吡罗昔康前药设计与开发--论文.docx

吡罗昔康的前药设计与开发xxxxxxxxxxx，xxxxxx摘要：非选择性非甾体类抗炎药吡罗昔康，具有镇痛、消炎及解热作用，广泛用于类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风等疾病。其主要作用机制是抑制了致炎前列腺素的生物合成，从而起到抗炎的作用。由于其选择性差，既抑制炎症部位前列腺素的生物合成, 也抑制了对胃粘膜有保护作用的胃肠道前列腺素的生成, 所以长期应用该类药物可引起胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等严重不良反应, 从而限制了其临床应用。降低胃肠道副作用是近年来开发新型非甾体类抗炎药的基本出发点，其中前体药物及NO供体型NSAID是两个重要的研究方向。关键词：非甾抗炎药；吡罗昔康；前药正文非甾体抗炎药( NSAIDs)是临床上治疗风湿性、 类风湿性关节炎和骨关节炎的重要药物，其主要作用机制是抑制了致炎前列腺素( PGs)的生物合成，从而改善炎症部位充血、肿胀、疼痛等症状。传统的NSAIDs 选择性差，既抑制炎症部位 PGs 的生物合成，也抑制了对胃粘膜有保护作用的胃肠道 PGs 的生成, 所以长期应用该类药物可引起胃肠道溃疡、出血甚至穿孔等严重不良反应，从而限制了其临床应用。吡罗昔康（Piroxicam）是美国辉瑞（Pfizer）公司首先开发和上市的昔康类非甾体消炎镇痛药。化学名为2-甲基-4-羟基-N- (2-吡啶基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物。别名炎痛喜康。本品口服后迅速吸收，服药2 h即可起效，在体内的血清半衰期为3645 h，每日服药1次能维持稳态血药浓度。其具有较好的解热镇痛抗炎作用，为治疗类风湿性关节炎、骨关节炎的首选药物。自1979年引入临床以来，一直是世界医药市场销售额前20名的药物。PGs是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放PGs。体内的花生四烯酸经环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的作用转化为PGs。吡罗昔康作用机制主要是抑制COX，减少了PGs的合成，从而起到抗炎的作用1-2。已有研究发现，COX 酶可分为 COX-1、COX-2、COX-3(COX-1b) 三种同工酶。COX-1是生理结构酶，主要分布在胃肠及肾等脏器，其通过多种机制调节外周血管张力，维持肾血流量，保护和调节胃肠道及血小板的正常生理功能。COX-2 和 COX-3(COX-1b) 是病理诱导酶，主要存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞。在外界刺激因子的作用下，促使炎症介质前列腺素的合成并引起炎症反应、发热和疼痛。大多数NSAIDs的治疗作用要归功于其对 COX-2 的抑制，但其不良反应则来自其对 COX-1 酶的抑制。COX-1 酶介导催化合成的前列腺素具有消化道粘膜保护作用，长期使用NSAIDs 会产生严重的胃肠溃疡、胃肠出血等副作用。欧洲药品管理局（EMEA）于2006年9月启动了对该产品的风险/效益评估程序，因为 EMEA 发现吡罗昔康的胃肠道和皮肤系统的安全性较同类其他产品低。EMEA下属的人用医药产品委员会得出结论认为：炎痛喜康不应再用于急性疼痛和炎症的治疗，只能在有治疗慢性疼痛和炎症经验的医生指导下使用；仍可用于骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎症状的缓解治疗，但不作为一线药品使用；使用剂量应限制在每天不超过20毫克。因此，开发安全、有效、副作用小的非甾体药物为临床上所急需，降低胃肠道副作用是近年来开发新型NSAID的基本出发点，其中前体药物及NO供体型NSAID是两个重要的研究方向。1. 前药前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性的生物可逆的衍生物，但体内经酶或化学作用下可以释放出具有生物活性的原药，从而发挥预期的药理作用。在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。目前在世界范围内批准上市的药品中有 5%7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。前药分为载体前药、协同前药与生物前体前药三大类。本文主要介绍吡罗昔康的载体前药与协同前药。载体前药的结构通常由原药和载体两个部分组成。 载体前药设计是在原药最适宜的功能基上键合载体分子，这个键合过程（一般是成酯、成醚、成盐等）要求能够简便和高效合成，在体内又能完全逆转以释放原药，而且在体内前药与载体都没有明显的生物活性，键合形成暂时的化学结合物，改变或修饰了原药的理化性质，它们一般在胃肠道中较为稳定，在血浆中经酶促反应转化成原药而发挥作用，因而降低了消化道的副作用。协同前药(mutual prodrug)是指一个前药分子水解后释放出两个不同的活性分子，且两个活性分子在某种疾病治疗中具有协同效应。协同前药是将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使形成的前药或兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短、发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程。2. 前药设计前药的设计通常为提高原型药物的水溶性等理化性质，或改善原药吸收效率、代谢稳定性等吸收、分布、代谢、排泄特性，或降低原药的毒副作用等3。前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。前药（prodrug）原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物，在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效，其目的在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化，掩饰不适臭味等。吡罗昔康分子结构中含有-OH及碱性N原子，因而常利用这些基团可以将其分别设计成酯类、醚类、NO供体型、盐类等前体药物。2.1 酯类前药成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。在体内，酯键可以很容易的被血液、 肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。酯类前药在体内可均匀缓慢释放，避免了吸收快、排泄也快的“峰谷效应”。羟基一般很容易酯化，成酯后极性降低，亲脂性增加，容易通过脂质膜而易被胃肠吸收、进入组织细胞和通过血脑屏障，且羟基亦被保护，不易结合而迅速排出。成酯后改变了油水分配系数，促进药物的吸收。此外还能根据组织中某些酶的含量的差异，利用羟基的酯化来提高选择性，增加药物在特定器官或组织中的浓度，改善药物的疗效，降低副作用。吡罗昔康的胃肠道反应主要是由于其存在游离的羟基导致的，其酯类前药由于不存在游离羟基，减少了对胃黏膜的刺激性。酯类前药在胃肠中稳定，在血浆中经血液酯酶转化成原药，胃肠副作用明显小于原药。目前已开发出来的吡罗昔康酯类前药有辛诺昔康、屈恶昔康、吡罗昔康特戊酯等。 吡罗昔康特戊酯屈恶昔康辛诺昔康2.2 醚类前药根据羟基的化学性质还可以制备缩酮或易水解的醚来提高其亲脂性，并使羟基得以保护。这类化合物极易水解转化为原药，因此也常被利用作为前药。同成酯一样，成醚也可以增加亲脂性，保护羟基，减少胃肠副作用。目前已开发出来的吡罗昔康醚类前药：安吡昔康。安吡昔康2.3 NO供体协同前药传统的NSAIDs和COX-2选择性抑制剂临床应用极为广泛，但严重的胃肠道和新近发现的心血管不良反应限制了它们进一步的应用。一氧化氮(NO)供体型NSAIDs (NO-NSAIDs)的研发是近年来减少NSAIDs和COX-2选择性抑制剂不良反应的重要策略, 此类药物既具有NSAIDs的抗炎、镇痛作用，又具有NO介导的胃肠道和心血管保护作用。NO-NSAIDs 是一类新合成化合物，由传统NSAIDs通过芳香基或脂肪基以共价键键合的NO供体连结而成（NO-连接基-NSAIDs）4。NO-NSAIDs的设计思想是基于 NO和PGs 在胃肠道的功能具有类似性和互补性，将具有NO释放性质的基团直接偶联或通过连接基团引入到传统的 NSAIDs分子中，生成物在体内释放NO和原药NSAIDs，补充的NO可以减少或消除NSAIDs 抑制胃肠道PGs生物合成所引起的副作用5。由于NO在胃肠道系统中具有与PGs相同的保护作用，如刺激黏液分泌、维持黏膜血流、抑制白细胞黏附和激活及调节生长因子等，所以此类药物在发挥其抗炎、镇痛作用的同时，可减少或消除NSAIDs引起的胃肠道不良反应6。大多数 NO-NSAIDs的合成主要利用 NSAID分子中的羧基与含有羟基或酚羟基的NO供体部分（包括连接基团）通过酯键连接而成。将一些传统的NSAIDs制备成NO-NSAIDs如亚硝酸酯和硫代亚硝酸酯并将它们与其原药在抗炎及对胃粘膜保护等方面进行比较。结果表明，NO-NSAIDs的抗炎活性大体与原药相当, 而对胃损伤程度仅为原药的3%50 %，而且将它们与原药合并给药时，NO-NSAIDs能对原药产生的胃损伤进行修复7。3. 前药开发由于吡罗昔康对COX的选择性较差，会产生胃肠道反应，开发其前药新显得尤其重要。吡罗昔康的合成是其前药开发中至关重要的一步，原药简便高效的合成对前药的开发有很大的意义。炎痛喜康首次由Lombardino等人8于1972年合成。很多国家都相继生产投放市场。国内河南开封制药厂于1977年试制成功现已投产。 本品及其类似物的合成方法颇多，主要有：苯并噻嗪酮法、N-苄氧羰基N-甲基甘氮酸法及糖精钠法。其中以糖精钠法，原料易得，路线较短，收率较高，成本低廉，为当前国内外主要的工业生产方法，其反应过程见图1。图 1 炎痛喜康的合成将无水糖精钠()在DMF(或DMSO)中与-氯代醋酸醋类缩合成N-烷氧羰基取代的糖精()，再经Gabriel-Colman重排反应得苯并噻嗪化合物()，将与硫酸二甲醋或碘甲烷作用得N-甲基取代物()，将与-氨基吡啶反应即得炎痛喜康()。如将胺解反应提前进行，按照缩合、胺解、重排、甲基化的顺序,也可制得本品。在上述反应中，化合物为一重要中间体，它不仅可用于合成炎痛喜康，还可用于合成同类药物湿痛喜康(Sudoixcam)及异速喜康(Isoixcam)等。为了提高化合物的收率，Genezr等人曾通过改善重排、甲基化的反应条件,使化合物的收率达到68.477.9%9。3.1 辛诺昔康辛诺昔康（cinnoxicam）为吡罗昔康的肉桂酸酯，由意大利Chiesi : Pharma S.P.A公司开发并于1988年4月在意大利首先上市。化学名为N-(2-吡啶基)-2-甲基-4-肉桂酰氧基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酰胺-1，1-二氧化物。别名肉桂酸吡罗昔康酯。由于辛诺昔康不存在游离羟基，可减少对胃粘膜的刺激性。吸收后经血液酯酶转化成吡罗昔康。临床试验表明，本品耐受性好，在症状改善和治疗骨关节炎的疗效方面与吡罗昔康相似，但胃肠道不良反应比吡罗昔康轻。用于治疗类风湿性、风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、急性肌肉骨骼疾病等。最新研究表明，非甾体抗炎药抑制COX-和COX-的差异决定了它们产生副作用的程度，(2) 对COX-无选择性, 因而更易导致上消化道副作用。鉴于(2)的4-位烯醇式羟基引起胃肠道损伤，对其进行化学结构修饰显得十分必要。临床评价结果表明，(1) 的毒性明显低于(2)，安全性高，耐受性好。不仅具有抗炎镇痛作用，还对血小板聚集具有抑制作用。根据国内外已报道的(2)的工业制备方法10-13，以无水糖精钠作为起始原料，经缩合、Gabriel-Colman重排、甲基化、胺解、酯化合成(1)，合成路线见图2。图 2 辛诺昔康的合成路线3.2 吡罗昔康特戊酯吡罗昔康特戊酯（piroxicam pivalate）为吡罗昔康前体药物吡罗昔康的新戊酸酯，也是由意大利Chiesi : Pharma S.P.A公司开发并于1988年7月在意大利首先上市。同辛诺昔康一样，可减少胃粘膜的剌激性。用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风等。吡罗昔康特戊酸酯的合成14：在干燥反应瓶中，加入9.9 g(0.03 mol)吡罗昔康，无水吡啶150 ml，搅拌溶解后，于室温加入2,2-二甲基丙酰氯3.6 g(0.03 mol)，于室温搅拌2 h。反应毕，将反应液倒入水中，析出白色晶体，过滤，水洗，干燥，得粗品。用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状结晶11.2 g(90%)，mp152154 。图 3吡罗昔康特戊酯的合成路线3.3 屈恶昔康屈恶昔康（droxicam）是西班牙Dr Esteve公司开发的吡罗昔康又一前体药物。口服后5 min 在血液中即能测得吡罗昔康，半衰期68.5 h，生物利用度93 % 。治疗骨关节炎的镇痛效果同吡罗昔康，胃的耐受性要优于吡罗昔康。于1990年9月首先在西班牙上市。屈恶昔康的合成15见图3，合成步骤如下：1）氯甲酸苯酯（2）的制备：在干燥反应瓶中，加入苯酚94 g(1 mol)、三氯甲烷400 g，冷却510 ，通入光气99 g（1 mol），同时，滴加N,N-二甲基苯胺l26 g(1 mol)。反应毕，加冷水适量稀释，分出有机层，依次用稀盐酸水洗涤、无水氯化钙干燥，回收溶剂，减压蒸馏，收集bp74 75 /1.733 kPa馏份，得(2)132148 g(8595%)。2）2-苯氧羰胺基吡啶(3)的制备：在干燥反应瓶中，加入(2)15.8 g(0.l mol)、二氧六环，于搅拌下滴加2-氨基吡啶9.4 g(0.l mol)和二氧六环30 ml的溶液，于25 以下搅拌16 h。反应毕，加入正己烷l00 ml，析出固体，过滤，得粗品(3)盐酸盐。向粗品(3)盐酸盐中加入少量水后，用5%碳酸钠溶液调至pH7左右，析出白色固体，过滤，干燥，得粗品(3)。用正己烷重结晶，得白色针状结晶精品(3)8.6 g(39.8%)，mp161162。3）屈恶昔康(1)的合成：在干燥反应瓶中，加入2-甲基-4-羟基-2H-l,2-苯并噻嗪 1,1-二氧化物14.1 g (0.05 mol)、(3)11.8 g(0.05 mol)，在氮气保护下，于10 搅拌10 min。反应毕，减压蒸出苯酚，冷却，固化，得粗品(l)。用丙酮重结晶，得结晶精品(1)12.1 g(68%)，mp259261图 4屈恶昔康的合成3.4 安吡昔康安吡昔康（ampiroxicam）是吡罗昔康的碳酸酯缩醛前药。主要用来治疗胶原组织疾病和强直性脊椎炎等疾病。该药作用强，持续时间长，安全性高且胃肠道耐受性好。该药由美国Pfizer公司和日本富山化工公司联合开发，于 1994 年首次在日本上市的新型长效非甾体抗炎药。化学名为4- 1-(乙氧羰基氧)-乙氧基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-1 , 2 -苯并噻嗪-3-甲酰胺-1 , 1-二氧化物。商品名为Flucam。安吡昔康的合成16见图5。安吡昔康口服后易水解生成半缩醛，后者不稳定在体内易转化成吡罗昔康，见图4。安吡昔康具有持续时间长、安全性高、胃肠耐受性好等显著特点。图 5 安吡昔康的水解安吡昔康属环氧合酶抑制剂，在体外不具有抑制前列腺素合成作用，口服后在体内转化为具有生理活性的吡罗昔康，抑制致炎前列腺素的生物合成而发挥抗炎作用，其它作用机理包括抑制游离氧的产生，抑制溶酶体酶的游离等。图 6 安吡昔康的合成中间体 1-氯乙基碳酸乙酯具有广泛的用途，其文献报道的合成路线有 3 条17-18，见图6。图 7 1-氯乙基碳酸乙酯的合成结语长期以来，胃肠道副作用一直是限制NSAIDs 在临床上广泛应用的主要原因。目前，除开发选择性 COX-2 抑制药和 CO X-2/ 5-LO 双重抑制药外，研制前体药物也是重要途径之一。这类 NSAIDs 的前药应在胃肠道中稳定，而在血浆或靶组织中易水解，以达到降低胃肠道不良反应的目的。自从发现 NO 对胃肠道的保护作用以来，人们对 NO-NSAIDs进行了广泛的研究，并取得了重要进展。近年来不断有新的 NO 供体被发现，为开发 NO-NSAIDs 提供了更广阔的空间。随着研究的深入，在此领域内可能有一些较好的新药问世，造福于人类。参考文献1 Vane J R. 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MOTOROLA单片机MC68HC（8）05PV8/A内嵌EEPROM的工艺和制程方法及对良率的影响研究 4. 基于模糊控制的电阻钎焊单片机温度控制系统的研制 5. 基于MCS-51系列单片机的通用控制模块的研究 6. 基于单片机实现的供暖系统最佳启停自校正（STR）调节器7. 单片机控制的二级倒立摆系统的研究8. 基于增强型51系列单片机的TCP/IP协议栈的实现 9. 基于单片机的蓄电池自动监测系统 10. 基于32位嵌入式单片机系统的图像采集与处理技术的研究11. 基于单片机的作物营养诊断专家系统的研究 12. 基于单片机的交流伺服电机运动控制系统研究与开发 13. 基于单片机的泵管内壁硬度测试仪的研制 14. 基于单片机的自动找平控制系统研究 15. 基于C8051F040单片机的嵌入式系统开发 16. 基于单片机的液压动力系统状态监测仪开发 17. 模糊Smith智能控制方法的研究及其单片机实现 18. 一种基于单片机的轴快流CO,2激光器的手持控制面板的研制 19. 基于双单片机冲床数控系统的研究 20. 基于CYGNAL单片机的在线间歇式浊度仪的研制 21. 基于单片机的喷油泵试验台控制器的研制 22. 基于单片机的软起动器的研究和设计 23. 基于单片机控制的高速快走丝电火花线切割机床短循环走丝方式研究 24. 基于单片机的机电产品控制系统开发 25. 基于PIC单片机的智能手机充电器 26. 基于单片机的实时内核设计及其应用研究 27. 基于单片机的远程抄表系统的设计与研究 28. 基于单片机的烟气二氧化硫浓度检测仪的研制 29. 基于微型光谱仪的单片机系统 30. 单片机系统软件构件开发的技术研究 31. 基于单片机的液体点滴速度自动检测仪的研制32. 基于单片机系统的多功能温度测量仪的研制 33. 基于PIC单片机的电能采集终端的设计和应用 34. 基于单片机的光纤光栅解调仪的研制 35. 气压式线性摩擦焊机单片机控制系统的研制 36. 基于单片机的数字磁通门传感器 37. 基于单片机的旋转变压器-数字转换器的研究 38. 基于单片机的光纤Bragg光栅解调系统的研究 39. 单片机控制的便携式多功能乳腺治疗仪的研制 40. 基于C8051F020单片机的多生理信号检测仪 41. 基于单片机的电机运动控制系统设计 42. 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MSP430单片机在智能水表系统上的研究与应用 91. 基于单片机的嵌入式系统中TCP/IP协议栈的实现与应用92. 单片机在高楼恒压供水系统中的应用 93. 基于ATmega16单片机的流量控制器的开发 94. 基于MSP430单片机的远程抄表系统及智能网络水表的设计95. 基于MSP430单片机具有数据存储与回放功能的嵌入式电子血压计的设计 96. 基于单片机的氨分解率检测系统的研究与开发 97. 锅炉的单片机控制系统 98. 基于单片机控制的电磁振动式播种控制系统的设计 99. 基于单片机技术的WDR-01型聚氨酯导热系数测试仪的研制 100. 一种RISC结构8位单片机的设计与实现 101. 基于单片机的公寓用电智能管理系统设计 102. 基于单片机的温度测控系统在温室大棚中的设计与实现103. 基于MSP430单片机的数字化超声电源的研制 104. 基于ADC841单片机的防爆软起动综合控制器的研究105. 基于单片机控制的井下低爆综合保护系统的设计 106. 基于单片机的空调器故障诊断系统的设计研究 107. 单片机实现的寻呼机编码器 108. 单片机实现的鲁棒MRACS及其在液压系统中的应用研究 109. 自适应控制的单片机实现方法及基上隅角瓦斯积聚处理中的应用研究110. 基于单片机的锅炉智能控制器的设计与研究 111. 超精密机床床身隔振的单片机主动控制 112. PIC单片机在空调中的应用 113. 单片机控制力矩加载控制系统的研究 项目论证，项目可行性研究报告，可行性研究报告，项目推广，项目研究报告，项目设计，项目建议书，项目可研报告，本文档支持完整下载，支持任意编辑！选择我们，选择成功！项目论证，项目可行性研究报告，可行性研究报告，项目推广，项目研究报告，项目设计，项目建议书，项目可研报告，本文档支持完整下载，支持任意编辑！选择我们，选择成功！单片机论文，毕业设计，毕业论文，单片机设计，硕士论文，研究生论文，单片机研究论文，单片机设计论文，优秀毕业论文，毕业论文设计，毕业过关论文，毕业设计，毕业设计说明，毕业论文，单片机论文，基于单片机论文，毕业论文终稿，毕业论文初稿，本文档支持完整下载，支持任意编辑！本文档全网独一无二，放心使用，下载这篇文档，定会成功！19