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第 43 卷 第 3 期2023 年 03 月Vol.43 NO.3MAR.2023赣南医学院学报JOURNAL OF GANNAN MEDICAL UNIVERSITY投稿网址：http：/microRNA在脓毒症诊断中的研究进展汪凌燕1，张珂1，仇鹏业1，饶兴愉2（1.赣南医学院第一临床医学院；2.赣南医学院第一附属医院儿童医学中心，江西 赣州 341000）摘 要：随着重症监护技术的进步和标准化护理的广泛应用，近年来脓毒症患者死亡率正在逐步下降，而脓毒症的发病率仍呈逐年上升的趋势。脓毒症是急诊常见的致死、致残性危重病，对世界各地的卫生保健系统构成了重大挑战。在脓毒症3.0中，脓毒症被定义为宿主对感染反应失调而致危及生命的器官功能障碍。无论病因如何，一旦发现脓毒症性休克，每延迟1 h的抗生素治疗，存活率就会下降7.6%。早期识别感染的原因和脓毒症患者的预后分层是重要的临床优先事项。早期诊断可显著提高脓毒症患者救治的成功率，但目前早期诊断的方法仍存在一定的局限性。microRNA（miRNA）是1922个碱基的短单链RNA分子，可以通过碱基配对结合mRNA，导致靶标被破坏或抑制mRNA蛋白质翻译。血液中的miRNA可作为潜在的生物标志物，并为疾病的治疗干预提供靶点。本文旨在总结miRNA在脓毒症关键性阶段所起的调控性作用，并评价miRNA作为一类新的诊断标志物与治疗靶点在脓毒症中的应用价值。关键词：脓毒症；微RNA；生物标志物；治疗靶点中图分类号：R515.3 文献标志码：A 文章编号：1001-5779（2023）03-0247-07 DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2023.03.005Research progress of microRNA as a biomarker for diagnosis of sepsisWANG Ling-yan1，ZHANG Ke1，QIU Peng-ye1，RAO Xing-yu2（1.The First Clinical Medical College，Gannan Medical University；2.Children Medical Center，The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，Ganzhou，Jiangxi 341000）Abstract :With the progress of intensive care technology and the wide application of standardized nursing，the mortality rate of sepsis patients is gradually decreasing in recent years.However，the morbidity of sepsis patients is still increasing year by year.Sepsis is a common fatal and disability-related critical disease in emergency care，which poses a major challenge to health care systems around the world.In sepsis 3.0，sepsis is defined as a life-threatening organ dysfunction caused by the parasitifers dysfunction to infection.There is evidence that，regardless of the causes，once sepsis shock is found，the survival rate will decrease by 7.6%for every hour of delayed antibiotic treatment.Early identification of the causes of infection and prognostic stratification of patients with sepsis are important clinical priorities.Early diagnosis can significantly improve the treatment success rate of sepsis patients，but there are still certain limitations in early diagnosis methods.microRNA is a short single-stranded RNA molecule of 19-22 bases，which can bind to mRNA by base pairing，resulting in target destruction or inhibiting the protein translation of the mRNA.mRNA in the blood may serve as potential biomarkers and provide opportunities for treatment interventions of diseases.This article aims to summarize the regulatory role of miRNA in the critical stage of sepsis and evaluate the application value of miRNA as a new diagnostic marker and therapeutic target in sepsis.Key words :S Sepsis；MicroRNA；Biomarkers；Therapeutic target脓毒症的定义标准最早在1991年的共识会议上提出，该定义基于全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的概念，根据疾病的严重程度将脓毒症分为脓毒症、严重脓毒作者简介：汪凌燕，女，2021级硕士研究生，研究方向：呼吸重症。E-mail：watermelon_通信作者：饶兴愉，女，博士，副主任医师，硕士研究生导师，研究方向：呼吸重症。E-mail： 2472023 年赣 南 医 学 院 学 报投稿网址：http：/症、脓毒症休克。2001 年欧洲和美国协会共同参与，对此项共识定义进行了修订，为8种不同的器官系统定义了功能障碍极限值1。此后，欧美危重病医学会的一个联合工作组重新审查了脓毒症及脓毒症休克的长期定义，并于2016年提出了脓毒症及脓毒症休克的第三个国际共识定义（sepsis 3.0）2。脓毒症3.0将脓毒症定义为严重感染因素引起的机体过度反应，导致器官功能障碍或循环衰竭。在充足的液体复苏基础上仍伴有无法纠正的持续性低血压即为脓毒症休克，其潜在的循环、细胞和代谢异常比脓毒症有更高的死亡风险2。脓毒症的发病机制包括炎症反应失衡、免疫功能障碍、线粒体损伤、凝血功能障碍、神经内分泌免疫网络异常、内质网应激、自噬等病理生理过程，并最终导致多器官功能障碍3。鉴于脓毒症临床特征的复杂性，其早期诊断仍存在极大的挑战性。目前170多个生物标志物已确定被用于评估脓毒症，包括C反应蛋白、降钙素原、各种细胞因子及细胞表面标记物等3。由于这一系列的标志物在特异性和敏感性方面都存在一定的局限性，因此，寻找新的潜在生物标志物和治疗靶点就变得极为迫切。miRNA在炎症反应中起重要作用，最近的研究表明，微RNA（MicroRNA，miRNA）可作为早期诊断脓毒症的一类具有潜在价值的新型生物标志物。现就miRNA在脓毒症及其并发症的早期诊断及治疗过程中的作用进行综述，探讨这一新型生物标志物的应用价值。1 miRNA 1.1 miRNA 的 结 构 及 参 与 细 胞 调 控 的 机 制 microRNA是真核生物中一个巨大的基因表达调控家族，其长度约为21个核苷酸4，第一个miRNA（lin-4）来自秀丽隐杆线虫，由WIGHTMAN B等5在1993年发现，它是控制发育时间的内源性基因调节器。miRNA的生物发生始于人类RNA聚合酶或的转录，miRNA 的转录通常由 RNA 聚合酶完成，是由独立基因的RNA聚合酶（RNAP）特异转录本或蛋白质编码基因的内含子加工而成的6。在经典途径中，初级前体（pri-miRNA）加工分为两个步骤，由两个核糖核酸酶(Ribonuclease，RNase)家族的酶催化，分别是 Drosha（首先在果蝇中发现）和Dicer，在dsRNA结合蛋白复合物（dsRBPs）中起作用。在细胞核中pri-miRNA被切割成大约70个核苷酸的茎环结构，称为pre-miRNA。这个过程是由一个微处理器复合体完成的，该复合体由 Drosha 和d DiGeorge 综合征关键区域基因 8（DGCR8）组成。Drosha是RNase 酶的成员，它是一种双链RNA特异性内切核糖核酸酶。DGCR8是一种双链RNA结合蛋白，作为微处理器复合体的非催化亚基发挥作用7。哺乳动物中DGCR8和RNA结合蛋白这一经典案例很好地阐释了miRNA生物调控的经典途径。我们以此为例，第一步发生在细胞核中，Drosha-DGCR8复合体将 pri-miRNA 加工成约 70个核苷酸的前体发夹（pre-miRNA），该前体通过 Exportin-5/RanGTP复合体输出到细胞质中，某些pre-miRNA是由非常短的内含子剪接和脱支的结果，可省略Drosha-DGCR8 步骤 4。胞质前 miRNA 随后作为RNA诱导沉默复合物（RISC）负载复合物的一部分被RNase Dicer结合，包括TRBP和Ago28。在哺乳动物中，Ago2可通过切割一些pre-miRNA的3臂支持Dicer加工，从而形成一个额外的加工中间体，称为 Ago2 切割前体 miRNA（ac-pre-miRNA）。随后，Dicer通过TRBP的协助，在细胞质中分裂产生120 bp的 miRNA/miRNA 双 链4。经 处 理 后，miRNA/miRNA双链中的一条被优先合并到miRNA诱导的沉默复合物（miRISC）中，而另一条链则被释放并降解。通常，保留链是在 miRNA/miRNA 双链中具有不稳定的碱基对5端，miRNA链并不总是miRNA的副产物，也可以加载到 miRISC中作为 miRNA发挥作用4，9。miRNA几乎参与了所有被研究细胞的调控过程，因此，其表达与人类的许多疾病息息相关，这就为miRNA作为诊断脓毒症的生物标志物提供了潜在的价值。1.2miRNA 的功能 miRNA 可将一个 RNP 复合体招募到互补RNA中，即提供一个序列特异性的结合成分，使RNP作用于特定的靶标，从而指导靶基因的激活或抑制，并对蛋白质输出进行微调，是生物生长和细胞内稳态的关键调控因子。miRNA通过互补碱基配对，以完全或不完全的方式靶向mRNA，有证据表明，miRNA可以靶向30-UTR以外的 mRNA，而成熟的 miRNA 可以通过结合 50-UTR来改变基因的表达10。参考资料库(http:/www.mirbase.org/）miRBase目前拥有大约1 917个人类前体和2 656个成熟miRNA，结合计算机高通量方法和实验技术，研究表明，确实存在2 300个人类成熟的miRNA，其中1 115个目前在miRBase中注释11。据推测，单个miRNA可以靶向数百个mRNA，相反，2483 期汪凌燕，等 microRNA在脓毒症诊断中的研究进展投稿网址：http：/单个mRNA被多个miRNA靶向。单个miRNA种类也可能抑制数百种蛋白质的产生12。众所周知，蛋白质是一切生命的物质基础，是机体细胞的重要组成部分，可以维持机体正常新陈代谢和各类物质在体内输送，也可作为抗体参与机体的体液免疫。BAYRAKTAR R 等13提出，miRNA可能有助于细胞间的通讯，间隙连接（Gap junction，GJ）是所有实体组织质膜中的细胞间通道，用于相邻细胞之间的直接通信，它们允许小分子的被动转移。研究发现，成熟的miRNA双链体可以直接通过GJ通道转移，并靶向邻近细胞中的mRNA7。miRNA可用作治疗剂（miRNA模拟物）或作为治疗剂的靶点（抗miRs），使用基于miRNA的疗法治疗疾病。目前，处于临床开发阶段的癌症治疗方法就是通过miRNA模拟物补 充 肿 瘤 抑 制 性 miRNA 或 使 用 抗 miRs 抑 制oncomiRs。除癌症外，miRNA在其他疾病治疗中的应用价值也在不断的研究开发中。miRNA是一个庞大的家族，其生物功能也具有多样性，在生长发育、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡及细胞代谢等生物过程中皆占重要地位。1.3miRNA的特性 研究者们已从血液、唾液、尿液、粪便、脑脊液、滑膜液、胰液、胆汁、胃液及其他体液中分离出了各种miRNA，并正在检测其作为相关疾病生物标志物的实用性12。某些体液中细胞外miRNA的水平和组成与各种病理密切相关，包括癌症、糖尿病和组织损伤等。这些结果证实，体液中细胞外miRNA的表达水平是确定和监测个体生理状态的一种有潜在价值的方法13。一系列的研究证据表明14，可以通过无创或微创的方法获取miRNA，使之成为容易获取的生物标本，从而为疾病的诊治新手段研发提供了可能。miRNA在外泌体和细胞外囊泡中由细胞分泌而成，分泌的 miRNA 在体液中保持相应的稳定状态。LIANG H W等15 建立了几个关于胞外miRNA稳定性的生物模型，并结合细胞外miRNA在体液中以高浓度和足够完整的方式循环，证实细胞外miRNA可能以某种方式进入细胞以防止其降解。miRNA由供体细胞通过小膜泡分泌，保护供体细胞免受胞外 RNase 活性的影响16，从而保持 miRNA 的稳定性。鉴于miRNA的碱基配对原则等结构与机制的特殊性，miRNA在时间与空间上都具有特异性，同时，多个转录因子的协同作用增加了其特异性。已有大量研究证据表明，miRNA 可在不同生理机理中特异性表达。如：DIECKMANN K P 等17证实，miR-371a-3p的血清水平可作为生殖细胞肿瘤的敏感性和特异性新生物标记。SCHULTZ N A 等18推断 miR-26b、miR-34a、miR-122、miR-126、miR-145、miR-150、miR-223、miR-505、miR-636、miR-885可作为区分胰腺癌患者与健康人的特异性生物标志物。TOMIMARU Y 等19通过 qRT-PCR技术及病例对照研究方法证实，血浆miR-21可作为肝细胞癌潜在的特异性生物标志物。2 miRNA在脓毒症中的调控机制 2.1miRNA通过TNF途径参与炎症反应 miRNA在不同疾病先天性和适应性免疫的调控机制中发挥重要作用这一观点已被广泛接受。miRNA可调节辅助T细胞和控制T细胞的生长，这在控制宿主对疾病的反应过程中至关重要。在脓毒症的发生发展过程中，宿主免疫系统会发生促炎和免疫抑制。脓毒症在炎症状态下会产生多种细胞因子，如IL-10、IL-6等，其中最具代表性和最常见的有肿瘤坏死因子-（TNF-）。miRNA可直接靶向TNF途径介导炎症反应 20，PUIMGE L等 21 证明，miR-511实际上是一种TNF受体1蛋白，能影响TNF敏感性，部分预防了TNF依赖性内毒素休克综合征。此外，TNF-的产生在转录和翻译水平上受miRNA控制，DAN C等 22 研究表明，上调miR-181可促进TNF-mRNA降解。HUANG H C等 23 报道，在脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激后，新生儿单核细胞中 miR-125b 水平与TNF-表达相关，TNF-表达升高时，miR-125b显著降低。除了TNF-，其他促炎细胞因子如IL-6在脓毒症患者中的表达也显著升高，ZHOU J H等24报道miR-146a下调与脓毒症患者IL-6水平升高相关。2.2miRNA通过Toll样受体调控炎症反应 在脓毒症早期，病原微生物与免疫细胞表面的Toll样受体结合，激活细胞内信号传导通路，使促炎因子和抗炎因子转录增加。miRNA可通过靶向Toll样受体（Toll-like receptors，TLR）信号通路调控炎症，TLR介导的信号通路主要激活核因子-B（Nuclear factor kappa-B，NF-B），NF-B是免疫调节和促炎介质表达的重要转录因子。研究表明，miR-146a、miR-125和miR-155等在TLR/NF-B介导的先天免疫和炎症反应的负调控中发挥重要作用25。MONK C E等26通过研究发现，初级miR155和其他几种miRNA的 2492023 年赣 南 医 学 院 学 报投稿网址：http：/转录依赖于 NF-B。TAGANOV K D 等报道，使用LPS刺激人单核细胞THP-1可以迅速诱导miR-146a和miR-146b的表达27。miR-146a可以直接作用于IRAK-1和TRAF6，它们是TLR信号通路中的关键适配器分子28。由此证明，TLR介导的信号通路在脓毒症中至关重要。随着脓毒症的发展，免疫系统会被部分介导的miRNA重新编程进入免疫抑制状态，宿主免疫抑制被认为是导致脓毒症后期死亡的原因之一。miR-21和miR-181b在脓毒症小鼠骨髓源性抑制细胞中表达上调，通过影响转录因子Stat3和C/EBP阻止巨噬细胞和树突状细胞分化 29-30。此外，骨髓细胞的miR-155与LPS刺激的BMAL1水平呈负相关 31。也有研究证实，多种 miRNA 如 mi-R210、miR-23b和miR-29a可通过影响不同的免疫细胞抑制脓毒症时NF-B和IL-6的表达32。这些研究强调了miRNA在脓毒症病理生理学中的调控作用。3 参与脓毒症的相关miRNA 微生物培养是区分脓毒症与其他疾病的金标准，但这种方法耗时长，且伴有假阴性的情况，严重耽误病情的诊断及治疗。目前用于诊断脓毒症的生物标志物有 PCT、CRP、IL-6等，但这些标志物的特异性较低，与其他炎症性疾病难以鉴别，在确诊中存在一定缺陷。已有研究显示，miR-16、miR122和miR133a在脓毒症患者血清中表达升高，而miR-25、miR-181b 等部分 miRNA 表达降低。miR133a 可以通过靶向SRIT1加剧脓毒症的炎症反应，上调miR-25 水平可减轻脓毒症相关肾损伤。有研究报道，miRNA-25 诊断脓毒症的临床准确性优于 CRP 和PCT，miRNA-25水平下降与脓毒症严重程度、SOFA评分、CRP、PCT水平相关33，miRNA-150可作为判断脓毒症预后的指标34。FATMI A等35推断，miR-23b可以作为新生儿败血症早期诊断生物标志物。3.1脓毒症所致肝功能损伤相关miRNA 肝功能损伤是脓毒症常见的并发症，国内外有很多文献报道miRNA在其中的价值。研究证明，miR-373-3p可以促进 THLE-3 细胞活力并抑制细胞凋亡，下调miR-373-3p可以减轻脓毒症引起的肝功能损伤36。miR-155被确认在脓毒症所致感染性肝损伤中起重要作用，miR-155拮抗剂通过靶向Nrf-2抑制氧化应激介导的内质网应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡，减轻脓毒性肝损伤，提示miR-155是脓毒性肝损伤的治疗靶点37。miR-30E可通过 JAK/STAT信号传导通路促进脓毒症中肝细胞增殖并抑制肝细胞凋亡38，同样可将 miR-30E 作为治疗靶点，上调miR-30E水平可缓解脓毒症肝损伤。miR-122是一种新发现的、独立的、具有潜在价值的预测脓毒症肝损伤的生物标志物39。以上研究说明，miR-373-3p、miR-155、miR-30E、miR-122都可作为脓毒症肝损伤诊断的生物标志物，并可作为治疗靶点减轻疾病症状。3.2脓毒症所致肾功能损伤相关miRNA 肾功能损伤在脓毒症发展过程中并不少见。有学者证实，miR-452在脓毒症性肾损伤的肾小管细胞中被诱导表达，其诱导作用由NF-B介导，败血症小鼠的血清和尿液miR-452在肾功能不全或组织损伤早期增加。脓毒症伴急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI）患者血清和尿miR-452水平明显高于无AKI患者，Spearman试验显示，脓毒症患者尿miR-452与血清肌酐显著正相关40。因此，miR-452 尤其是尿中miR-452的增加可能是脓毒症患者早期发现AKI的有效生物标志物。miR-21-5p可改善肾功能和肾组织病理损伤，减轻血清炎症反应，下调miR-21-5p水平可部分逆转脓毒症急性肾损伤41。miR-21是从局部缺血的四肢通过血清外泌体运至远处脏器的。在肾脏中，增强的外泌体miR-21将集成到肾小管上皮细胞，然后靶向下游PDCD4/NF-B和PTEN/AKT途径，发挥抗炎和抗凋亡作用。研究表明，miR-21对脓毒症患者肾脏有保护作用42。3.3脓毒症所致肺功能损伤相关miRNA 肺功能损伤在脓毒症所致器官功能障碍中较为常见，脓毒症发展至严重阶段可导致急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS），严重危害患者生命，早期识别对脓毒症的诊疗至关重要。有研究报道，急性肺损伤小鼠的血清外泌体将miR-155传递至巨噬细胞，刺激NF-B活化，并诱导TNF-和IL-6的产生，此外，血清外泌体来源的miR-155通过分别靶向SHIP1和SOCS1促进巨噬细胞增殖和炎症发生43，miR-155是脓毒症急性肺损伤的关键介质，可作为脓毒症早期诊断的潜在生物标志物。miR-23a可抑制脓毒症中的细胞凋亡，改善脓毒症肺损伤44。其中涉及到的大多数研究样本量较少，仍需大量的研究证实miRNA在此类疾病中的具体作用机制，这些研究可能为脓毒症的早期诊断及治疗提供新的方法及新思路。3.4脓毒症所致心功能损伤相关miRNA 脓毒症导致心功能损伤的具体机制尚不明确，脓毒症的炎 2503 期汪凌燕，等 microRNA在脓毒症诊断中的研究进展投稿网址：http：/症反应可加剧心功能损伤的进展。有学者推断，miR-21可影响心肌细胞的活力，且使炎症细胞因子增加45，血清miR-21水平在脓毒症急性心功能损伤中增加，在疾病的早期诊断中具有重要价值，miR-21可靶向调节心肌细胞活力和炎症反应。miRNA-146被认为在先天免疫和由LPS诱导的炎性应答有效负调节中占重要位置。在LPS诱导的脓毒症中，过度表达miR-146a能靶向ErbB4负性调节NF-B的激活和炎性细胞因子的产生，从而减轻心肌损伤46。此外，miR-214、miR-497、miR-101、miR-29a、miR-26a-5p等在脓毒症所致心功能损伤中也有重要作用。3.5脓毒症所致凝血功能障碍相关miRNA 促凝和抗凝功能紊乱是脓毒症发生发展的重要机制之一。有报道推断，miR-19a-3p可下调组织因子并作为脓毒症诱导的弥散性血管内凝血的潜在治疗靶点发挥作用47。血清miR-122水平与血清活化部分凝血酶时间的比率和纤维蛋白原及抗凝血酶水平相关，可能对脓毒症凝血功能障碍患者的预后有重要影响。miR-130a、miR-16、miR-15a等在凝血系统中起重要作用，但在脓毒症所致凝血功能障碍中的具体机制不甚明确，仍需进一步研究加以证实。4 小结与展望 综上所述，越来越多的证据证明miRNA参与了脓毒症病理生理过程的调控。尽管miRNA在临床应用中还存在许多问题和挑战，但它们有潜力成为脓毒症早期诊断的新生物标志物和治疗靶点。在现有的研究基础上需进一步深入研究探讨以提高其临床应用价值，同时，有必要进一步探索组织或器官特异性的miRNA，这可能对脓毒症的靶向治疗更有意义。此外，未来的研究还应侧重于阐明其分子机制，以进一步了解疾病过程。miRNA可能为脓毒症的研究提供新视角，miRNA相关药物的开发可能具有广阔前景。参考文献：1 LEVY M M，FINK M P，MARSHALL J C，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conferenceJ.Crit Care Med，2003，31（4）：1250-1256.2 SINGER M，DEUTSCHMAN C S，SEYMOUR C W，et al.The 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