ASXL1突变促进高危MD...病进展的机制及潜在治疗靶点_黄龄乐.pdf

综 述 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 1-8 3 4 8.2 0 2 3.0 8.0 2 4网络首发 网络首发:h t t p s:/k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/5 0.1 0 9 7.R.2 0 2 3 0 1 3 0.1 5 5 7.0 1 3.h t m l(2 0 2 3-0 1-3 0)A S X L 1突变促进高危MD S患者疾病进展的机制及潜在治疗靶点*黄龄乐 综述,王 利 审校(重庆医科大学附属第一医院血液内科 4 0 0 0 1 6)摘要 骨髓增生异常综合征(MD S)是一种异质性的髓系克隆性造血疾病,以骨髓造血功能异常、外周血细胞减少及急性髓系白血病转化风险增加为特点。附加性梳样结构1(A S X L 1)突变是MD S患者常见基因突变,尤其在国际预后积分系统(I P S S)危险分层的高危组或进展期患者中发生频率更高,且提示预后不良。A S X L 1突变蛋白通过干扰与组蛋白相互作用,影响染色质凝缩状态调控基因表达。该文对A S X L 1突变在高危MD S患者中的生理病理机制做一综述,并总结了潜在治疗靶点。关键词 骨髓增生异常综合征;附加性梳样结构1;突变;治疗;综述 中图法分类号 R 5 5 1.3 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1-8 3 4 8(2 0 2 3)0 8-1 2 4 2-0 6M e c h a n i s m o f A S X L 1 m u t a t i o n i n p r o m o t i n g d i s e a s e p r o g r e s s i o n i n h i g h-r i s k MD S p a t i e n t s a n d p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t*HU ANG L i n g l e,WANG L i(D e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g 4 0 0 0 1 6,C h i n a)A b s t r a c t M y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e(MD S)i s a h e t e r o g e n e o u s m y e l o i d c l o n a l h e m a t o p o i e t i c d i s e a s e c h a r a c t e r i z e d b y a b n o r m a l h e m a t o p o i e t i c f u n c t i o n o f b o n e m a r r o w,p e r i p h e r a l b l o o d c e l l s d e c r e a s e a n d a c u t e m y e l o i d l e u k e m i a t r a n s f o r m i n g r i s k i n c r e a s e.T h e a d d i t i o n a l s e x c o m b s-l i k e 1(A S X L 1)m u t a t i o n i s a c o mm o n g e n e m u t a t i o n i n MD S p a t i e n t s,i t s o c c u r r e n c e f r e q u e n c y i s h i g h e r e s p e c i a l l y i n t h e h i g h-r i s k g r o u p o r p r o g r e s-s i v e s t a g e p a t i e n t s o f t h e I n t e r n a t i o n a l P r o g n o s t i c S c o r i n g S y s t e m(I P S S),m o r e o v e r w h i c h i n d i c a t i n g a p o o r p r o g n o s i s.T h e A S X L 1 m u t a n t p r o t e i n a f f e c t s t h e c o n d e n s a t i o n o f c h r o m a t i n t o r e g u l a t e d g e n e e x p r e s s i o n b y i n t e r f e r i n g w i t h t h e i n t e r a c t i o n w i t h h i s t o n e s.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e p h y s i o l o g i c a l a n d p a t h o l o g i c a l m e c h a-n i s m s o f A S X L 1 m u t a t i o n i n h i g h-r i s k MD S p a t i e n t s,a n d s u mm a r i z e s t h e p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t s.K e y w o r d s m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e;a d d i t i o n a l s e x c o m b s-l i k e 1;m u t a t i o n;t r e a t m e n t;r e v e i w 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征(m y e l o d y s p l a s t i c s y n-d r o m e,MD S)是髓系造血异常相关血液系统疾病,8 0%以上的MD S患者常常伴有遗传学异常,包括染色体异常和基因突变,其中发生频率较高的基因突变包括WT 1、T P 5 3、A S X L 1、S F 3 B 1、J AK 2等。既往研究表明,附加性梳样结构1(a d d i t i o n a l s e x c o m b s-l i k e 1,A S X L 1)的基因突变与MD S患者预后不良相关,尤其是伴多种基因突变的高危MD S患者,其治疗反应差、生存率低。A S X L 1突变通过影响表观遗传学修饰使基因表达失调,从而损害造血功能、促进疾病发生和进展。随着对MD S发病机制的不断研究,临床在伴A S X L 1突变的高危MD S患者治疗方面有了明显进展,多项体内、体外研究提示,通过恢复失活的表观遗传调控因子活性稳定野生型A S X L 1、抑制下游信号途 径 纠 正 基 因 表 达 失 控、基 因 编 辑 技 术 校 正A S X L 1突变细胞等方法,可能增加分化,减少恶性细胞生长,改善病理结局。故对此深入探讨和进一步研究的意义重大。1 A S X L哺乳 动 物 的3个A S X L家 族 基 因(A S X L 1、A S X L 2和A S X L 3)是 果 蝇A S X的 人 类 同 源 物。A S X L 1位于染色体2 0 q 1 1,包含1 3个外显子、1 2个内含子、羧 基 末 端 植 物 同 源 结 构 域(p l a n t h o m e-o d o m a i n,P HD)、A S X N结 构 域(HA R E-HTH)和A S XH结 构 域(D E U B A D)1-2。A S X L 1编 码 是 由1 5 4 1个氨基酸残基组成的染色质结合蛋白,其作为2421重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期*基金项目:重庆市科卫联合项目(2 0 1 8 Z D XM 0 0 1);重庆市自然科学基金项目(c s t c 2 0 1 8 j c y j A X 0 6 8 8)。作者简介:黄龄乐(1 9 9 7-),在读硕士研究生,主要从事血液系统肿瘤研究。通信作者,E-m a i l:l i w a n g l s y a h o o.c o m。维A酸受体配体依赖的共激活剂发挥作用,并与核受体共激活剂协同作用,在局部区域破坏染色质,增强或抑制某些特定基因的转录。A S X L 1突变位点常位于外显子1 2,错义突变、无义突变和移码突变会影响其外显子,导致A S X L 1编码蛋白的P HD的截短或改变,影响染色质修饰复合物的形成3,引起多谱系骨髓发育不良、全血细胞减少和进展为白血病4-6。体细胞A S X L 1突变在各种骨髓恶性肿瘤中被检测到,包括MD S、急性髓细胞性白血病(a c u t e m y e l o i d l e u k e-m i a,AML)和骨髓增殖 性肿瘤(m y e l o p r o l i f e r a t i v e n e o p l a s m,MP N)7,该基因在MD S患者中突变发生率为1 5%2 0%,是MD S患 者 预 后 的 独 立 危 险因素4。2 A S X L 1促进高危MD S患者疾病进展的机制2.1 生理作用A S X L 1基因在各种组织中普遍表达,通过影响组蛋白(如H 3 K 2 7 m e 3、H 2 AK 1 1 9 u b、H 3 K 4 m e 3等)的修饰过程,激活、抑制与分化、增殖相关基因的转录,从而在表观遗传学调控中发挥作用1,8。果蝇附加性结构(a d d i t i o n a l s e x,A S X)被认为是三胸组蛋白(t r i t h o r a x g r o u p p r o t e i n,T r x G)和 聚 梳 子 组 蛋 白(p o l y c o m b g r o u p p r o t e i n,P c G)的 增 强 子,通 过 与T r x G或P c G复合物相互作用,激活或抑制基因表达,从而调控细胞命运7,9-1 0。A S X与组蛋白去泛素酶(C a l y p s o)形成多梳抑制性去泛素酶(P R-DU B)复合物。果蝇C a l y p s o的人类同源物是B R C A-1相关蛋白1(B R C A 1-a s s o c i a t e d p r o t e i n 1,B A P 1)。哺乳动物A S X L 1的N端A S XH结构域与羧基末端水解酶B A P 1结合形成P R-DU B复合物。A S X L 1在靶基因上 调 节H 3 K 2 7 m e 3和H 2 AK 1 1 9 u b修 饰,而H 3 K 2 7 m e 3和H 2 AK 1 1 9 u b在P c G介导基因抑制的建立和维持中起协同作用1 0。A S X L 1通过与多梳蛋白 抑 制 复 合 物(p o l y c o m b r e p r e s s i v e c o m p l e x e s,P R C)2相互作用调控转录,其中P R C 2的功能核心复合 物 由S U Z 1 2、E E D、R B B P 4、R B B P 7、E Z H 1或E Z H 2组成5。P R C 1主要由E 3连接酶R I NG 1 A/R I NG 1 B组 成,其 催 化H 2 AK 1 1 9单 泛 素 化3,1 1,H 2 AK 1 1 9 u b修饰与染色质抑制状态相关。野生型A S X L 1通 过 与P R C 2复 合 物 相 互 作 用 来 维 持H 3 K 2 7 m e 3的水平3-4,1 2,P R C 2通过染色质的表观遗传修饰来维持基因处于抑制状态,失活的A S X L 1突变会导致P R C 2活性降低,从而使基因异常激活8。此外,A S X L 1基因编码一种保守的c i r c R NA及2种不同的线性同工型。环状同工型浓度、稳定性高,可反馈调节长异构体的表达或稳定性1 3。2.2 病理作用2.2.1 疾病进展中的作用A S X L 1是克隆性造血和MD S患者中最常见的突变之一,A S X L 1突变常导致缺乏C-末端P HD结构域的截短蛋白表达,使其失去染色质相互作用和修饰结构域2,1 4,通过破坏表观遗传修饰引起造血干细胞(h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l l,H S C)的分化阻滞和异常增殖。A S X L 1截短增强P R-DU B复合物活性,造血前体细胞系中截短的高活性P R-DU B复合物稳定表达导致总H 2 AK 1 1 9 u b几乎整体消除,H 3 K 2 7 m e 3明显缺失,最终促进骨髓细胞扩增。同时,蛋白截短改变了A S X L 1蛋白的功能状态及其与P R C 2的关联,使染色质重塑失控。过度表达截短A S X L 1蛋白的人类H S C和造血祖细胞(h e m a t o p o i e t i c p r o g e n i t o r c e l l,H S P C)产生了一种MD S样表型,损伤正常的集落形成,导致骨髓偏斜和骨髓细胞成熟受损1 5。A S X L 1-MT的强制表达抑制了A S X L 1-WT的功能,并通过H 3 K 2 7 m e 3减少引起m i R 1 2 5 a和HO X A基因的去抑制,导 致 小 鼠 骨 髓 移 植 模 型 中MD S/AML的 发展1 6。此外,在A S X L 1突变的细胞中观察到了与细胞死亡和存活相关的许多基因组失调,并在干扰造血和促进白血病转化发挥作用6,1 7。A S X L 1缺失导致造血功能受损。A S X L 1缺失的红系祖细胞中,HO X A和P 2 1基因H 3 K 2 7 m e 3明显减少1 8,骨髓中凋亡和有丝分裂细胞增加,H S C及H S P C数量减少,造血重建能力受损7,并伴随着整个分化过程中红系祖细胞凋亡增加及G0/G1期细胞积累1 5。红系发育和稳态相关的基因表达改变与H 3 K 2 7 m e 3和H 3 K 4 m e 3的水平较低有关,A S X L 1-MT小鼠红系分化相关基因(如I d 3、T j p 1和S o x 6)位点的H 3 K 4 m e 3水 平 明 显 降 低1 9。有 研 究 表 明,A S X L 1的缺失通过降低F O X O 3、G C N 5、H 3 K 4 m e 3的表达导致红系分化受损3。此外,A S X L 1系统性缺失 比 条 件 性 缺 失 产 生 更 严 重 的 血 液 学 表 型。A S X L 1-MT表现出H S C功能受损,表明A S X L 1突变对干细胞功能的负面影响。A S X L 1编码P R-DU B复合物的组成部分,参与表观遗传调节造血的染色质修饰。P R-DU B复合物去除H 2 AK 1 1 9 u b中的单泛素,从而抑制P R C 1靶基因。A S X L 1突变抑制P R C 2功能,随后以显性负向方式上调其靶基因,这有助于髓系恶性肿瘤的发展。p 1 5 I NK 4 B在响应致癌信号和外源性抗增殖信号继而表 达 增 加 时 需 要A S X L 1。A S X L 1和B A P 1在I NK 4 B簇富集,调控I NK 4 B表达。A S X L 1突变与p 1 5 I NK 4 B的低表达水平和原代骨髓细胞中H S P C的增殖优势相关,且A S X L 1在多种细胞系中的缺失导致对生长抑制信号抵抗2 0。A S X L 1-MT也通过募集B R D 4导致基因表达增强1 2。A S X L 1-MT失去了与多种D NA结合转录调节因子的相互作用,A S X L 1等位基因的缺失明显上调了J AK-S T AT信号传导途径、核因子(n u c l e a r f a c-t o r,N F)-B信号传导途径、F O X O信号传导途径和转录调节基因1 7。野生型A k t 1和组成型活性A k t 13421重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期可以有效地与A S X L 1结合。A S X L 1-MT与B A P 1协同作用,去磷酸化并稳定磷酸化的A k t,导致A k t/哺乳动物西罗莫司靶蛋白(m a mm a l i a n t a r g e t o f r a-p a m y c i n,mTO R)途径的激活,引起线粒体激活、活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s,R O S)水平升高和D NA损伤增加相关的H S C功能障碍2 1-2 2。胰岛素样生长因子-1刺激不能使A S X L 1缺陷ME F s的A k t磷酸化,A S X L 1-MT可能会改变增殖驱动信号转导途径的活性,从而诱导造血细胞的克隆优势。R O S介导的D NA损伤导致A S X L 1-MT小鼠H S P C功能障碍,R O S的减少可有效地逆转A S X L 1-MT小鼠H S P C的功能障碍。这些发现表明,A S X L 1-MT至少部分通过抑制上述肿瘤抑制基因及信号通路,促进细胞周期进程和减少凋亡,特别是在缺氧等应激条件下。B A P 1是一种肿瘤抑制因子,与多种细胞过程有关,如细胞生长、细胞周期进程、D NA损伤反应和内质网 代 谢 应 激 反 应 等2 3。A S X L 1-MT通 过 抑 制A S X L 1-WT与B A P 1的 相 互 作 用,削 弱A S X L 1-B A P 1-T F调节靶基因和白血病细胞生长功能,从而促进白血病发生。B A P 1稳定并诱导A S X L 1-MT的单泛 素 化,又 反 过 来 增 强B A P 1的 催 化 活 性3。B A P 1在H 2 AK 1 1 9中的高活性是A S X L 1突变驱动的小鼠骨髓恶性肿瘤的关键分子机制之一。过度活跃的 突 变 体A S X L 1/B A P 1复 合 物 异 常 去 泛 素 化H 2 AK 1 1 9 u b,诱导后部H o x a基因和I R F 8的上调,导 致 白 血 病 转 化 和 骨 髓 分 化 受 损1-3,7。在H 2 AK 1 1 9 u b的去泛素化过程中,癌症相关的A S X L 1突变异常增强了B A P 1功能,这增加了P R-DU B活性,是A S X L 1突变致癌作用的基础1 7,2 2,2 4。高度活跃的A S X L 1-MT/B A P 1复合物促进H S P C的异常髓样分化,并加速RUN X 1-E TO驱动的白血病生成。A S X L 1缺失和A S X L 1-MT过表达都诱导造血细胞中H 3 K 2 7 m e 3的 整 体 减 少,并 诱 导m i R 1 2 5 a和H o x a 9的去表达,导致小鼠BMT模型中骨髓分化受损和MD S/AML疾病发展3-4,7。A S X L 1、HC F C 1和OG T组 成 蛋 白 质 复 合 物,A S X L-OG T轴的破坏抑制了骨髓分化和H 3 K 4甲基化及H 2 B糖基化,并损伤了其参与骨髓分化、剪接和核糖体功能的基因转录功能。OG T的再激活增加了内源性A S X L 1的表达水平,诱导了骨髓分化并降低了体内和体外的白血病发生率。ML L 5是一种已知的HC F C 1/OG T相互作用蛋白,负责A S X L 1-OG T轴的 基 因 激 活。A S X L 1-OG T-HC F C 1复 合 物 与OG T和ML L 5协 同 作 用,在 分 化 相 关 基 因 的H 3 K 4 m e 3修饰中发挥关键作用1 0。此 外,A S X L 1与 叉 头 转 录 因 子F O X K 1和F O X K 2相互作用,调节F O X K 1/K 2靶基因的子集。A S X L 1-MT蛋 白 的 表 达 水 平 升 高,且 失 去 了 与F O X K 1/K 2相互作用的能力2 5。A S X L 1缺陷细胞还显示出C D 1 1 b+和C D 1 5+细胞的生成明显减少,改变粒单分化C D 3 4+人细胞的基因表达,并使粒单核细胞分化受损。也有研究表明,缺乏C端固有无序区(I D R)的A S X L 1-MT通过影响无膜细胞器副斑成分的相互作用,最终损伤H S P C的再生潜能9,2 6。2.2.2 与其他基因协同、拮抗作用A S X L 1突变与表观遗传因子(I DH 2、E Z H 2)、剪接因 子(S R S F 2、U 2 A F 1)、信 号 转 导 分 子(J AK 2、N R A S、S E T B P 1)、转录因子(RUN X 1)和内聚力复合物成 分(S T AG 2)突 变 共 存。A S X L 1突 变 与D N-MT 3 A、F L T 3-I T D、N PM 1、WT 1和S F 3 B 1突变相互排斥1,5,7。在A S X L 1突变病例中,差异甲基化C p G位点也在具有活性组蛋白标记H 3 K 4 m e 1的区域中被发现,该区域位于增强子区域,可能影响附近基因的转录。既往在其他癌症中被认为是肿瘤抑制基因和癌基因的多 个基 因,包 括R A S S F 1、m i R-6 6 3、A R-I D 5 B、F I P 1 L 1、B C L 6、T R P M 2、A D O R A 1、A D O R A 2 A、T F A 2 P A和D I R C 2,都属于A S X L 1甲基化标记基因,可能参与疾病进展2 1,2 7-2 8。但有部分研究提示单独的A S X L 1突变不足以诱导血液疾病。2.2.2.1 T E T 2在骨髓前体细胞中,截短的A S X L 1-B A P 1复合物的表达与T E T 2功能丧失协同作用,增加体内髓系细胞的分化。此外,A S X L 1和T E T 2双基因敲除小鼠比A S X L 1或T E T 2小鼠更快出现MD S7。T E T 2突变与对去甲基化药物的治疗反应增加相关4,而A S X L 1-MT与较低的治疗反应相关。2.2.2.2 S E T B P 1在MD S患者中,A S X L 1突变经常与S E T B P 1突变共存。S E T B P 1突变位于S K I同源区,S E T B P 1-MT抑制泛素化和S E T B P 1的降解,导致S E T B P 1蛋白的表达及稳定性增加。此外,S E T B P 1-MT的表达抑制P p 2 a活性,导致A k t活化和A S X L 1突变细胞中后部HO X A基因表达增强,并诱导了永生化细胞的自我更新2 9。有数据显示,S E T B P 1-MT是A S X L 1-MT的MD S关 键驱动因 素。S E T B P 1-MT增 强 了A S X L 1-MT诱导的分化阻滞,抑制了细胞凋亡,并增强了髓系集落产量。A S X L 1-MT和S E T B P 1-MT的组合 激 活 了 干 细 胞 信 号 并 抑 制 了 转 化 生 长 因 子(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r,T G F)-信号通路,加速MD S向AML转化2 9-3 0。2.2.2.3 RUN X 1A S X L 1-MT/B A P 1可以促进RUN X 1突变体的MD S/AML发展7,2 4。A S X L 1突变本身不足以诱导恶性血液病的发展,然而,通过突变RUN X 1或病毒插入突变的共现表达能增加白血病发生的易感性。在MD S中,A S X L 1/RUN X 1变异与总体不良和无进展生存期相关2 8。此外,A S X L 1和RUN X 1突变的患者对去甲基化药物的反应较差6。4421重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期2.2.2.4 HO X A簇A S X L 1对维持HO X基因的激活和沉默都很重要,涉 及 身 体 模 式 和 染 色 质 重 塑。H I L G E N D O R F等1 5发现HO X A簇可能受到A S X L 1下调的影响,与小鼠的恶性转化有关。A S X L 1敲除后,HO X A 9的表达明显增加,A S X L 1的破坏可部分通过HO X A簇影响髓系肿瘤的驱动。2.2.2.5 E Z H 2在A S X L 1突变的患者中,常共存E Z H 2突变。A S X L 1/E Z H 2共变异可能协同作用于P R C 2的活性,并耗尽H 3 K 2 7的甲基化,从而干扰正常转录5。2.3 预后不良A S X L 1突变是MD S常见的分子异常,是MD S患者生存的独立预后不良因素7-8。A S X L 1-MT患者的总生存期明显短于A S X L 1-WT患者。在单变量分析中,A S X L 1突变的患者进展为AML的时间明显更短。部分研究提示,A S X L 1突变类型对MD S预后没有影响。克隆进化模式表明,A S X L 1突变可能是主要克隆人群中发生的早期突变事件,并可作为疾病复发的克隆标记。A S X L 1突变需要其他致癌基因突变的共同出现才能导致造血转化。通过多变量分析,染色体缺失或基因突变导致的A S X L 1改变与更短的总生存期和更高的AML进展率相关。单变量分析显示,A S X L 1 d e l/A S X L 1-MT患 者 对A Z A的 反 应 较差3 1。此外,MD S的A S X L 1-MT预示着对去甲基化药物和来那度胺治疗的不良反应3 2-3 3。在MD S至CMML的进展中,A S X L 1突变的早期存在和负荷增加具有明显的决定性作用。3 A S X L 1相关治疗靶点恢复失活的表观遗传调控因子的活性是A S X L 1-MT潜 在 的 治 疗 靶 点3。B A P 1的 缺 失 导 致H 3 K 2 7 m e 3增加、E Z H 2表达增加和P R C 2靶基因抑制。因此,在A S X L 1突变或E Z H 2抑制的患者中,抑制B A P 1可能是潜在的靶点4。B A P 1表达减少通过延迟A S X L 1突变导致的H 2 AK 1 1 9下降,抑制了转录因子A P-1和E G R 1/2及骨髓发育异常相关基因的上调2。在A S X L 1 Y 5 9 1 X过 度 表 达 的H S P C和A S X L 1突变的原代白血病细胞中使用靶向B A P 1的s h R NA s可以部分挽救病理结果。OG T直接结合并稳定了野生型A S X L 1。O-连接N-乙酰葡糖胺水解酶(O-G l c NA c a s e,OGA)抑制剂可以增强OG T活性,从而恢复野生型A S X L 1肿瘤抑制功能7。P UGNA c是一种OGA抑制剂,可引发OG T激活,增加A S X L 1的稳定性,并以剂量依赖的方式促进全反式维A酸或粒细胞集落刺激因子诱导的HL 6 0或3 2 D细胞分化,从而减少白血病细胞衍生髓样集落的形成。此外,体外P UGNA c处理损伤了A S X L 1-MT诱导的白血病细胞的植入,并延长了系列移植小鼠的存活时间1 0。采用mTO R抑制剂西罗莫司治疗老龄A S X L 1-MT基因敲入(k n o c k-i n,K i)小鼠和年龄匹配的对照小鼠,提示西罗莫司治疗降低了老年A S X L 1-MT K i小鼠中p L T-H S C的频率,恢复了分化的白细胞数量,改善了线粒体激活、D NA损伤和分化缺陷功能。采用A k t抑制剂哌立福新治疗也会使老龄A S X L 1-MT K i小鼠的细胞周期状态恢复正常2 2。在体外,使用C R I S P R/C a s 9校正A S X L 1 G 7 1 0 X突变K BM 5细胞,结果显示白血病生长减少,骨髓分化增加,HO X A和B C L 2基因表达减少。A S X L 1突变导致对B C L 2的依赖,并增加对B C L 2抑制剂维奈托克的敏感度。此外,A S X L 1突变细胞的基因体甲基化增加,对A Z A的敏感度增加8,3 4。A S X L 1突变校正会使P R C 2功能恢复,包括HO X A基因下调和整体H 3 K 2 7 m e 3水平上升,以及细胞生长减少和骨髓分化增加。这些结果表明,白血病细胞中驱动突变的唯一校正提高了小鼠存活率。A S X L 1和B A P 1之间的相互作用在A S X L 1突变纠正的K BM 5克隆中得到恢复3 5。A S X L 1突变导致血液疾病中I NK 4 B启动子的D NA甲基化,治疗A S X L 1突变癌症患者可考虑使用D NA甲基化抑制剂,激活表观遗传学沉默的I NK 4 B。B R D 4抑制剂通过影响B R D 4结合乙酰化的组蛋白及非组蛋白调节基因表达,影响细胞周期。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过影响组蛋白修饰,调控表观遗传学。此外,mTO R抑制剂、A k t抑制剂可改善D NA损伤、细胞分化。4 小结与展望A S X L 1是MD S患者最常见的突变之一,其在各种组织中普遍表达,通过与组蛋白相互作用维持基因处于抑制状态。A S X L 1突变蛋白缺乏染色质相互作用和修饰的P HD结构域,破坏表观遗传修饰激活基因过度表达,导致对生长抑制信号抵抗,从而干扰造血和促进白血病转化。A S X L 1与B A P 1形成P R-DU B复合物,其去除H 2 AK 1 1 9 u b中的单泛素,从而抑制P R C 1靶基因。高度活跃的A S X L 1-MT/B A P 1复合物削弱调节靶基因和白血病细胞生长功能,加速白血病发生。A S X L 1突变抑制P R C 2功能,随后以显性 负 向 方 式 上 调 其 靶 基 因。A S X L 1缺 失 降 低H 3 K 2 7 m e 3和H 3 K 4 m e 3水平导致红系分化受损,影响H S C功 能 受 损。A S X L 1突 变 也 可 通 过 与RUN X 1、T E T 2、S E T B P 1、E Z H 2等基因相互作用,影响疾病进程及治疗效果。此外,A S X L 1-MT通过影响骨髓 干 细 胞 分 化 再 生、各 种 信 号 转 导 途 径 推 动MD S进展。恢复表观遗传调控因子的活性或抑制下游信号途径是潜在的治疗靶点。抑制B A P 1蛋白可部分去除抑制转录因子和骨髓发育异常相关基因的上调;OGA抑制剂通过增强OG T活性稳定A S X L 1-WT促进细胞分化。B R D 4抑制剂和组蛋白去乙酰化5421重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期酶抑制剂通过修饰组蛋白调节下游基因。A S X L 1-MT通过表观遗传学调控及与其他基因相互作用促进疾病发生发展,并导致高危MD S伴A S X L 1突变患者预后不良。目前,此类患者的治疗仍存在难点,如何恢复失活的表观遗传调控因子是治疗的热点,这仍需要研究人员对A S X L 1-MT蛋白的生物学过程进行深入研究。参考文献1T AK E S H I F,TO S H I O K.A S X L 1 m u t a t i o n i n c l o n a l h e m a t o p o i e s i sJ.E x p H e m a t o l,2 0 2 0,8 3:7 4-8 4.2B A I J,CHE N Z,CHE N C,e t a l.R e d u c i n g h y-p e r a c t i v a t e d B A P 1 a t t e n u a t e s m u t a n t A S X L 1-d r i v e n m y e l o i d m a l i g n a n c i e s i n h u m a n h a e m a-t o p o i e t i c c e l l sJ.C a n c e r L e t t,2 0 2 1,5 1 9:7 8-9 0.3A S A D A S,K I T AMUR A T.A b e r r a n t h i s t o n e m o d i f i c a t i o n s i n d u c e d b y m u t a n t A S X L 1 i n m y e l o i d n e o p l a s m sJ.I n t J H e m a t o l,2 0 1 9,1 1 0(2):1 7 9-1 8 6.4HE U S E R M,YUN H,THO L F.E p i g e n e t i c s i n m y e l o d y s p l a s t i c s y n d r o m e sJ.S e m i n C a n c e r B i o l,2 0 1 8,5 1:1 7 0-1 7 9.5J I A N J,Q I A O Y,L I Y,e t a l.M u t a t i o n s i n c h r o n i c m y e l o m o n o c y t i c l e u k e m i a a n d t h e i r p r o g n o s t i c r e l e v a n c eJ.C l i n T r a n s l O n c o l,2 0 2 1,2 3(9):1 7 3 1-1 7 4 2.6V E N N E Y D,MOH D-S A R I P A,M I L L S K I.T h e i m p a c t o f e p i g e n e t i c m o d i f i c a t i o n s i n m y e l o i d m a l i g n a n c i e sJ.I n t J M o l S c i,2 0 2 1,2 2(9):5 0 1 3.7A S A D A S,F U J I NO T,GOYAMA S,e t a l.T h e r o l e o f A S X L 1 i n h e m a t o p o i e s i s a n d m y e l o i d m a l i g n a n c i e sJ.C e l l M o l L i f e S c i,2 0 1 9,7 6(1 3):2 5 1 1-2 5 2 3.8R AHMA N I N E,R AMA C HA N D R A N,S AHU S,e t a l.A S X L 1 m u t a t i o n s a r e a s s o c i a t e d w i t h d i s t i n c t e p i g e n o m i c a l t e r a t i o n s t h a t l e a d t o s e n-s i t i v i t y t o v e n e t o c l a x a n d a z a c y t i d i n eJ.B l o o d C a n c e r J,2 0 2 1,1 1(9):1 5 7.9HU J,XU J,T I AN T,e t a l.T E T 2 r s 2 4 5 4 2 0 6,T E T 2 r s 1 2 4 9 8 6 0 9 a n d A S X L 1 r s 3 7 4 6 6 0 9 s i n g l e n u c l e o t i d e