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“勿以杂质论英雄”
—— 再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见（系列二）
the related subsustance is not High technology
谢沐风
（上海市食品药品检验所 上海张衡路1500号 201203）
摘要：本文是“仿制药研发中有关物质研究思路之我见”续篇。文中详尽阐述了仿制药研发中，如何根据原研制剂杂质谱剖析测得结果来科学合理地制订仿制原料药与仿制制剂中杂质控制策略，并从临床用药的宏观角度和具体杂质研究的微观思路上阐明杂质研究中应把握的“度”，又同时陈述了一些“热点问题”，希冀能为仿制药杂质研究与控制提供了一条“理性客观之路”。
关键词：仿制药研发 杂质研究 控制策略
自2013年11月在《中国医药工业杂志》发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[. 谢沐风. 仿制药研发中有关物质研究思路之我见. 中国医药工业杂志, 2013, 44(11), 1174-1183.
]”后，收到大量同仁来电来函交流。积累一年多心得，撰写此续篇，希冀能将某些观点阐述得更为清楚明了，进而为我国仿制药研发中杂质研究思路与控制策略提供一种更为客观理性的认知，为科学厘清杂质对于药物临床使用的价值与意义呈上绵薄之力，为正确认清本行业高科技的核心与实质献计献策，为将我们的有限资源用到研发关键之处指明方向。
1. 从宏观上解读杂质
1.1. 杂质与药物不良反应的关系……
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1.2. 杂质与药物质量控制的关系
虽然杂质与药物不良反应基本无关，但对于一种不知晓的外来物质接触/进入人体时，为最大限度地确保临床安全性，ICH在Q3 A和B指导原则中还是设定了评估杂质安全性的“三条限”：报告限→鉴定限→质控限。具体如下：
表1 ICH设定的原料药杂质阈值
每日最大剂量
报告阈值
鉴定阈值
界定阈值
≤2克/天
0.05％
0.10％或每天摄入1.0mg
（取阈值低者）
0.15％或每天摄入1.0mg
（取阈值低者）
＞2克/天
0.03％
0.05％
0.05％
表2 ICH设定的制剂中降解杂质阈值
报告阈值
每日最大剂量
阈值
≤1g
0.1％
＞1g
0.05％
鉴 定 阈 值
每日最大剂量
阈值
＜1mg
1.0％或5μg TDI（取阈值低者）
1mg-10mg
0.5％或20μg TDI（取阈值低者）
10mg-100mg
0.2％或2mg TDI（取阈值低者）
100mg-2g
0.2％或2mg TDI（取阈值低者）
＞2g
0.10％
界 定 阈 值
每日最大剂量
阈值
＜1mg
1.0％或50μg TDI（取阈值低者）
1mg-10mg
1.0％或50μg TDI（取阈值低者）
10mg-100mg
0.5％或200μg TDI（取阈值低者）
100mg-2g
0.2％或3mg TDI（取阈值低者）
＞2g
0.15％
注：TDI为降解产物日摄入量
解读如下：
报告限：小于该限度的杂质，无关注价值，故无需积分。这一点在英国药典中贯彻得最为彻底：在所有采用液相法测定有关物质的品种中均有“抛弃（disregard）自身对照溶液（通常为1.0%）1/10~1/20杂质峰（即不计0.1~0.05%以下的杂质峰）”的规定。
鉴定限：笼统法（主成分自身对照法或面积归一化法）测定结果大于报告限、小于该限度的杂质，仅需报告测定结果，无需研究、也无需鉴定结构式；因该限度以下的杂质在临床上无论何种给药途径均不会带来任何安全性问题；超过该限度的杂质，需厘清结构式后进行准确测定、随后再评估……。之所以需厘清结构式，主要是观测该杂质是否具备基因毒性官能团。此处建议：当笼统法测定结果大于该限度70%时，建议改用准确法测定，以准确评估杂质含量。
质控限（Qualification Threshold、也称“界定限”）：准确法（杂质对照品外标法 或主成分+校正因子法）测定结果不大于该限度的杂质，在临床上无论何种给药途径依然不会带来任何安全性问题；大于该限度的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用时的安全限，并订入质量标准。
针对测定法，一般为：含量大于鉴定限的不增加杂质 和 含量不断增加的降解杂质，建议采用准确法测定；除此以外的杂质、均可采用笼统法测定。
这“三条限”为杂质研究和控制策略提供了极为科学合理的“准绳与尺度”，具体的掌握与运用详见“2. 从微观上予以研究”内容。
同时，人们还力图通过杂质控制来评估生产过程的可控性、批内/批间品质的均一性、辅证主成分在货架期内的稳定性等满足评价药物质量的需求，所以需研究杂质、并酌情订入质量标准。
参考文献
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