药物毒理学--第三讲.ppt

LOGO杨 芳芳 药药物毒理学物毒理学物毒理学物毒理学1.2024/5/26 周日第二第二讲第三章第三章第三章第三章 药药物物物物对对血液系血液系血液系血液系统统的毒性作用的毒性作用的毒性作用的毒性作用一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成二、二、二、二、红细红细胞的毒性作用胞的毒性作用胞的毒性作用胞的毒性作用三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤第四章第四章第四章第四章 药药物物物物对对免疫系免疫系免疫系免疫系统统的影响的影响的影响的影响 2.2024/5/26 周日概述概述 血液系血液系血液系血液系统统由血液与造血器官由血液与造血器官由血液与造血器官由血液与造血器官组组成。成。成。成。药药物可影响血液物可影响血液物可影响血液物可影响血液的形成和功能，的形成和功能，的形成和功能，的形成和功能，导导致致致致药药物物物物血液毒性血液毒性血液毒性血液毒性(hematotoxicityhematotoxicity)通常通常通常通常药药物物物物对对血液毒性主要涉及到血液毒性主要涉及到血液毒性主要涉及到血液毒性主要涉及到血血血血细细胞的胞的胞的胞的功能功能功能功能和血和血和血和血细细胞的胞的胞的胞的生成生成生成生成两个方面。也要考两个方面。也要考两个方面。也要考两个方面。也要考虑虑药药物物物物对对骨髓、骨髓、骨髓、骨髓、肾脏肾脏、脾、淋巴等的毒性。、脾、淋巴等的毒性。、脾、淋巴等的毒性。、脾、淋巴等的毒性。血液系血液系血液系血液系统统的主要功能：的主要功能：的主要功能：的主要功能：1 1 1 1）运）运）运）运输输功能（功能（功能（功能（O O O O2 2 2 2、COCOCOCO2 2 2 2、营营养物养物养物养物质质、代、代、代、代谢产谢产物、激物、激物、激物、激素等）素等）素等）素等）2 2 2 2）免疫功能）免疫功能）免疫功能）免疫功能 3 3 3 3）防御功能：生理性止血和血液凝固）防御功能：生理性止血和血液凝固）防御功能：生理性止血和血液凝固）防御功能：生理性止血和血液凝固 4 4 4 4）缓缓冲与冲与冲与冲与调节调节功能功能功能功能3.2024/5/26 周日一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成血液毒性（血液毒性（hematotoxicity)v1.1.概念概念 药物物对血液的形成和功能的影响血液的形成和功能的影响v2.2.内容内容 对红细胞的毒性作用胞的毒性作用 对白白细胞的毒性作用胞的毒性作用 对血小板的毒性作用血小板的毒性作用 骨髓抑制骨髓抑制 4.2024/5/26 周日一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成v血血细胞的生成胞的生成 1.1.造血器官：骨髓、造血器官：骨髓、(肝、脾）肝、脾）2.2.造血造血过程（程（图3-13-1、图3-23-2）淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞 原粒细胞原巨核细胞血小板（200109/L 400109/L）红细胞（4.55.51012/L3.84.61012/L）网织红细胞白细胞（410109/L）从骨髓中释放图图3-3-3-3-1 1 1 1 血液形成血液形成血液形成血液形成5.2024/5/26 周日一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞(95%)（4.3109/L）嗜酸性粒细胞(4%)（0.2109/L）嗜碱性粒细胞(1%)（0.07109/L）单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）图图3-3-3-3-2 2 2 2 血液形成血液形成血液形成血液形成6.2024/5/26 周日一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成 骨髓骨髓产生血生血细胞的胞的过程高度依程高度依赖许多生多生长因子，也同因子，也同时受受这些因子的控制。促些因子的控制。促红细胞胞生成素生成素(EPO)(EPO)主要与主要与红细胞的分化与成熟有关。胞的分化与成熟有关。主要促主要促进晚期晚期红系祖系祖细胞的增殖并向形胞的增殖并向形态可可识别的前体的前体细胞分化，也能加速前体胞分化，也能加速前体细胞的胞的增殖、分化并促增殖、分化并促进骨髓骨髓释放网放网织红细胞。胞。7.2024/5/26 周日 白白细胞形成同胞形成同样有有赖于各种生于各种生长因子的刺激和因子的刺激和调节，这些因子也称些因子也称为造血生造血生长因子因子(hematopoietic growth factor,HGF)，是由淋巴，是由淋巴细胞、胞、单核核-巨噬巨噬细胞、内皮胞、内皮细胞和成胞和成纤维母母细胞生成并分泌的一胞生成并分泌的一类糖蛋白。由于有些造血生糖蛋白。由于有些造血生长因子在体外可刺激造血因子在体外可刺激造血细胞生成集落，故又称胞生成集落，故又称为集落刺激因子集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成一、血液的生成8.2024/5/26 周日二二二二、对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用v基本基本类型：型：1 1）血血红蛋白氧蛋白氧结合的合的竞争性抑制争性抑制 2 2）红细胞被破坏胞被破坏过多引起的溶血性多引起的溶血性贫血血v结果：果：红细胞运胞运输氧功能降低氧功能降低9.2024/5/26 周日v（一）化学源性低氧症（一）化学源性低氧症 1.1.一氧化碳中毒一氧化碳中毒 竞争性地抑制争性地抑制O O2 2和血和血红蛋白的蛋白的结合合 中毒机理是一氧化碳与血中毒机理是一氧化碳与血红蛋白的蛋白的亲合力比氧与合力比氧与血血红蛋白的蛋白的亲合力高合力高200200300300倍，所以一氧化碳极倍，所以一氧化碳极易与血易与血红蛋白蛋白结合，形成碳氧血合，形成碳氧血红蛋白，失去携氧蛋白，失去携氧能力，造成能力，造成组织窒息。窒息。高高浓度度COCO可与可与还原型原型细胞色素氧化胞色素氧化酶的二价的二价铁结合，抑制合，抑制酶活性，影响活性，影响细胞呼吸和氧化胞呼吸和氧化过程，阻碍程，阻碍氧的利用。氧的利用。二二二二二二、对红细对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用10.2024/5/26 周日二二二二二二、对红细对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用2.2.高高铁血血红蛋白血症蛋白血症(Methemoglobinemia，MHb)v 高高高高铁铁血血血血红红蛋白血症是一蛋白血症是一蛋白血症是一蛋白血症是一组组比比比比较较少少少少见见的代的代的代的代谢谢性疾性疾性疾性疾病，其特点病，其特点病，其特点病，其特点为红细为红细胞中高胞中高胞中高胞中高铁铁血血血血红红蛋白的含量超蛋白的含量超蛋白的含量超蛋白的含量超过过正常以致正常以致正常以致正常以致发发生紫生紫生紫生紫绀绀。正常氧合与脱氧血。正常氧合与脱氧血。正常氧合与脱氧血。正常氧合与脱氧血红红蛋白含蛋白含蛋白含蛋白含二价二价二价二价铁铁，才能起到，才能起到，才能起到，才能起到转转运氧的作用，若血运氧的作用，若血运氧的作用，若血运氧的作用，若血红红蛋白中蛋白中蛋白中蛋白中的二价的二价的二价的二价铁铁氧化成三价氧化成三价氧化成三价氧化成三价铁铁，则则失去失去失去失去转转运氧的作用，运氧的作用，运氧的作用，运氧的作用，血液呈巧克力血液呈巧克力血液呈巧克力血液呈巧克力颜颜色。色。色。色。11.2024/5/26 周日v1.1.1.1.先天性先天性先天性先天性酶酶缺陷所致的高缺陷所致的高缺陷所致的高缺陷所致的高铁铁血血血血红红蛋白血症蛋白血症蛋白血症蛋白血症 由于由于由于由于红细红细胞内二磷酸吡胞内二磷酸吡胞内二磷酸吡胞内二磷酸吡啶啶核苷酸黄核苷酸黄核苷酸黄核苷酸黄递酶递酶缺乏，致缺乏，致缺乏，致缺乏，致红红细细胞内高胞内高胞内高胞内高铁铁血血血血红红蛋白蛋白蛋白蛋白还还原原原原为为血血血血红红蛋白的速度减慢，蛋白的速度减慢，蛋白的速度减慢，蛋白的速度减慢，高高高高铁铁血血血血红红蛋白的含量可高达蛋白的含量可高达蛋白的含量可高达蛋白的含量可高达50505050以上。以上。以上。以上。v2.2.2.2.先天性高先天性高先天性高先天性高铁铁血血血血红红蛋白血症合并血蛋白血症合并血蛋白血症合并血蛋白血症合并血红红蛋白蛋白蛋白蛋白M M M M病病病病 是一种先天性家族性高是一种先天性家族性高是一种先天性家族性高是一种先天性家族性高铁铁血血血血红红蛋白血症，病人血蛋白血症，病人血蛋白血症，病人血蛋白血症，病人血红红蛋白蛋白蛋白蛋白肽链肽链中的一个中的一个中的一个中的一个组组氨酸被酪氨酸所取代。氨酸被酪氨酸所取代。氨酸被酪氨酸所取代。氨酸被酪氨酸所取代。v3.3.3.3.药药物所致的高物所致的高物所致的高物所致的高铁铁血血血血红红蛋白血症蛋白血症蛋白血症蛋白血症 二、二、二、二、二、二、对红细对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用12.2024/5/26 周日v 一些一些药物能直接氧化血物能直接氧化血红蛋白使其中的二价蛋白使其中的二价铁变成三价成三价铁而而转变成正成正铁血血红蛋白。蛋白。v代表代表药物：伯氨物：伯氨喹、非那西丁、非那西丁v作用机理（非那西丁）：其代作用机理（非那西丁）：其代谢产物物对氨苯乙氨苯乙醚通通过羟化，化，使血使血红蛋白氧化蛋白氧化为高高铁血血红蛋白，蛋白，导致高致高铁血血红蛋白血症，蛋白血症，出出现发绀等缺氧症状等缺氧症状。二、二、二、二、二、二、对红细对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用13.2024/5/26 周日v3.3.氧化溶血氧化溶血 原因：原因：1 1）服用）服用“氧化性氧化性”药物如非那西丁物如非那西丁 2 2）出）出现异常血异常血红蛋白蛋白M M或或H H 3 3）有）有G-6-PDG-6-PD缺乏的病人缺乏的病人应用某些用某些药物如伯氨物如伯氨喹、磺胺磺胺类、亚甲甲蓝等最等最终产生硫血生硫血红素珠蛋白素珠蛋白二、二、二、二、二、二、对红细对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用14.2024/5/26 周日v机制：机制：葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脱磷酸脱氢酶(G-6-PD)(G-6-PD)缺乏，缺乏，红细胞不胞不能能维持足持足够量量还原型谷胱甘原型谷胱甘肽(GSH)(GSH)，所以氧化型，所以氧化型药物得以在物得以在红细胞内形成胞内形成过氧化氧化氢，氧化谷胱甘，氧化谷胱甘肽，使血使血红蛋白蛋白发生氧化及生氧化及变性，在性，在细胞内沉淀成胞内沉淀成海因海因小体小体(Heinz bodies)。二、二、二、二、二、二、对红细对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用15.2024/5/26 周日v（二）（二）组织毒低氧症（毒低氧症（histotxic hypoxia)是化学物是化学物质间接引起的接引起的红细胞毒性。胞毒性。氰化物和硫化物中毒化物和硫化物中毒 机制：机制：氰化物和硫化物通化物和硫化物通过抑制抑制线粒体血粒体血红素素氧化氧化酶，阻断，阻断细胞胞进行有氧代行有氧代谢能量能量产生。生。二、二、二、二、二、二、对红细对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用16.2024/5/26 周日v1.1.高高铁血血红蛋白形成蛋白形成剂：亚硝酸硝酸钠、甲苯胺、甲苯胺蓝等。等。高高铁HbHb夺取与取与细胞色素氧化胞色素氧化酶结合的合的氰离子（离子（CNCN），形成），形成氰化高化高铁HbHb，使，使细胞色素氧化胞色素氧化酶活性活性恢复。恢复。v2.2.供硫基：供硫基：Na Na2 2S S2 2O O3 3+CN+CN SCNSCN+Na+Na2 2SOSO3 3v3.3.氰化物化物络合合剂：羟钴胺、胺、氯钴胺，胺，这类药物与物与CNCN结合成无毒的合成无毒的氰钴胺。胺。二、二、二、二、二、二、对红细对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用氰化物中毒的解毒化物中毒的解毒药物物17.2024/5/26 周日v（三）（三）药物等物等对血液的其它毒性血液的其它毒性 铅中毒中毒v机制：机制：铅可抑制可抑制亚铁血血红蛋白生物合成蛋白生物合成酶，影响影响肝肝脏中血中血红素合成，从而引起素合成，从而引起贫血，血，导致血液中致血液中原原卟啉啉积聚。聚。v治治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTAEDTA、二、二巯基丙醇基丙醇等。等。二、二、二、二、二、二、对红细对红细对红细胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用胞的直接毒性作用18.2024/5/26 周日三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤v（一）（一）骨髓抑制骨髓抑制(bone marrow suppression)v临床症状：血小板床症状：血小板计数降低所致的出血；由于数降低所致的出血；由于贫血引起疲血引起疲劳和心血管呼吸系和心血管呼吸系统参数改参数改变，同，同时对各种炎症各种炎症过程敏感性提高程敏感性提高。血小板减少症血小板减少症1 1）血小板生成减少：骨髓抑制）血小板生成减少：骨髓抑制肿瘤化瘤化疗药2 2）血小板破坏增多：免疫介）血小板破坏增多：免疫介导青霉素、奎尼丁、血小青霉素、奎尼丁、血小板抑制板抑制剂再生障碍性再生障碍性贫血血 最初表最初表现皮肤粘膜出血，是皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。于血小板减少引起的。引起引起药物：物：氯霉素、苯等霉素、苯等19.2024/5/26 周日v粒粒细胞减少症胞减少症 1 1）对增殖的影响：增殖的影响：烷化化剂、氯霉素、保泰松霉素、保泰松 2 2）对功能的影响：少功能的影响：少见，如糖皮，如糖皮质激素激素三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤20.2024/5/26 周日v（二）化学源性白血病（二）化学源性白血病 引起的主要白血病：引起的主要白血病：AMLAML（急性骨髓性白血病（急性骨髓性白血病)、MDSMDS（骨髓增生异常（骨髓增生异常综合征）合征）致白血病物致白血病物质：烷化化剂、苯、苯v可能机制：母体化合物生物可能机制：母体化合物生物转化化为活性中活性中间体的体的活化代活化代谢，骨髓生理功能受干，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构，拓扑异构酶抑抑制、制、DNADNA加成物生成，染色体畸加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、癌基因活化、抑制基因抑制基因灭活等活等三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤21.2024/5/26 周日三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤三、骨髓抑制和白血病及淋巴瘤（二）化学源性白血病（二）化学源性白血病 引起的主要白血病：引起的主要白血病：AMLAML（急性骨髓性白血病）、（急性骨髓性白血病）、MDSMDS（骨髓增生异常（骨髓增生异常综合征）合征）v致白血病物致白血病物质：烷化化剂、苯、苯v可能机制：母体化合物生物可能机制：母体化合物生物转化化为活性中活性中间体的体的活化代活化代谢，骨髓生理功能受干，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构，拓扑异构酶抑抑制、制、DNADNA加成物生成，染色体畸加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、癌基因活化、抑制基因抑制基因灭活等活等22.2024/5/26 周日第四章第四章第四章第四章 药药物物物物对对免疫系免疫系免疫系免疫系统统的毒性作用的毒性作用的毒性作用的毒性作用v概述概述概述概述 免疫系免疫系免疫系免疫系统对统对于防御病原体入侵和于防御病原体入侵和于防御病原体入侵和于防御病原体入侵和维维持机体自持机体自持机体自持机体自身的身的身的身的稳态稳态有十分重要作用。早在有十分重要作用。早在有十分重要作用。早在有十分重要作用。早在20202020世世世世纪纪初人初人初人初人们们就就就就注意到与化学物注意到与化学物注意到与化学物注意到与化学物质职业质职业接触有关的免疫接触有关的免疫接触有关的免疫接触有关的免疫损伤现损伤现象，象，象，象，还发现还发现不少食品、不少食品、不少食品、不少食品、药药品、香料及日用品能引起品、香料及日用品能引起品、香料及日用品能引起品、香料及日用品能引起过过敏反敏反敏反敏反应应。进进一步研究一步研究一步研究一步研究发现发现，化学，化学，化学，化学药药物物物物对对对对免疫系免疫系免疫系免疫系统统的影响出的影响出的影响出的影响出现现早，且个体差异大早，且个体差异大早，且个体差异大早，且个体差异大23.2024/5/26 周日概述概述v免疫毒理学免疫毒理学免疫毒理学免疫毒理学(immunotoxicologyimmunotoxicology)研究范畴：从研究范畴：从研究范畴：从研究范畴：从预预防的目的出防的目的出防的目的出防的目的出发发，应应用毒理学和免疫学的理用毒理学和免疫学的理用毒理学和免疫学的理用毒理学和免疫学的理论论及及及及实实践手段，研究外来化学物等践手段，研究外来化学物等践手段，研究外来化学物等践手段，研究外来化学物等对对机体免疫系机体免疫系机体免疫系机体免疫系统结统结构构构构和功能的影响及其机制，建立和使用灵敏、快速、和功能的影响及其机制，建立和使用灵敏、快速、和功能的影响及其机制，建立和使用灵敏、快速、和功能的影响及其机制，建立和使用灵敏、快速、特异的免疫特异的免疫特异的免疫特异的免疫损伤检测损伤检测方法，方法，方法，方法，评评价化学物的免疫毒价化学物的免疫毒价化学物的免疫毒价化学物的免疫毒性和性和性和性和针对针对其其其其损损害的防治措施害的防治措施害的防治措施害的防治措施24.2024/5/26 周日一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应生物学生物学生物学生物学v免疫反免疫反免疫反免疫反应应生物学生物学生物学生物学(biology of the immune response)biology of the immune response)免疫系免疫系免疫系免疫系统统：是机体：是机体：是机体：是机体执执行免疫行免疫行免疫行免疫应应答及免疫功能的一答及免疫功能的一答及免疫功能的一答及免疫功能的一个重要系个重要系个重要系个重要系统统。基本功能：基本功能：1 1）免疫防御功能；）免疫防御功能；2 2）免疫）免疫监视功能；功能；3 3）免疫耐受免疫耐受；4 4）免疫）免疫调节功能功能组成：如成：如图所示所示25.2024/5/26 周日免疫系免疫系免疫系免疫系统统免疫器官免疫器官免疫器官免疫器官免疫免疫组织免疫免疫免疫免疫细细胞胞胞胞免疫分子免疫分子免疫分子免疫分子中枢中枢中枢中枢外周外周外周外周粘膜相关粘膜相关粘膜相关粘膜相关淋巴淋巴淋巴淋巴组织组织T T T T淋巴淋巴淋巴淋巴细细胞胞胞胞自然自然自然自然杀伤细杀伤细胞胞胞胞单单核吞噬核吞噬核吞噬核吞噬细细胞胞胞胞细细胞因子胞因子胞因子胞因子抗体抗体抗体抗体补补体体体体B B淋巴淋巴细胞胞骨髓骨髓骨髓骨髓胸腺胸腺胸腺胸腺脾脾脾脾淋巴淋巴淋巴淋巴结结一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学26.2024/5/26 周日v（一）免疫器官（一）免疫器官（一）免疫器官（一）免疫器官 1 1 1 1、中枢免疫器官：骨髓、胸腺、中枢免疫器官：骨髓、胸腺、中枢免疫器官：骨髓、胸腺、中枢免疫器官：骨髓、胸腺 骨髓：骨髓：骨髓：骨髓：B B B B细细胞胞胞胞发发育成熟育成熟育成熟育成熟 胸腺：胸腺：胸腺：胸腺：T T T T细细胞胞胞胞发发育成熟育成熟育成熟育成熟 如果如果如果如果药药物影响骨髓、胸腺等器官，可物影响骨髓、胸腺等器官，可物影响骨髓、胸腺等器官，可物影响骨髓、胸腺等器官，可对对体液免体液免体液免体液免 疫和疫和疫和疫和细细胞性免疫均胞性免疫均胞性免疫均胞性免疫均产产生毒性反生毒性反生毒性反生毒性反应应 一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学2 2 2 2、外周免疫器官：淋巴、外周免疫器官：淋巴、外周免疫器官：淋巴、外周免疫器官：淋巴结结、脾、粘膜相关的淋、脾、粘膜相关的淋、脾、粘膜相关的淋、脾、粘膜相关的淋巴巴巴巴组织组织 淋巴淋巴淋巴淋巴结结功能：功能：功能：功能：(1)(1)(1)(1)滤过滤过和和和和净净化作用化作用化作用化作用 (2)(2)(2)(2)免疫免疫免疫免疫应应答答答答场场所所所所27.2024/5/26 周日一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学v 3 3 3 3、淋巴、淋巴、淋巴、淋巴细细胞再循胞再循胞再循胞再循环环：成熟淋巴：成熟淋巴：成熟淋巴：成熟淋巴细细胞胞胞胞进进入外周入外周入外周入外周免疫器官后，不同种免疫器官后，不同种免疫器官后，不同种免疫器官后，不同种类类的淋巴的淋巴的淋巴的淋巴细细胞定位于淋巴器胞定位于淋巴器胞定位于淋巴器胞定位于淋巴器官不同部位，其中某些淋巴官不同部位，其中某些淋巴官不同部位，其中某些淋巴官不同部位，其中某些淋巴细细胞胞胞胞还还可离开淋巴器可离开淋巴器可离开淋巴器可离开淋巴器官，官，官，官，进进入淋巴液、血液，在体内游走，最后携入淋巴液、血液，在体内游走，最后携入淋巴液、血液，在体内游走，最后携入淋巴液、血液，在体内游走，最后携带带抗原返回淋巴器官，抗原返回淋巴器官，抗原返回淋巴器官，抗原返回淋巴器官，这这一一一一过过程称程称程称程称为为淋巴淋巴淋巴淋巴细细胞再循胞再循胞再循胞再循环环。v 意意意意义义：（1 1 1 1）增加淋巴增加淋巴增加淋巴增加淋巴细细胞与抗原接触机会；胞与抗原接触机会；胞与抗原接触机会；胞与抗原接触机会；（2 2 2 2）激）激）激）激发发免疫免疫免疫免疫应应答；答；答；答；（3 3 3 3）更新和）更新和）更新和）更新和补补充循充循充循充循环环池的淋巴池的淋巴池的淋巴池的淋巴细细胞。胞。胞。胞。28.2024/5/26 周日（二）（二）淋巴淋巴细胞胞免疫免疫细胞分胞分类淋巴淋巴淋巴淋巴细细胞胞胞胞单单核巨噬核巨噬核巨噬核巨噬细细胞胞胞胞其它其它其它其它细细胞胞胞胞T T T T细细胞胞胞胞B B B B细细胞胞胞胞NKNKNKNK细细胞胞胞胞一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学29.2024/5/26 周日v1 1 1 1、T T T T细细胞胞胞胞 胸腺依胸腺依胸腺依胸腺依赖赖性淋巴性淋巴性淋巴性淋巴细细胞胞胞胞 表面表面表面表面标标志志志志 T T T T细细胞抗原受体（胞抗原受体（胞抗原受体（胞抗原受体（TCRTCRTCRTCR）；）；）；）；簇分化抗原（簇分化抗原（簇分化抗原（簇分化抗原（CDCDCDCD）；其它表面其它表面其它表面其它表面标标志（志（志（志（组织组织相容性抗原、病毒受体等）相容性抗原、病毒受体等）相容性抗原、病毒受体等）相容性抗原、病毒受体等）T T细胞胞亚群群 辅助性助性T T细胞（胞（T TH H）：）：CD4 CD4/CD8/CD8 细胞毒性胞毒性T T细胞（胞（T TC C）：）：CD4 CD4/CD8/CD8 一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学30.2024/5/26 周日v2 2、B B细胞胞 骨髓依骨髓依赖性淋巴性淋巴细胞胞 功能：功能：产生抗体、主生抗体、主导体液免疫体液免疫v3 3、NKNK细胞：来源于骨髓前体胞：来源于骨髓前体细胞胞 功能：非特异性功能：非特异性杀伤肿瘤瘤细胞和病毒感染胞和病毒感染细胞胞（三）免疫（三）免疫（三）免疫（三）免疫辅辅佐佐佐佐细细胞（胞（胞（胞（accessory cellaccessory cell）帮助淋巴帮助淋巴帮助淋巴帮助淋巴细细胞活化的胞活化的胞活化的胞活化的细细胞胞胞胞 特点：（特点：（特点：（特点：（1 1 1 1）表达）表达）表达）表达MHC IIMHC IIMHC IIMHC II类类分子；分子；分子；分子；（2 2 2 2）具有吞噬作用）具有吞噬作用）具有吞噬作用）具有吞噬作用 功能：功能：功能：功能：递递呈抗原，活化呈抗原，活化呈抗原，活化呈抗原，活化T T T T细细胞胞胞胞一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学31.2024/5/26 周日v（四）（四）（四）（四）细细胞因子（胞因子（胞因子（胞因子（cytoknescytoknes，CKCKCKCK）是由免疫是由免疫是由免疫是由免疫细细胞和胞和胞和胞和某些非免疫某些非免疫某些非免疫某些非免疫细细胞胞胞胞经经刺激而合刺激而合刺激而合刺激而合成、分泌的一成、分泌的一成、分泌的一成、分泌的一类类生物活性物生物活性物生物活性物生物活性物质质。主要有：主要有：主要有：主要有：白白白白细细胞介素、干胞介素、干胞介素、干胞介素、干扰扰素、造血生素、造血生素、造血生素、造血生长长因因因因子、子、子、子、肿肿瘤坏死因子等。瘤坏死因子等。瘤坏死因子等。瘤坏死因子等。功能：功能：功能：功能：调节调节免疫免疫免疫免疫应应答、答、答、答、诱导诱导炎症反炎症反炎症反炎症反应应、影响、影响、影响、影响造血功能、神造血功能、神造血功能、神造血功能、神经经-内分泌内分泌内分泌内分泌样样效效效效应应一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学32.2024/5/26 周日v免疫免疫免疫免疫应应答答答答v概念概念概念概念 抗原物抗原物抗原物抗原物质进质进入机体，激入机体，激入机体，激入机体，激发发免疫系免疫系免疫系免疫系统发统发生一系生一系生一系生一系列反列反列反列反应应以排除抗原的以排除抗原的以排除抗原的以排除抗原的过过程。即免疫程。即免疫程。即免疫程。即免疫细细胞胞胞胞识别识别、摄摄取、取、取、取、处处理抗原，理抗原，理抗原，理抗原，继继而活化、增殖、分化，而活化、增殖、分化，而活化、增殖、分化，而活化、增殖、分化，产产生免疫效生免疫效生免疫效生免疫效应应的的的的过过程。程。程。程。一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学33.2024/5/26 周日v类型型v固有免疫固有免疫（先天性免疫）（先天性免疫）体液免疫体液免疫 （humoral immunity）v适适应性免疫性免疫（特异性免疫）（特异性免疫）细胞免疫胞免疫 （cell-mediated immunity）一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学34.2024/5/26 周日v适适适适应应性免疫性免疫性免疫性免疫应应答的基本特征答的基本特征答的基本特征答的基本特征v1 1 1 1）特异性：）特异性：）特异性：）特异性：针对针对某种抗原某种抗原某种抗原某种抗原产产生的抗体或效生的抗体或效生的抗体或效生的抗体或效应细应细胞，胞，胞，胞，发发生的免疫生的免疫生的免疫生的免疫应应答。答。答。答。v2 2 2 2）记忆记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系性：初次接触某种抗原后，免疫系性：初次接触某种抗原后，免疫系性：初次接触某种抗原后，免疫系统统可可可可长长期保留期保留期保留期保留对该对该抗原的抗原的抗原的抗原的“记忆记忆性性性性”，发发生再次免疫生再次免疫生再次免疫生再次免疫应应答。答。答。答。v3 3 3 3）识别识别“自己自己自己自己”和和和和“非己非己非己非己”：个体：个体：个体：个体发发育育育育过过中中中中产产生生生生。一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反一、免疫反应应应生物学生物学生物学生物学生物学生物学l体液免疫体液免疫 B B细胞活化胞活化产生特异性抗体生特异性抗体发挥免疫效免疫效应l细胞免疫胞免疫 特异性特异性T T细胞活化胞活化发挥免疫效免疫效应35.2024/5/26 周日二、二、二、二、药药源性免疫介源性免疫介源性免疫介源性免疫介导导疾病疾病疾病疾病（drug-induced immune-mediateddiseasedrug-induced immune-mediateddisease）二、二、二、二、药药源性免疫介源性免疫介源性免疫介源性免疫介导导疾病疾病疾病疾病v1.1.1.1.实质实质 药药物物物物对对免疫系免疫系免疫系免疫系统统的毒性作用的毒性作用的毒性作用的毒性作用v2.2.2.2.三种情况三种情况三种情况三种情况 免疫抑制（免疫抑制（免疫抑制（免疫抑制（immunosuppressionimmunosuppression）超敏反超敏反超敏反超敏反应应（hypersensitivityhypersensitivity）自身免疫（自身免疫（自身免疫（自身免疫（autoimmunityautoimmunity）36.2024/5/26 周日稳态免疫抑制免疫抑制免疫增免疫增强可以可以导致致对疾病疾病的易感性增的易感性增强可以可以导致免疫介致免疫介导的疾病的疾病（超敏反（超敏反应、自身免疫）、自身免疫）无作用无作用 免疫免疫免疫免疫调节调节的可能的可能的可能的可能结结果果果果二、二、二、二、药药源性免疫介源性免疫介源性免疫介源性免疫介导导疾病疾病疾病疾病37.2024/5/26 周日v（一）免疫抑制（一）免疫抑制（一）免疫抑制（一）免疫抑制v1.1.1.1.概念概念概念概念 药药物物物物对对免疫系免疫系免疫系免疫系统统的一个或多个的一个或多个的一个或多个的一个或多个组组分分分分损损害，引起免害，引起免害，引起免害，引起免疫功能的低下疫功能的低下疫功能的低下疫功能的低下v2.2.2.2.毒性表毒性表毒性表毒性表现现 感染性疾病感染性疾病感染性疾病感染性疾病发发生增加；生增加；生增加；生增加；肿肿瘤瘤瘤瘤发发生生生生二、二、二、二、药药源性免疫介源性免疫介源性免疫介源性免疫介导导疾病疾病疾病疾病38.2024/5/26 周日v3.3.3.3.免疫抑制的治免疫抑制的治免疫抑制的治免疫抑制的治疗药疗药物物物物v免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制剂剂 环环磷磷磷磷酰酰胺（胺（胺（胺（CYPCYPCYPCYP）v糖皮糖皮糖皮糖皮质质激素激素激素激素 硫硫硫硫唑嘌唑嘌呤（呤（呤（呤（AZAAZAAZAAZA）环孢环孢素素素素A A A A（CsACsACsACsA）v其他治其他治其他治其他治疗药疗药物物物物 齐齐多夫定（多夫定（多夫定（多夫定（zidovudinezidovudinezidovudinezidovudine）大麻素大麻素大麻素大麻素类类（cannabinoidscannabinoidscannabinoidscannabinoids）二、二、二、二、药药源性免疫介源性免疫介源性免疫介源性免疫介导导疾病疾病疾病疾病39.2024/5/26 周日v环环磷磷磷磷酰酰胺（胺（胺（胺（CYPCYPCYPCYP）临临床床床床应应用：用：用：用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处预处理。理。理。理。与与与与DNADNADNADNA烷烷化作用而阻断化作用而阻断化作用而阻断化作用而阻断细细胞复制胞复制胞复制胞复制v免疫毒理学研究免疫毒理学研究免疫毒理学研究免疫毒理学研究应应用：用：用：用：免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制实验实验的阳性的阳性的阳性的阳性对对照照照照药药 抑制体液免疫和抑制体液免疫和抑制体液免疫和抑制体液免疫和细细胞介胞介胞介胞介导导的免疫的免疫的免疫的免疫应应答答答答二、二、二、二、药药源性免疫介源性免疫介源性免疫介源性免疫介导导疾病疾病疾病疾病40.2024/5/26 周日v糖皮糖皮糖皮糖皮质质激素激素激素激素 淋巴淋巴淋巴淋巴细细胞减少胞减少胞减少胞减少 抑制抑制抑制抑制T T T T细细胞功能胞功能胞功能胞功能v硫硫硫硫唑嘌唑嘌呤呤呤呤 应应用于同种异体移植排斥反用于同种异体移植排斥反用于同种异体移植排斥反用于同种异体移植排斥反应应 抑制抑制抑制抑制嘌嘌呤生物合成呤生物合成呤生物合成呤生物合成 免疫毒性：骨髓抑制免疫毒性：骨髓抑制免疫毒性：骨髓抑制免疫毒性：骨髓抑制二、二、二、二、药药源性免疫介源性免疫介源性免疫介源性免疫介导导疾病疾病疾病疾病v环孢环孢素素素素A A A A 骨髓毒性少骨髓毒性少骨髓毒性少骨髓毒性少见见，但肝，但肝，但肝，但肝肾肾毒性大毒性大毒性大毒性大 选择选择性地抑制性地抑制性地抑制性地抑制T T T T细细胞活化胞活化胞活化胞活化 临临床床床床应应用：防治器官移植抗排斥反用：防治器官移植抗排斥反用：防治器官移植抗排斥反用：防治器官移植抗排斥反应应；自身免；自身免；自身免；自身免疫性疾病疫性疾病疫性疾病疫性疾病41.2024/5/26 周日齐齐多夫定多夫定多夫定多夫定lAIDSAIDSAIDSAIDS治治治治疗药疗药l骨髓毒性大骨髓毒性大骨髓毒性大骨髓毒性大l体液和体液和体液和体液和细细胞介胞介胞介胞介导导免疫作用免疫作用免疫作用免疫作用大麻素大麻素大麻素大麻素类类l临临床床床床应应用：青光眼；癌症患者化用：青光眼；癌症患者化用：青光眼；癌症患者化用：青光眼；癌症患者化疗时疗时止吐止吐止吐止吐l体液和体液和体液和体液和细细胞介胞介胞介胞介导导免疫作用，患者抵抗力下降免疫作用，患者抵抗力下降免疫作用，患者抵抗力下降免疫作用，患者抵抗力下降二、二、二、二、药药源性免疫介源性免疫介源性免疫介源性免疫介导导疾病疾病疾病疾病42.2024/5/26 周日v4.4.4.4.免疫抑制的毒物免疫抑制的毒物免疫抑制的毒物免疫抑制的毒物 工工工工业污业污染毒物（染毒物（染毒物（染毒物（TCDDTCDDTCDDTCDD、多、多、多、多氯联氯联苯、苯并芘等）苯、苯并芘等）苯、苯并芘等）苯、苯并芘等）农药农药（有机磷等）（有机磷等）（有机磷等）（有机磷等）金属（金属（金属（金属（铅铅、砷、汞、砷、汞、砷、汞、砷、汞、镉镉等）等）等）等）二、二、二、二、药药源性免疫介源性免疫介源性免疫介源性免疫介导导疾病疾病疾病疾病（二）超敏反（二）超敏反（二）超敏反（二）超敏反应应l分型：分型：分型：分型：、型（型（型（型（图图4-24-24-24-2）l共性：都需要共性：都需要共性：都需要共性：都需要预预先接触抗原，以激先接触抗原，以激先接触抗原，以激先接触抗原，以激发发初次反初次反初次反初次反应应l各型特点：各型特点：各型特点：各型特点：见见表表表表4 4 4 41 1 1 143.2024/5/26 周日类型型作用作用类别反反应性性T T细胞胞相关相关IgIg常常见实例例作用部位和表作用部位和表现速速发型型T TH H2 2IgEIgE使用多种不同的使用多种不同的药物和物和诊断断试剂、激素及各种、激素及各种亚硫酸硫酸盐化学化学试剂引起引起过敏反敏反应症状和症状和过敏症敏症胃胃肠变态反反应；寻麻疹；特麻疹；特应性皮炎；性皮炎；哮喘；哮喘；过敏性休克敏性休克细胞毒胞毒型型T TH H2 2IgM IgM IgGIgG药物或化学物物或化学物诱导贫血、血、血小板减少症