学位论文-—非甾体类抗炎药在骨科临床工作中的应用与思考.doc

论文非甾体类抗炎药在骨科临床工作中的应用与思考19摘要摘要非甾体类抗炎药是指一大类具有相同的作用机制、非糖皮质激素而具有抗炎,止痛和解热作用的药物，由于其起效快、止痛效果好,被称为抗风湿性疾病的一线药物，非甾体类抗炎药，英文名称NSAIDs。NSAIDs的使用往往强调个体化,一般药物使用数日后即可生效，对于骨科临床工作中意义更为重大。NSAIDs是世界上医师处方量最大一类之一，NSAIDs也是临床医生特别是骨科医生应用最多的药物之一，临床上主要用于减轻或控制由非感染类炎症所致的疼痛。手术后疼痛、关节或软组织的损伤性疼痛等。 对NSAIDs的认识道路应该与其他药物一样，从理论到临床都是一个渐进的过程。众所周知，几乎任何药物都存在或多或少的不良反应，有的甚至是致命的，无论对于患者还是临床医生来说，都需要正确的、客观的来评价它。随着现代社会科学技术的发展，如何正确的指导患者，如何观察与分析评价NSAIDs的风险与利益，应该是未来工作中的重点与难点。国内由于多种类或者单种药物大剂量的使用，导致出现多种不同的不良反应，我国有关NSAIDs的不良反应病例报告和文献资源中，涉及消化系统、心血管系统、血液系统、中枢神经系统等多方面的不良反应，随着NSAIDs使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越受到临床医师、药师、患者、社会和政府的关注。近年来国内为减少NSAIDs的不良反应特别进行了药物剂型的更改，药物应用方式及药物浓度的调整，趋利除害，发挥非甾体类药物的最大功效。越来越多的药学专业工作者重视起此类问题，现就此课题进行相关的思考与调研。关 键 词：NSAIDs 药理作用 药物分类 骨折影响 合理用药论文类型：.调研报告西安交通大学网络教育学院论文目 录1 绪论NSAIDs历程及国内外发展形势概述11.1 NSAIDs出现及进展21.2 NSAIDs在国外的占比地位31.2 2011-2013年NSAIDs在国内的发展趋势32 NSAIDs的药理作用52.1 抗炎作用52.2解热作用52.3镇痛作用52.4抗风湿作用63非甾体类药物的现代分类73.1美国食品医药管理局（FDA）分类73.2NSAID药物选择性分类74 NSAIDs在骨科疾病领域的用药分析94.1 非感染类关节炎94.2 术后镇痛94.3 颈腰背痛104.4 治疗异位骨化105骨科临床工作中NSAIDs的选择所带来的安全性和影响115.1 NSAIDs对肾脏损伤115.2 NSAIDs对心血管安全性影响125.3 NSAIDs防范不良反应的方法126 NSAIDs骨科创伤骨折临床工作中的思考146.1延迟骨折愈合时间146.2降低骨折愈合强度146.3增加骨折不愈合机率147 结论与展望17致 谢19参考文献20声明211.绪论NSAIDs1是临床医学工作中重要的抗炎解热镇痛类药物，本文针对骨科临床工作中部分患者进行调研，合理应用NSAIDs后带来的益处，不良反应对骨病及骨折的不良影响，越来越多的药学专业工作者重视起此类问题，观察国内NSAIDs产业2发展市场，客观评价NSAIDs的药物作用，合理应用NSAIDs尽可能避免不良反应的出现，提出预防性建议，保护患者的用药安全性。1.1 NSAIDs出现及进展公元前400多年，古希腊医生希波克拉底就已经应用柳树皮帮助患者缓解疼痛，1763年有报到用杨柳树皮提取物治疗骨关节炎，1860年Hoffman报道，用酚人工合成了乙酰水杨酸，并开始大量生产面世，标志着消炎镇痛药由植物药步入了化学药物，1875年水杨酸钠成功用于治疗风湿热，被称为风湿热的“克星”。随后，1898年，德国拜尔公司首先合成了乙酰水杨酸，被德国拜尔公司命名为“阿司匹林”成功上市，开创了NSAIDs发展的先河，开始应用于临床治疗疼痛，关节炎及发热。非甾体抗炎药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。全世界大约每天有3000万人在使用。随着NSAIDs使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越受到社会各界的关注。特别是默沙东公司于2004年10月宣布主动从全球市场撤回万络（罗非昔布）；最近美国食品药品监督管理局（FDA）认为NSAIDs存在潜在的心血管和消化道出血风险，要求这些药品生产厂家在其说明书中提出警示，这使NSAIDs的安全用药成为目前全球医药界的热点问题。1.2 NSAIDs在国外的占比地位100多年来，NSAIDs被广泛应用于风湿性疾病和解热镇痛，但直到1971年John Vane才阐明：“阿司匹林样药物的作用机制是抑制前列腺素（PG）的合成”，而NSAIDs的治疗作用及其主要副作用都是阻碍PG形成的结果。1991年，Chman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶COX-1和COX-2，1995年国际上许多重要的医学期刊开始讨论COX-1和COX-2。1999年,针对COX异构体理论研制的COX-2抑制剂塞来昔布在美国上市。这是第一个在上市前临床试验中被证实其胃肠道安全性与安慰剂相似的NSAIDs。萘丁美酮、美洛昔康对COX-2作用较强,而对COX-1作用较弱,也具有较好的胃肠道安全性。这些都已被多个重要的临床研究(包括多中心随机对照试验和系统回顾的Meta分析)所证实。双氯芬酸、布洛芬等因具有较强的抗炎镇痛作用和较佳的综合安全性,也一直受到临床医生的青睐。进入20世纪90年代以来，发达国家的OTC镇痛药市场是扑热息痛、布洛芬和阿司匹林三分天下。美国扑热息痛的年消费量达3万3.5万吨，超过世界总需求量的50%。预计世界年消费量增长率为4%5%，美国为2%。世界阿司匹林的年消费量为5万吨，约为290亿片。在欧洲，占OTC镇痛药市场主导地位的也是这3个药品。在英国和西班牙，布洛芬的销售超过了扑热息痛。在生活水平与我国相近的印度，布洛芬已成为最畅销的解热镇痛药之一，它的销售额正以每年15%20%的速度增长。萘普生钠于1993年进入美国OTC解热镇痛药领域后，年消耗量达500吨。近年来，国外对NSAIDs进行了广泛的研究，包括环氧合酶抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂、二氢叶酸(DHF)还原酶抑制剂、单克隆抗体拮抗剂、肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、白介素(IL)拮抗剂等，其中以COX、尤其是COX-2抑制剂研究最多。据来自DecisionResouces的最新研究报告非甾体抗炎药市场展望预测，最新一代的选择性COX-2抑制剂的销售额在19982008年的10年期间会有较大增长。世界七大领先市场(美国、英国、日本、德国、法国、意大利和西班牙)会促进NSAIDs较快发展，每年将增长11.9%，从1998年的38亿美元上升到2008年的116.8亿美元，增加208%。进一步证明了NSAIDs在医疗领域中的重要性。1.3 2011-2013年NSAIDs在国内的发展趋势 多年来，非甾体类抗炎药(NSAIDs)在全球市场上一直呈稳步增长态势，在非甾体类抗炎药中，双氯芬酸和布洛芬是“领头羊”，始终占据着该类药物市场50%60%的份额，非甾体类抗炎药物在我国风湿及类风湿性关节炎用药中一直占据主导地位。20世纪末，非甾体类抗炎药在全国重点城市主要医院的用药总额为7000多万元，到了21世纪初，则突破了1亿元大关，目前为3亿元左右。目前，在我国市场上有多种品牌的双氯芬酸产品，如天新利德、迪克乐克、依尔松、迪根、芬迪宁、路林、膜固思达、诺福丁、澳芬、神通速邦、乐宁、迪弗纳等等，市场销售量较大的有北京诺华制药的扶他林、中国药科大学制药有限公司的英太青、海南普利制药的诺福丁、河南东泰制药的泰青、加拿大奥贝泰克制药的奥贝、天津赫素制药的迪克乐尔，德国TemmlerWerkeGmbh制药公司的戴芬等。大城市及经济发达地区双氯芬酸缓释剂型销售情况较好，而中西部地区、中小城市以及广大农村地区的普通剂型销售情况较好。多年来，我国双氯芬酸普通剂型的市场销售数量远远大于缓释剂型，约为缓释剂型的810倍，但普通剂型的销售金额仅为缓释剂型的45倍，其原因主要是普通剂型的产品价格便宜，而缓释剂型的价格较贵，如双氯芬酸外资品牌缓释片剂的价格要比国产普通片剂的市场价格高出几十倍，国产双氯芬酸缓释片剂也要比国产普通片剂的价格高好几倍。近年来，这一状况正在逐步改变，随着人民生活水平的不断提高，人们更加喜欢用效果更好的缓释剂型，从而使缓释剂型的市场销售增幅要快于普通剂型。目前双氯芬酸口服常释剂型、双氯芬酸缓释控释剂型、双氯芬酸凝胶剂以及双氯芬酸钠滴眼剂已被列为我国国家基本医疗保险药品目录中的甲类品种。2.NSAIDs的药理作用不同种类的NSAID有相同的作用机制。它们都是通过抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素（PGI1），前列腺素（PGE1，PGE2）和血栓素A2（TXA2）。前列腺素有许多功能：使血管通透性增加；各种组织动脉扩张；调节肾血流，使肾滤过率增加；促进钠排泄，降低血压；抑制胃酸分泌；使子宫肌纤维收缩，溶解黄体；舒张气管平滑肌；使鼻粘膜血管收缩；抑制血小板聚集；促进骨吸收；抑制甘油脂分解等。NSAID除了抑制前列腺素的合成外，还可抑制炎症过程中缓激肽的释放，改变淋巴细胞反应，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬作用。也正因为NSAID抑制了前列腺素的合成，所以除了有止痛和抗炎作用外，还同时出现相应的副作用。主要表现在胃肠道与肾脏两方面。根据科学家研究发现：磷脂酶A、C与环氧酶（COX）参与前列腺素（PG的合成与释放，NSAIDs通过抑制COX的活性发挥药理作用。Masferrer et al于1990年通过实验推测：COX可能存在同工酶，一种在病理情况下调节PG,而另一种在生理情况下调节PG。1996年全球医生广泛接受COX异构体理论3。因此,NSAIDs抑制COX-2产生抗炎镇痛作用,抑制COX-1产生副反应。2.1抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，即药物能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退。其抗炎机制也是与抑制外周PG合成有关。2.2解热作用：大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，即药物能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退。其抗炎机制也是与抑制外周PG合成有关。它具有降低发热者体温，对正常者无影响，药用机理与抑制PG合成有关。2.3镇痛作用：抑制PG合成有关，使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性降低，也降低PG本身的致痛作用。疼痛是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，是诊断疾病重要依据。但剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，引起生理功能紊乱，甚至诱发休克。适当镇痛是必要的，镇痛是对症，应着重对因治疗。适用于中等度镇痛作用，主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。2.4抗风湿作用：类风湿性关节炎虽然是一种自身免疫性疾病，但炎症在该病的发生、发展过程中具有重要的作用。炎症的严重程度受炎性介质的影响很大。重要的炎性介质有缓激肽、补体、纤维蛋白、溶酶体蛋白水解酶、白介素-1、6、8及肿瘤坏死因子、组胺、5羟色胺、前列腺素、白三烯、血小板活化因子等，其中与非甾体抗炎药作用机制关系密切的是花生四烯酸的代谢产物前列腺素和白三烯。前列腺素具有较强的扩血管作用，提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引起的水肿，刺激白细胞的趋化性（白细胞聚集于某一部位的现象），故有致炎作用。此外，前列腺素还能刺激骨吸收，在类风湿性关节炎中可引起关节周围骨吸收。白三烯对嗜中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞具有很强的趋化作用4，使白细胞聚集于炎症部位。同时它也能增强血管通透性，加剧水肿。如能抑制这两种主要炎性介质，就可以有效缓解炎症。前列腺素是在环氧化酶作用下由花生四烯酸生成的，白三烯则是在脂氧化酶作用下同样由花生四烯酸生成。非甾体类抗炎药有的可以抑制环氧化酶，有的不仅可抑制环氧化酶，还可抑制脂氧化酶，因而可减少炎性介质前列腺素和白三烯的生成，于是便起到抗炎的作用。也就是说，非甾体抗炎药是环氧化酶的抑制剂，环氧化酶受抑制后最重要的结果是前列腺素的生成减少，从而起到了抗炎、镇痛、解热的作用。部分非甾体抗炎药还可抑制脂氧化酶，其结果则减少了白三烯的生成，因而抗炎、镇痛的作用更为强大。3.非甾体类药物的现代分类3.1美国食品医药管理局（FDA）分类由于非甾体类抗炎药物种类多，美国食品医药管理局（FDA）将此类药物分成以下三类：1. 乙酰水杨酸盐类，包括阿司匹林；2. 非乙酰基水杨酸盐类，包括水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳（二氟苯水杨酸）、双水杨酸酯；3. 非水杨酸盐类，包括布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮（萘普酮）、吡罗昔康（炎痛喜康）、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等。3.2 NSAID药物选择性分类 1.非选择性COX抑制药：水杨酸类以乙酰水杨酸，阿司匹林为代表性药物；苯胺类以对乙酰氨基酚为代表性药物；吲哚乙酸类以吲哚美辛为代表性药物；邻氨基苯甲酸以双氯芬酸为代表性药物；芳基烷氨类以布洛芬为代表性药物；烯醇酸类包括吡罗昔康、，美洛昔康；烷酮类萘丁美酮；异丁芬酸类舒林酸。 2.选择性COX-2抑制药：二芳基吡唑类塞来昔布，治疗量对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但是可以一直PGI2合成。口服易吸收，血浆蛋白结合率高，3h浓度达到高峰，t1/2为11h，主要在肝脏通过细胞色素CYP2C9代谢；二芳基呋喃酮类罗非昔布，为果糖衍生物，与塞来昔布同年上市，对COX-1有高度选择性抑制作用。治疗量时口服吸收良好，但是溶解度可限制高剂量药物的吸收，t1/2为17h，在肝脏和肠壁经细胞素CYP3A4代谢。4.在骨科疾病领域的用药分析4.1非感染类关节炎 4.1.1 骨关节炎(OA):NSAIDs能够解除疼痛和僵硬，抑制炎症反应，是OA治疗的常规药物，用药原则是使用最低的有效量，尽可能缩短持续用药时间，尽量局部用药5。局部给药后，药物高度集中在局部靶组织，显著减少全身性不良反应。其中以美洛昔康6作为吡咯昔康的衍生物对COX-2具有较强的选择性抑制作用，较抑制COX-1的作用强1070倍，具有良好的抗炎、解热和镇痛作用，且半衰期长约20h，每日只需用药一次，安全性高，尤其适用于骨关节炎治疗。4.1.2 强直性脊柱炎(AS)：AS早期使用NSAID可迅速控制症状7，有消炎止痛、减轻僵硬和肌肉挛缩作用。其作用机制为抑制环氧化酶的活性，从而抑制花生四烯酸最终生成前列环素、前列腺素和血栓素A2。NSAIDs小剂量抑制前列腺素的合成，大剂量则有抑制多种与炎症有关的酶的活性、糖蛋白合成、膜离子通道和趋化因子释放的作用。NSAIDs不能控制病情的发展，但是能迅速改善患者腰背部疼痛和发僵，减轻关节肿痛和疼痛及增加活动范围，是AS治疗的首选药物，特别是胃肠道不良反应更少的新型NSAIDs类药物更进一步提高了患者治疗的顺应性。 4.1.3 类风湿性关节炎（RA）：NSAIDs是治疗RA的首选药物8，通过抑制COX-1 以减少PG的生成，达到控制关节肿痛和消炎的目的。NSAIDs作为非特异性对症治疗药物，能有效控制RA引起的疼痛等临床症状，但不能控制病情的进展常用药物有吲哚美辛，双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布9等。4.2术后镇痛 反思骨创伤围手术期疼痛管理，疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随着现有的或潜在的组织损伤。是继体温、脉搏、血压、呼吸之后的第五大生命体征 。有效控制围手术期疼痛是目前各大医院所关注的问题。在临床工作中，疼痛是骨科最常见的主诉之一，合理、有效的镇痛可减轻或防止疼痛对身体和心理造成的一系列不利影响，也便于早期开展康复训练，改善愈后。原则上所有NSAIDs药物均可用于患者的术后轻、中度疼痛的镇痛、或在术前、手术结束后即刻使用作为多模式镇痛的组成部分。临床上用于术后镇痛的NSAIDs药物的剂量和作用时间。我院采集一部分患者信息，显示围手术期使用塞来昔布对患者有良好的镇痛作用10，可减少术后阿片类药物的适应，减少术后呕吐反应，研究表明，塞来昔布超前镇痛作用能有效缓解术后疼痛，减轻炎症反应，减少不良反应11。氯诺昔康属于烯醇酸衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用，半衰期短，不良反应相对较轻，具有良好的耐受性，临床广泛应用于轻、中度手术后疼痛。4.3颈肩腰背痛 颈肩腰背痛是临床上十分常见的疼痛症候群，导致这种疼痛的疾病繁多，如肩周炎、颈椎病、腰椎间盘突出症、软组织损伤等，治疗方法差异性很大，但早期以选择非手术治疗，如药物治疗、运动疗法。药物以NSAIDs最为常用，不但可以满足一定的抗炎作用，还可以起到良好的镇痛效果，改善患者生活质量，患者反映效果满意。4.4治疗异位骨化 异位骨化是指在软组织中出现成骨细胞，形成骨组织，是一种过度成骨的表现。异位骨化可能与损伤早起过度活动肢体有关，常见大关节周围，例如髋关节、肘关节等。病因不清楚，预防比较困难，一旦发生则对关节功能影响较大。Karunakar et al12对121髋臼异位骨折术后进行分组研究，发现使用吲哚美辛75mg/d治疗6周的患者，异位骨化的发生率为15.2%；而对照组发生率为19.4%,明显高于指导组。Dahners et al13认为萘普生对防治异位骨化比吲哚美辛更加有效。因此对一些容易发生异位骨化的骨折部位，如肘关节，髋臼骨折等，常规适量应用非甾体类抗炎药有一定意义。5.骨科临床工作中NSAIDs的选择所带来的安全性和影响5.1 NSAIDs对肾脏损伤众所周知，NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制环氧化酶，减少炎性介质前列腺素的生成，产生抗炎、镇痛、解热的作用。和其他任何药物一样，NSAIDs在发挥治疗效果的同时，也会产生一些与用药目的无关的有害反应，即药物不良反应14。针对于我所在医院的骨科情况，咨询相关主任及科室人员，特针对肾脏损伤做出了几点思考：1、骨科慢病中颈腰椎、关节疾病常见，这类患者为老年患者为主；2、骨科急诊患者以四肢创伤为主，由于科技运输业发展较快，高能量损伤现在较多，低能量损伤也以高龄患者多见。加之代谢性疾病如糖尿病、甲状腺疾病等常见病的困扰，导致很多患者出现了肾脏并发症情况。可引起尿蛋白、管型，尿中可出现红、白细胞等，严重者可引起间质性肾炎。在一项多中心的临床研究中，长期口服NSAIDs的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的2.1倍。高龄患者肾脏的疾病因素，在NSAIDs用药时要特别注意，使用NSAIDs容易出现急性肾损害的危险因素包括: (1)年龄大于60; (2)动脉硬化或同时服用利尿药者; (3)肾功能下降,血肌酐增高者; (4)肾脏低灌注:低 钠、低血压、肝硬化、肾病综合征、充血性心衰等。上述病人需要依靠前列腺素维持肾脏的有效灌流,NSAIDs抑制肾脏的前列腺素合成,阻断病人的这种生理性调节作用,导致水钠潴留,甚至急性肾功能衰竭。所以,这类病人应尽量避免使用NSAIDs。不得不用药者,应选用对肾脏前列腺素抑制作用较轻的药物,如舒林酸、萘丁美酮等。在没有肾脏危险因素的NSAIDs使用者中,也有极少数出现急性间质性肾炎、肾病综合征、肾功能衰竭,主要是机体对NSAIDs过敏所致,及时发现并停药可以恢复。长期使用NSAIDs者还需注意镇痛药性肾病。镇痛药性肾病起病隐袭,发展缓慢,早期无特殊表现,逐渐出现夜尿增多和尿密度下降,后期出现尿毒症症状。镇痛药性肾病在西方国家报道较多,而我国仅有个案报告。据报道,长期过量服用水杨酸盐类、非那西丁、扑热息痛等镇痛剂者较容易出现镇痛药性肾病。因此,对于长期口服 NSAIDs的病人,应注意询问夜尿的情况,在常规的尿液 检查中,注意尿密度的变化,以便早期发现和诊断慢性的镇痛药性肾病。5.2 NSAIDs对心血管安全性影响医生在用药摸索中发现，长期服用小剂量阿司匹林可以预防心脑血管病,这已经被大家所认同，并已经取得了认可。临床上也普遍认为,萘普生等传统的NSAIDs具有阿司匹林样的功效,在心血管安全性方面,是起正面的影响,而非负面的作用。2004年底,罗非昔布基于心血管安全性的原因撤出 市场,诱发了一场NSAIDs心血管安全性的大讨论。有研究发现，NSAIDs能明显干扰血压，使平均动脉压上升。另有报道，服用罗非昔布18个月后，患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加了。在美国上市的三种COX-2抑制剂如罗非昔布、伐地考昔和赛来昔布中有两种已经消失。COX-2抑制剂的“心血管安全性问题”还涉及到非选择性NSAIDs。并且很多的报到证实，非选择性NSAIDs同样会引起心血管风险性的增加。药物的所在就是一把双刃剑，FDA已经针对各种非选择性NSAIDs药物说明做出了相应的修改，为了使风险降至最低，建议使用此类药物应采用有效剂量和最短治疗疗程。患者服用所有非处方NSAIDs时要严格按照标签说明，如果需要服用非处方类NSAIDs10d以上应咨询医生。美洛昔康为烯醇酰胺类非甾体抗炎药，临床上以COX-1/COX-2值表示该药的安全性和疗效，美洛昔康安全性比值低于许多常用的NSAIDs,且该药为消化系统副作用做小，代谢半衰期为20h，服用分散片1次/d，服用方便，且效果良好，改肝肾功能不全药代动力学学友明显影响，给患者及医生带来方便。我院为骨科专科医院，骨病患者较多，故选择此类药物作为门诊及疗区患者的常见用药，患者反映效果良好，生活质量满意。5.3 NSAIDs防范不良反应的方法 对于特殊人群应个体化给药，如儿童因心血管比较脆弱，应避免或减量使用;60岁以上老年人，其胃肠道耐受性差，肝肾功能减退，又是心血管疾病的人群，应在医生严格指导下使用。尽量避免大剂量、长期应用NSAIDs，需长期用药时，应在医师或药师指导下使用，用药过程中注意监测可能出现的各系统、器官和组织的损害。在使用时，用药剂量因人而异，使用最小有效剂量和最短疗程。活动性消化性溃疡和近期胃肠道出血者，对阿司匹林或其他NSAIDs过敏者，肝功能不全者，肾功能不全者，严重高血压和充血性心力衰竭者，血细胞减少者，妊娠和哺乳期妇女等应应禁用或慎用。NSAIDs引起的消化性溃疡占15%35% 15。对于有消化性溃疡，又必须使用消炎镇痛药的患者，可联合使用胃黏膜保护剂以减小对胃肠道的损害，Brooks16提出应减少NSAIDs剂量和缩短使用时间,。用药过程中如出现可疑不良反应时立即停药，咨询医师或药师后决定是否继续用药，必要时对不良反应给予适当处理。不宜同时使用两种或两种以上NSAIDs药物，这会导致不良反应的叠加。特别注意一药多名，同一种化学成分的药物可能以不同的商品名出现，应避免重复用药。如对乙酰氨基酚又称扑热息痛，商品名有百服宁、泰诺林、必理通等;双氯芬酸又称双氯灭痛，商品名有英太青、扶他林、戴芬、奥贝等。由于现代社会的商业化形势，导致大家到了药店就会收到药店人员的热烈欢迎，纷纷介绍价格高昂的药物，以新品种及进口药等形式向您推销，一不小心就会掉入商家的陷阱，因此不能盲目认为NSAIDs中新药、进口药、价格高的品种就不存在安全隐患。NSAIDs不断有新品种上市，新品种往往是进口药，而且价格昂贵，但同样存在潜在危险。2004年10月全球市场万络(罗非昔布)的撤回就是一个实例，我们要时刻敲响警钟。经过充分了解NSAIDs药物不良反应的基础上，患者也不必过分担心。我国有关不良药物反应报告中，NSAIDs所占比例并不大。因此，并不是所有使用NSAIDs的患者，一定会发生上述不良反应。6.NSAIDs骨科创伤骨折临床工作中的思考2005-2007年Krischak、Bergenstock及Leonelli等三位研究人员针对NSAIDs使用，进行相关的大鼠实验，研究在大鼠身上骨折的愈合情况是否存在进一步进展性思考。6.1延迟骨折愈合时间 NSAIDs对于骨折愈合的不利影响首先表现在骨折愈合时间延长，Krischak应用NSAIDs对骨折愈合影响的研究中17，将雄性wistar大鼠的左侧胫骨进行骨折造模，不同药物干预，21d初四大鼠进行组织形态学计量分析，结果：长期使用双氯芬酸钠的干预组虽然达到了骨折愈合，但是骨痂成熟延缓，软骨数量较多，成熟骨组织减少，明显延缓了骨折愈合时间。6.2降低骨折愈合强度NSAIDs在延缓骨折愈合时间的同时，骨痂内软骨数量增多，成熟骨组织减少，降低了骨折愈合的强度。Bergenstock18等将雌性SD大鼠的股骨中段造成闭合性骨折，口服对乙酰氨基酚（60mg/kg和300mg/kg）和塞来昔布（3mg/kg和6mg/kg），结果发现;与对照组相比，塞来昔布组明显降低了已愈合股骨的最大切变应力和最大切变模量，切有非常显著地差异。进一步的组织学切片分析，塞来昔布组骨痂中软骨细胞明显高于对照组，从而导致骨折愈合强度明显降低。6.3增加骨折不愈合率NSAIDs在延缓骨折愈合时间、降低骨折愈合强度上还会引起骨折不愈合几率。Leonelli19进行雄性大鼠无移位的股骨闭合骨折造模，然后分别口服罗非昔布、布洛芬和安慰剂。4周处死动物后发现：安慰剂组骨折愈合，罗非昔布组骨折不愈合率高于布洛芬组。说明不论COX-1还是COX-2非特异性抑制剂均能明显增加骨折不愈合率，且COX-2特异性抑制剂更容易引起骨折不愈合。以上三组均为2005年-2007年针对NSAIDs对骨折的影响，且实验对象均为大鼠，存在一定差异性，查找相关资料后，整合2008年1月-2009年1月107名腓骨中段闭合性骨折患者。对照组55例，男性35例，女性20例，平均年龄为35.5岁；研究组52例，男30例，女22例，平均年龄34.6岁，研究组患者在围手术期短期（7-10天）联合应用选择性COX-2抑制剂（塞来昔布及帕瑞昔布）进行镇痛，对照组未应用选择性COX-2抑制剂。观察两组患者术后1、2、3、4、6、8、12、18个月骨折端出现明显骨痂及骨折线消失的病例数，比较两组患者骨痂出现时间、骨折线消失时间及骨折愈合等的差异。病例纳入标准：1、AO分型A型，2、骨折均采用闭合复位髓内针内固定治疗方法，3、随访时间18个月，4、结果107例患者术后随访（平均22个月），4、患者均无活动性消化道溃疡或胃肠道出血、无心血管疾病等NSAIDs服药禁忌，5、年龄20-60岁之间。研究组按照疼痛治疗的三梯度镇痛原则制定用药方案，常规术前2-3d口服塞来昔布，200mg/次，2次/d。术后除使用镇痛泵（PCA）外单独用帕瑞昔布静脉推注，40mg/次，2次/d，应用3d。3d后改口服塞来昔布胶囊，200mg/次，2次/d，持续3-4d。所有患者军应用同组医生手术、采用闭合复位髓内针内固定术治疗，术后无石膏固定，术后三月内患肢负重5kg拄拐行走，3个月后逐渐正常行走。随访拍片复查为高年资影像科医生阅读，统计术后骨折端骨痂生长情况，及骨折消失病例数。结果：两组术后1、2、3、4个月复查表示均可见骨痂生长，两组患者均无延迟愈合、不愈合、感染、畸形及内固定物断裂等情况发生，末次复查均达到正常。综合大量文献来看，NSAIDs影响骨折愈合的相关临床可信性仍是未知的，原因：1、对于非选择性NSAIDs及选择性NSAIDsCOX-2抑制剂在骨科方面的研究，尚缺乏随机、大量、对照性的研究报告2、临床前期关于非选择性NSAIDs及选择性COX-2抑制剂对骨、肌腱、韧带愈合长期影响的研究结果不一致或存在矛盾；3、不同种类及多种间使用的研究药物剂量及药物敏感性存在异常；4、未知的补偿系统及局部的影响可能对骨的修复存在调节作用；5、未知的及一些基本影响因素（如年龄、骨折部位、骨折类型及合并症）也可能影响骨折愈合；6、动物实验及临床应用中的药物剂量及给药持续时间缺乏统一标准。7.结论与展望对于NSAIDs的发现可以说是现代患者的福音，但是它所存在的一定的副作用，也应引起所有医生及医师的注意，随着药物使用的广泛性，NSAIDs的不良反应也随之出现，这是理论到实践的渐进过程，不论对于患者还是研究者都需要客观的来评价。嗷呜的疗效与副作用几乎是一座天秤，研发高效安全的药物是最高理想，我们要根据循证医学的原则来知道患者合理用药20，个体化的治疗师未来选择用药的必然趋势；同时对用药者的检测也值得重视。文章采集的部分文献，大多数为动物实验，考虑现代的社会-心理-生物模式原则，加之同种疾病间存在的差异性如年龄、并发症、疾病损伤程度等存在不同，所以实验的统计学意义不明显，现代学新的剂型的开发也是一个新的发展方向，如缓释剂、肠溶剂、微囊剂等相继问世，延长作用时间也同时减少胃肠道刺激症状。在骨折患者的疼痛管理，适度的应用，从而减少阿片类药物的应用及使用，或者说减轻患者疼痛的刺激来降低围手术期带来的各系统不良的影响，也尤为重要。总之，只有医师、药师、患者和社会共同关注安全用药问题，坚持合理用药，尽量避免和减少药物不良反应的危害，才会真正地筑起一道安全用药的屏障。参考文献致 谢凤凰涅磐需要经历烈火的煎熬和痛苦的考验。迈进象牙塔殿堂时的激动，仍时刻在内心回荡，不知不觉中完成了人生中最大的一次蜕变。蜕变需要经历过磨练，磨练可以让我们更为坚强，去勇敢面对生活中所遇到的困难与磨难。感谢邹雅敏老师，是你悉心的指导、关心和鼓励下，才使得我发现自我的不足之处，也让我学会了如何去解决所遇到的问题。感谢赵树军院长及创伤科所有医护人员的鼎力支持。每当我论文遇到困难，总是你们在身旁默默的帮助。感谢王晓霞主任、王官会主任的患者用药经验的跟踪回访经验帮助；还要所有老师、我院药剂科主任以及同志们的帮助。感谢我的家人。是他们在挫折时，给与我信心与前进的动力；是他们在快乐时，分享我的喜悦。感谢所有关心和帮助过我的人。参考文献1李淑媛、石刚刚.药理学M.北京:人民卫生出版社，2008第二版2 王振刚.非甾体抗炎药物在中国的应用J.中国医刊，2004第五期3 Crofford LJ, Lipsky PE，Brooks P，et al.Basic biology and clinical applicant of specific cyclooxygenaser 2 inhibitorsJ.Arthritis R heum,2000,43(1):4 13.4靳云风.细胞的趋化作用J.中国医刊，2008第十七期5中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南（2007年版）.中国临床医生杂志，2008,36（1）：286 陈新谦、金有豫、汤光.新编药物学M.北京：人民卫生出版社，2003 7 钟建球.非甾体类抗炎药在强直性脊柱炎中的应用分析D.汕头大学，20118褚大由. 早期类风湿关节炎的药物治疗与综合治疗C. 中国矫形外科杂志，2000第二期9高锦杰、李春燕、田斌、张建军.非甾体抗炎药的应用进展J.中国误诊学杂志，200510李仕荣,董鹏达,仇军;塞来昔布的临床应用及其不良反应J;现代医药卫生;2005年18期11辜晓岚、徐建国.塞来昔布超前镇痛在骨科手术中的应用C.临床麻醉学杂志，2006 12Karunakar M A，Sen A，Bosse M J,et al.Indometacn as prophylaxis for jeterotopic ossification after the operative treatment of fractures of the 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中华现代临床医学杂志,200820附件：网络学院毕业论文独创性声明本人声明，所呈交的毕业论文系在指导老师的指导下本人独立完成的研究成果。论文中依法引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，如果本论文有摘抄他人的研究成果，被他人追究责任，则本人负全部责任，与指导老师和学校无关。本人如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：1. 交回学校授予的毕业证书；2. 学校可以在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；3. 本人按照学校规定的方式，对因不当取得证书给学校造成的名誉损害，进行公开道歉；4. 本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：