的用于评估失眠严重程度的问卷来评估治疗反应(失眠严重程度指数，ISI [63])或失眠中与睡眠相关的信念和态度(关于睡眠不足的功能失调的信念和态度-
DBAS锡永-16 [64])(图。4,5).

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