CalliSpheres载...脉栓塞治疗大肝癌的临床评价_邱忠华.pdf

CalliSpheres 载药微球肝动脉栓塞治疗大肝癌的临床评价邱忠华，张伟伟，乔元岗，刘现闯济宁医学院附属医院介入治疗科山东济宁272000【摘要】目的探讨 CalliSpheres 载药微球经肝动脉栓塞治疗不可切除大肝癌的近期疗效及安全性。方法选取 Cal-liSpheres 载药微球肝动脉栓塞治疗的 24 例不可切除大肝癌患者(病灶直径大于 5 0 cm)的临床资料，采用 mESET 评价标准，评价临床治疗效果。结果24 例患者成功进行了经肝动脉载药微球栓塞术，术前及术后 1 月 ALT、ALB、TBIL、CE、WBC、PLT 比较，差异无统计学意义(均 P 0 05);依据 mESET 标准，术后 1、3、6 个月的疾病缓解率 O(C+P)分别为83 33%、79 17%、75 00%;疾病控制率 DC(C+P+SD)分别为95 83%、95 83%、83 33%。所有患者未出现肝衰竭、肝脓肿及消化道出血等严重并发症。结论CalliSpheres 载药微球肝动脉栓塞治疗不可切除大肝癌近期临床效果较好，安全可行，严重不良反应少，值得在临床进一步推广应用。【关键词】大肝癌;载药微球;肝动脉化疗栓塞;介入性，放射学中图分类号:735 7;815文献标识码:A文章编号:1006-9011(2023)04-0577-05Clinical evaluation of transcatheter hepatic artery embolization using CalliSpheres drug-loaded microspheres in the treat-ment of large liver cancerQIU Zhonghua，ZHANG Weiwei，QIAO Yuangang，LIU XianchuangDepartment of Interventional Therapy，Affiliated Hospital of Jining Medical University，Jining 272000，China【Abstract】ObjectiveTo investigate the short-term efficacy and safety of transcatheter hepatic artery embolization using Calli-Spheres microspheres in the treatment of unresectable large liver cancer Methods24 patients with unresectable large liver canc-er(5 cm)who underwent transcatheter hepatic artery embolization using CalliSpheres microspheres were performed And thetumor response was evaluated according to the modified esponse Evaluation Criteria in Solid Tumors(mESET)esultsThere was no significant statistical difference in ALT，ALB，TBIL，CE，WBC and PLT indexes before operation and one monthafter operation According to mESET，the objective response rate(O)was 83 33%，79 17%and 75 00%at 1，3 and 6months after operation The disease control rates(DC)were 95 83%，95 83%and 83 33%，respectively There were no ma-jor complications such as liver failure，liver abscess and gastrointestinal bleeding ConclusionTreatment of unresectable largeliver cancer by transcatheter hepatic artery embolization using CalliSpheres drug-loaded microspheres is effective，safe，feasible，with few serious adverse reactions，which is worthy of further clinical application【Key words】Large liver cancer;Drug-loaded microspheres;Transcatheter hepatic arterial chemoembolization;Interventionalradiology肝 细 胞 性 肝 癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，简称肝癌，致死率较高，年发病率占癌症患者总数的 5%以上1-2。其中直径大于 5 0 cm 的肝癌，称为大肝癌，因外科手术切除难度大以及术后复发率高等因素，限制了外科切除技术的临床应用。经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemo-embolization，TACE)是不可切除肝癌的首选治疗方法3-4，特别是近几年肝动脉载药微球栓塞术(drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-作者简介:邱忠华(1973-)，男，毕业于泰山医学院，医学硕士，副主任医师，主要从事肿瘤及外周血管病变的综合介入治疗工作TACE)在临床上得到逐渐推广5。本文对 24 例患者行 DEB-TACE 治疗的临床疗效分析如下。1资料与方法1 1一般资料选取我院 2018 年 1 月 2021 年 6 月期间，应用国产恒瑞公司生产的 CalliSpheres 载药微球动脉栓塞治疗大肝癌(直径大于 5 0 cm，部分病例直径大于 10 cm)24 例患者的临床资料。纳入标准:1)符合 原发性肝癌诊疗规范 2017 年版5-6 诊断明确的大肝癌;2)肝功能 Child-Pugh 分级 A 或 B 级;3)ECOG 评分2 分;4)接受 DEB-TACE 治疗。排775医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol 33 No 4 2023除标准:1)肝功能 Child-Pugh 分级 C 级;2)严重凝血功能障碍;3)门静脉主干癌栓且无明显侧支血管形成;4)ECOG 评分 2 分;5)已发生全身多个器官转移者;6)其他一些不适宜行介入治疗的患者。其中男性 17 例，女性 7 例，年龄 51 72 岁，中位年龄(63 2 9 6)岁;根据肝功能 Child-Pugh 分级:A 级16 例，B 级 8 例;肿瘤直径范围:51 150 mm;平均肿瘤直径(86 04 36 78)mm;合并疾病:高血压冠心病 9 例，糖尿病 5 例，慢性阻塞性肺病 2 例，亚临床甲状腺功能减退 1 例;乙肝表面抗原阳性者 18例;联合口服靶向药物治疗患者 8 例，AFP 值 400ng/ml 患者 11 例，AFP400 ng/ml 患者 13 例;体能PS 评分 0 分 11 例，1 分 13 例，2 分 0 例;NS 疼痛评分 0 分 15 例，1 3 分 9 例，4 10 分 0 例，患者基线数据，见表 1。1 2治疗方法1 2 1CalliSpheres 载药微球吸附盐酸表柔比星药物的制作1)将 60 mg 注射用盐酸表柔比星(辉瑞制药有限公司)完全溶解于3 ml 的5%葡萄糖水中;2)根据 DSA 血管造影显示的肿瘤大小、血供情况，选取直径 100 300 m 或 300 500 m CalliSph-eres 载药微球(江苏恒瑞医药股份有限公司)，20 ml空针注射器将含微球的混悬液完全抽尽，竖立放置该20 ml 含微球混悬液的注射器，静置5 min 等待微球完全沉降至底层，将微球上层上清液推出;3)将装有微球的 20 ml 注射器通过三通与装有盐酸表柔比星的 10 ml 注射器连接，反复推送抽吸，以达到盐酸表柔比星与微球充分均匀混合，将装有载药微球的 20 ml 注射器静置30 min，其间每5 min 轻轻摇匀一次;4)联通三通，将同等体积的对比剂加入载药微球混合液，摇匀后静置备用。1 2 2DEB-TACE 栓塞腹股沟区穿刺点局部麻醉及股动脉穿刺同常规的 TACE 操作，超滑泥鳅导丝引导下，5F H 导管/胃左导管(COOK 公司)分别选择性插管至腹腔干动脉、胃左动脉、肠系膜上动脉、膈动脉等，行 DSA 动脉血管造影，明确肿瘤大小范围、异常染色程度及肿瘤血管的直径及数量。然后经5F 导管置入微导管，进一步超选至肿瘤供血靶血管再次造影，排除肝动脉 门静脉瘘、肝动脉 肝静脉瘘，使用 1 ml 注射器吸取含有同等比例对比剂的载药微球混合物，缓慢推注，密切观察对比剂流速，可见对比剂显示流速逐渐变慢直至阻滞不前，或出现了血管铸型，则提示到达栓塞终点，可停止栓塞。再次造影发现肿瘤异常染色消失，提示栓塞比较完全，注意应当对发现的所有肿瘤供血动脉进行载药微球栓塞(图 1A 1L，2A 2L)。1 3术后随访术后 1、3、6 月复查 MI/CT、AFP 等实验室检查，评价临床治疗效果，若影像学及实验室检查提示肿瘤仍有活性或者复发，个体化评估后再次行 DEB-TACE。1 4统计学分析采用 SPSS 22 0 统计软件进行分析，计量资料采用均数 标准差表示，治疗前与治疗后 3 天、1 月后谷丙转氨酶(ALT)、血浆白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)、血肌酐(CE)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)的数值变化采用配对样本 t 检验，P0 05 为差异有统计学意义。2结果2 1介入治疗24 例患者共行27 次 DEB-TACE，其中有3 例患者行 CalliSpheres 微球栓塞完毕后，造影复查仍可见少许肿瘤染色，追加明胶海绵颗粒及碘化油进行栓塞(图 1，2)。3 例曾行 2 次 DEB-TACE，4 例半年内追加 c-TACE 补充治疗，8 例配合靶向药物治疗，介入治疗手术成功率 100%。在 27 次 DEB-TACE 治疗围手术期间，11 例患者发生术后腹痛，疼痛 NS评分 3 5 分，4 例发生恶心伴呕吐，栓塞后综合征发生率为 55.56%，经对症治疗后 3 5 天恶心呕吐症状消失，腹痛缓解，NS 评分降至 0 2 分。患者均未发生肝脓肿、胆汁瘤、肝衰竭等严重并发症。术前及术后 3 天、术后 1 月实验室检查数值比较，见表2，3。2 2随访全部患者随访至术后 6 个月，mECIST 疗效评价结果，见表 4，6 个月内无患者死亡。3讨论外科根治性手术切除仍是治疗原发性肝癌的重要手段，但是对于直径大于 5 0 cm 的大肝癌患者，外科根治性切除受到一定限制，并且切除术后复发率较高，所以 TACE 治疗是另外一种较为理想的治疗方式。传统的 TACE 治疗模式是采用碘化油加载阿霉素或其他化疗药物，将碘化油混悬乳化后给药，但是这种传统的给药方式，存在栓塞程度不足、血流对碘化油的冲刷廓清等缺陷，导致全身的血清药物浓度增高，而肝肿瘤的局部药物浓度逐渐降低7-8，尤其是大肝癌患者，碘化油量至少达到 20 30 ml，875医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol33 No4 2023表 1大肝癌基线数据比较(n，%)性别AFP(ng/ml)男17(70 83)40011(45 83)女7(29 17)40013(54 17)年龄(63 2 9 6)PS 评分乙肝表面抗原表达011(45 83)阳性18(75 00)113(54 17)阴性6(25 00)20Child-Pugh 分级NS 疼痛评分A16(66 67)0 分15(62 50)B8(33 33)1 3 分9(37 50)合并基础疾病17(70 83)4 6 分0高血压、冠心病9(37 50)7 10 分0糖尿病5(20 83)瘤体平均直径(mm)(86 04 36 78)慢阻肺2(8 33)联合靶向药物8(33 33)亚临床甲减1(4 17)表 2不可切除大肝癌术前与术后 3 天肝肾功能、白细胞、血小板对比(?x s)ALTALBTBILCEWBCPLT术前41 58 5 7938 08 1 0220 59 2 4257 91 2 796 54 0 62175 83 16 67术后 3 天116 38 22 0932 02 0 9230 54 2 9160 13 3 998 55 0 57161 63 19 32P 值0 0020 0010 0010 4200 0130 203表 3不可切除大肝癌术前与术后 1 月肝肾功能、白细胞、血小板对比(?x s)ALTALBTBILCEWBCPLT术前41 58 5 7938 08 1 0220 59 2 4257 91 2 796 54 0 62175 83 16 67术后 1 月47 17 18 2638 41 1 1521 90 3 3256 01 2 505 73 0 37184 75 18 84P 值0 7810 7270 6660 2980 2500 505表 4不可切除大肝癌患者 DEB-TACE 术后 mECIST 疗效评价(%)nCPSDPDC+PC+P+SD术后 1M2412 50(3/24)70 83(17/24)12 50(3/24)4 17(1/24)83 33(20/24)95 83(23/24)术后 3M2412 50(3/24)66 67(16/24)16 67(4/24)4 17(1/24)79 17(19/24)95 83(23/24)术后 6M2416 67(4/24)58 33(14/24)8 33(2/24)16 67(4/24)75 00(18/24)83 33(20/24)加重了栓塞后药物反应;所以常规 TACE 因碘化油栓塞自身的不足，限制了大肝癌动脉栓塞的临床治疗效果9。可载药微球作为一种新型的药物载体，可以使微球携带的化疗药物缓慢释放，延长了化疗药物的局部作用时间，降低了外周血清药物浓度，从而增加肿瘤的局部治疗效果，全身药物毒副作用也相对降低10-12。本组 24 例大肝癌患者接受了国产 CalliSpheres载药微球介入栓塞治疗，技术成功率 100%。治疗过程中发现，本组患者肝动脉载药微球栓塞术后 3天复查 ALT、ALB、TBIL、WBC 数值较术前有变化(P值 0 05)，可能与大肝癌栓塞后，因大肝癌瘤体体积较大，出现一过性的肝损伤、坏死组织吸收反应，这也是与小肝癌动脉栓塞的不同之处;但是随着时间的延长、肝功能的修复，术后 1 月患者 AST、ALB、TBIL、CE、WBC、PLT 数值与动脉栓塞术前差异无统计学意义，这也表明了国产 CalliSpheres 载药微球治疗大肝癌是安全有效的，没有出现不可逆的化疗药物肝损害。Malagari 等13-14 报道使用载药微球介入栓塞治疗的并发症发生率约为 4 2%11 4%，包括肝脓肿形成、肝衰竭、胸膜炎性渗出、食管 胃底静脉曲张破裂出血、胃溃疡出血、胆囊炎等。虽然975医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol 33 No 4 2023图 1A 1C腹部强化 CT 显示肝右叶直径 15 cm 肝癌，呈“快进快出”典型肝癌征象;图 1D DSA 造影可见明显肿瘤血管及异常肿瘤染色;图 1E，1F 行载药微球栓塞后，肿瘤血管及异常染色消失;图 1G 1L 腹部 MI 复查显示载药微球栓塞术后 3 个月、6 个月瘤体直径逐步明显缩小，肿瘤无明显强化图 2A 2C腹部强化 CT 显示肝右叶大肝癌，动脉期瘤体明显强化，门脉期及静脉期对比剂退出;图 2D DSA 造影可见明显异常肿瘤染色;图2E，2F 载药微球栓塞术后，肿瘤异常染色消失;图2G 2L 腹部 MI 显示载药微球栓塞术后3 个月、6 个月瘤体缩小，肿瘤无明显强化本组 24 例患者均为直径大于 5 cm 的大肝癌，但是栓塞后均未出现严重并发症。但有部分患者出现了栓塞后综合征反应，主要表现为腹痛、呕吐，这可能与瘤体大，栓塞后瘤体水肿、缺血较重，伴发肝包膜及腹膜刺激症状相关，经对患者给予保肝、抑酸、止吐、镇痛、退热等对症处理后，3 7 天症状好转;其中疼痛发生率及程度较基线水平有所增加，给予镇痛治疗后 3 5 天，疼痛恢复基线水平，随着时间的延长，疼痛程度逐渐低于术前基线水平。半年内随访的治疗效果，与之前的研究结果相近，其中 8 例患者配合口服靶向药物治疗，6 个月内随访，其中 2 例患者 mECIST 疗效评价接近 C，提示局部 DEB-TACE 联合靶向药物治疗疗效显著，但需要今后大样本数据证实。目前对于载药微球粒径大小的选择，尚无一致的定论。对于肿瘤血管较丰富的巨块型肝癌瘤体，一般选用 CalliSpheres 微球直径为 300500 m，其中2 例患者一次应用2 瓶(2 g)微球，3例同时应用明胶海绵颗粒和碘化油配合微球栓塞，以便达到彻底栓塞;3 例乏血供的病例，应用了直径为 100 300 m 的载药微球。不同粒径大小的载药微球具有不同的物理化学属性，一般情况下直径较小的微球更能达到末梢血管的栓塞，栓塞效果要好于直径较大的微球15-16。载药微球动脉栓塞治疗大肝癌，在 DEB-TACE术后短期时间内，多数患者会出现反应性的肝功能下降，栓塞后综合征的反应相对于小肝癌也表现的更明显一些，这应该与大肝癌的血供特点相关。而术后 1 月肝功能、血常规数值水平都恢复到术前水平，表明了载药微球栓塞是较为安全的。就其近期疗效观察，半年内随访 DC 80%以上，影像学也证实了载药微球动脉栓塞治疗大肝癌的有效性。综上所述，应用国产 CalliSpheres 载药微球经肝动脉栓塞治疗大肝癌患者，近期疗效显著，药物不良反应较小，本组样本量偏小，今后仍需大样本进一步总结，尤其是长期疗效有待进一步观察评价。参考文献:1朴相浩，曾健滢，杨清峰，等 Hepasphere 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4)，诊断:冠状静脉窦闭锁。讨论:冠状静脉窦闭锁(coronary sinus ostial atresia，CSOA)是指冠状静脉窦的窦口为盲段，未与右心房相通，是一种十分罕见的先天性心脏结构异常，其发病率约为 0 60 1%1-2，该病可能与胚胎发育时期左心房与冠状静脉窦分离失败有关3。冠状静脉窦的解剖结构是近年来研究热点，其与多种心律失常有着密切的关联4，已成为心律失常介入治疗的靶点，术前运用影像学准确评估冠状静脉窦的形态和毗邻关系，对于提高介入手术的成功率有重要的临床意义。对于 CSOA 患者，影像学应重点观察闭锁的长度(冠状静脉窦末端到右心房的直线距离)、闭锁前管径直径以及冠状静脉回流路径。有研究显示5 通过冠状静脉窦-永存左上(下转 656 页)185医学影像学杂志 2023 年第 33 卷第 4 期J Med Imaging Vol 33 No 4 2023