IL-1、IL-2家族与胃癌关系的研究进展_杨丽娟.pdf

第 1 期农垦医学第 45 卷【摘要】白细胞介素(Interleukin，IL)作为炎症、肿瘤微环境的主要作用因子已成为近年来的研究热点，但其免疫作用机制还在不断地进行探索，需进一步明确。胃癌是全球范围内癌症导致死亡的主要疾病之一，有研究显示其病因与慢性炎症、Hp 感染等因素有关，相关机制有待研究明确。本综述从白细胞介素方面进行阐述其与胃癌的发生、发展及治疗的研究进展，为后续深入研究白介素与胃癌作用机制提供一些新思路。【关键词】胃癌；IL-1、IL-2 家族；作用机制；研究进展中图分类号：R735.2文献标识码：BResearch Progress on the Relationship between IL-1,IL-2 Familiesand Gastric CancerYANG Li-juan，ZHAO Teng，WANG Zhen-jiang，QU Meng，SONG Yu，LIU Yan-bo（Basic medical college in Beihua University,Jilin Jilin,132013）【Abstract】Interleukin(IL)as a major factor in inflammation and tumor microenvironment has become a rese-arch hotspot in recent years,but its immune mechanism is still being explored and needs to be further clarified.Gastric cancer is one of the leading causes of cancer death worldwide.Studies have shown that the etiology of gastriccancer is related to chronic inflammation,Hp infection and other factors,and the relevant mechanism remains to beclarified.In this review,the research progress of interleukin and the occurrence,development and treatment of gastriccancer was described,providing some new ideas for further study on the mechanism of interleukin and gastric cancer.【Key words】Gastric cancer;IL-1 and IL-2 families;Mechanism of action;The research progress抵抗免疫攻击和原肿瘤炎症的存在是癌症的两个主要特征，大量研究表明，慢性炎症是许多癌症的致癌因素之一，如食道癌、胃癌及皮肤癌等。慢性炎症与肿瘤微环境的关系已成为近些年的研究热点，肿瘤微环境由适应性免疫系统和先天免疫系统的免疫细胞组成，而肿瘤微环境中免疫细胞和非免疫细胞之间的关键相互作用为细胞因子介导。细胞因子中白细胞介素(Interleukin，IL)与癌症的发生、发展关系密切，且也可在癌症治疗中起关键作用1。白细胞介素可营造一个促进和有利于癌症生长的环境，同时对一种有效的肿瘤定向免疫反应至关重要。因白细胞介素有多种细胞来源、受体和信号通路，同时其具有剂量依赖性，故白细胞介素在癌症中呈现出多效性作用。胃癌的病因很多，其中各种肿瘤细胞因子和促癌物质构成的肿瘤微环境是引起胃癌增殖、转移和侵袭的重要原因之一。另外，慢性胃炎与胃癌发生的关系也较密切。全球每年有超过 100 万的新增胃癌病例，其中，约有超过 75 万人死亡，在全球范围内排名第三位，是引起癌症死亡的主要原因之一。胃癌起病较隐匿，早期症状不典型，故大部分患者被确诊时一般已进展到晚期2。据统计我国胃癌的IL-1、IL-2 家族与胃癌关系的研究进展杨丽娟赵腾王振江曲萌宋宇刘艳波（北华大学基础医学院，吉林 吉林，132013）基金项目：吉林省教育厅项目（JJKH20220068KJ）；北华大学教研项目（XJYB2020018，XJZD2020039，XJYB2021043）。通讯作者：刘艳波，女，教授，博士研究生，从事病理与病理生理学、肿瘤免疫研究。58 2023 年 2 月第 45 卷第 1 期农垦医学Journal of Nongken MedicineFeb.2023Vol.45No.1发病率及死亡率排在恶性肿瘤第二位，其患者 5 年生存率仅为 35.9%3,4。基于此，研究者致力于发现方便、快速、准确诊断早期胃癌标志物。细胞因子与胃癌关系的机制研究众多，本文将从白细胞介素因子(IL-1、IL-2 家族)及与其相关的下游因子对胃癌的影响及作用机制方面进行阐述。1IL-1 与胃癌的关系IL-1 是先天免疫的关键调节因子，已有研究显示其与炎症诱导的癌变有关。现已知的 IL-1 家族包括 7 种具有促炎活性的配体(IL-1 和 IL-1、IL-18、IL-33、IL-36、IL-36、IL-36)以及两种具有抗炎活性的配体(IL-37、IL-38)，已知的这些细胞因子的关键作用是调节先天和适应性免疫反应，其失调与各种自身免疫和炎症疾病有关。近几年，IL-1 和 IL-1 在肿瘤生物学中的作用逐渐被发现。IL-1 和 IL-1 结合相同的受体，导致下游信号级联激活，并最终激活无数的免疫和炎症基因。有研究5显示胃癌患者血清及组织中 IL-1 水平均呈现下降趋势。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染能引起 IL-1 水平明显升高。截止目前，各学者研究结果有较大差异，甚至相反，可能与样本量、研究方法、地域差异等有关。1.1 IL-1IL-1 属于双功能细胞因子，在细胞核内参与转录，也作为功能性膜结合细胞因子。IL-1 在细胞质基质中表达，进入细胞核发挥稳态功能，在细胞坏死后被释放出来，作为诱导炎症的警报素。据研究结果显示在胃癌患者中，IL-1 的表达与胃癌远处肝转移有密切联系。IL-1 通过诱导血管内皮细胞表面粘附分子的表达，增加肿瘤细胞蛋白酶的表达，从而促进肿瘤恶性转移。IL-1 免疫组织化学表达可能成为胃癌浆膜下浸润根治术后肝脏复发的重要预测指标。另有研究表明 IL-1 和COX-2mRNA 在人胃癌组织中共表达，COX-2mR-NA 的表达并刺激两种癌细胞(MKN28、MKN45)的生长，提示 IL-1-COX-2 通路可能通过调节胃癌细胞的增殖而促进肿瘤进展。另外，IL-1 在胃癌发生和血管生成中起着重要作用。IL-1RA 可通过阻断 IL-1/VEGF 信号通路降低胃癌转移可能性，故使得 IL-1RA 在胃癌治疗中具有潜在的作用5。1.2 IL-1IL-1 是 IL-1 的另一种存在形式，IL-1 在启动子区域存在-511、-31、3954 位点基因多态性，且是目前最强的胃酸分泌抑制剂。Hp 感染后，IL-1 基因多态性的协同作用通过参与胃癌前病变和低胃酸分泌可促进胃癌的发生。IL-1 可提高MGC 803 细胞 S100A4 蛋白和 S100A4mRNA 含量，并可促进胃癌细胞 MCC 803 S100A4 蛋白的核易位，而 MGC803 细胞具有 PI3K 依赖性，提示IL-1-PI3K-S100A4 通路的存在，这可能与癌症患者的转移率升高和生存率降低有关6。Huang 等7研究也表明 IL-1 可通过诱导活化的 p38 上调MMP2、MMP9 和 AP-1/c-fos 表达促进胃腺癌细胞的转移。另外，胃癌细胞中 IL-1 高表达可诱导ERK 通路和 EMT 的激活，进而促进癌细胞的转移和侵袭。1.3 IL-33IL-1 家族成员 IL-33 定位于 9 号染色体上，在多种免疫细胞和组织细胞上表达。IL-33 具有发挥胞内转录因子和胞外细胞因子的双重功能，作用于免疫细胞表面的受体可产生各种细胞因子参与调节机体 Th2 型免疫应答和炎症反应，其作用是在细胞损伤或组织损伤时释放警报信号(Alarmin)，提醒表达 ST2 受体(IL-1RL1)的免疫细胞。近期研究发现IL-33 也参与 Thl 型免疫反应，可激活和促进 CD8+T 细胞、NK 细胞等细胞功能从而抑制肿瘤细胞的生长及转移，发挥正性调节肿瘤免疫反应的作用8。IL-33 参与胃癌发生发展过程中的炎症反应。据报道 IL-33 在胃癌组织中的阳性表达率显著低于癌旁组织，肿瘤组织中 IL-33 的表达率与肿瘤形态、肿瘤浸润深度、年龄有关。但也有研究显示 IL-33 在胃癌组织中表达显著升高，与胃癌的恶性程度呈正相关；胃癌患者癌组织中 IL-33 阳性表达率越高，患者中位生存时间越短，蒋海忠等9证实胃癌黏膜组织中 IL-33 高表达可通过上调 ERCC1 基因的表达，从而增强 DNA 损伤后的修复能力最终导致肿瘤细胞对顺铂药物的敏感性下降。早期胃癌患者血清IL-33 表达水平显著高于良性胃黏膜病变组和正常组，并可能促进淋巴转移的发生10。IL-33 可通过激活 MAPKs 和 NF-B 信号以及通过 ST2-ERK 1/2途径刺激 MMP-3 和 IL-6 的分泌两个通路来促进肿瘤的侵袭和转移。朱晓燕等11研究显示 IL-33 可诱导 THP-1 发生 M2 型(Tumor-Associated Macroph-59 第 1 期农垦医学第 45 卷ages，TAM)的分化，分化后的 TAM 通过 EMT(Ep-ithelial Mesenchymal Transition)机 制 促 进 胃 癌SGC7901 细胞的增殖、迁移和侵袭。在 MFC 胃癌小鼠模型中，锌指蛋白 36 通过抑制 IL-33 途径来限制胃癌的发展，且肿瘤来源的 IL-33 维持肥大细胞和巨噬细胞依赖性信号级联，是胃癌生长所必需的重要因子12。综上提示 IL-33 可能为治疗胃癌新靶点。1.4 IL-18IL-18 基因编码 193 个氨基酸，成熟分泌蛋白分子量约为 17.2kDa。IL-18 由 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞、枯否细胞及滑膜成纤维细胞等分泌。有研究13显示，癌细胞也可以分泌 IL-18，与对照组相比，胃癌患者血清和肿瘤组织中观察到 IL-18 蛋白水平增加。IL-18 在促进 GC 发育中的作用机制尚不清楚，大多数研究集中在免疫缺陷小鼠中作为异种移植物生长的人 GC 细胞系上。在人类胃癌细胞中，IL-18 可能通过增加异种移植瘤的转移潜能来促进肿瘤的发生。在小鼠中建立人 GC 细胞系异种移植物后，与对照组小鼠相比，使用 RNA(siRNA)抑制 IL-18 信号通路可以显著降低肿瘤负荷。另外，IL-18 信号的中和降低了 CD44 的表达，CD44 参与了肿瘤向腹膜的转移，前列腺素内过氧化物酶合酶2(PTGS2，也称为 COX2)及 VEGF 参与了肿瘤新生血管的形成。抑制 IL-18 也可通过下调 CD44 和VEGF 的表达来阻止细胞的转移能力，进而抑制肿瘤的进展13。1.5 IL-37IL-37 基因位于 2q13，其分子质量为(17-24)kD，IL-37 是 IL-1 家族中一类新型抑炎性细胞因子。IL-37 蛋白在人类巨噬细胞、血液单核细胞、浆细胞、扁桃体的 淋巴细胞、滑膜细胞，肿瘤细胞及肾脏、肠道等细胞中表达。有 Hp 感染的胃腺癌中 IL-37 升高，可能与胃癌早期形成过程中的关键性信号通路 Smad3 相互作用有关。Li 等14研究表明，IL-37 可抑制人胃癌细胞的增殖。1.6 IL-38IL-38 位于人类第 2 号染色体，长约 7.8kb，包含 5 个外显子和 4 个内含子。IL-38 在胃癌组织中高表达，阳性表达率均明显高于癌旁组织，提示IL-38 在胃癌的发生、发展过程中可能发挥促癌基因的作用15。2IL-2IL-2 是由抗原激活的 T 细胞(CD4+T、CD8+T 细胞等)分泌的一种 15.5 kDa 的细胞因子。IL-2 对维持 Foxp3+调节性 T 细胞(Treg 细胞)必不可少，在缺乏 IL-2 的情况下，Treg 细胞存在严重的缺陷并产生自身免疫功能。IL-2 促进 Treg 细胞的产生、存活和功能活动，因此其具有双重和相反的功能：维持Treg 细胞控制免疫反应和刺激常规 T 细胞促进免疫反应16。接收 IL-2 信号的能力与细胞子集上不同表达的 IL-2 受体复合物亲和力有关。癌胚抗原(Carcinoembrionic Antigen，CEA)mRNA 阳性者腹腔冲洗液 IL-2 基因表达明显低于腹腔冲洗液中 CEAmRNA 阴性者。2.1 IL-4IL-4 属于 IL-2 家族，主要由免疫细胞产生，如CD4+T 细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和自然杀伤 T(NKT)细胞。IL-4 对于 2 型免疫反应的诱导和持久性至关重要，其与多种特应性疾病相关，如哮喘和特异性皮炎。IL-4 是一种多功能细胞因子，影响细胞周期的调控、细胞分化和细胞迁移等过程，被认为是胃癌发生的一个促成因素。IL-4 与受体结合后，可介导胃癌或结肠癌中肿瘤细胞的增殖、存活和转移。IL-4可通过与 IL-4R 和 c(I 型 IL-4R)结合，导致GC 细胞系 CRL1739 的 G1 期阻滞。IL-4 也能抑制GC 细胞的生长，这一作用与各自细胞系的 IL-4R表达水平呈正相关。有研究显示胃癌患者血浆 IL-4水平明显高于健康对照组17。Orea 等研究发现 IL-4在 GC 不同阶段的表达显著升高，表明 IL-4 可能对GC 有生长抑制作用18，贲门癌的发生与 IL-4 RPl.2基因型呈正相关，与 IL-4 RPl.1 基因型呈负相关。徐法东等19检测胃癌组织中 IL-4 mRNA 表达发现，胃癌患者癌组织中 IL-4 呈阳性表达，且表达水平高于癌旁组织和正常组织，而癌旁组织 IL-4 表达亦高于正常组织。2.2 IL-7与其他因子不同，IL-7 主要来源于组织。IL-7是在癌症免疫治疗中作为免疫调节剂开发的细胞因子之一，其被列为“治疗癌症的顶级药物”之一20。IL-7 的抗肿瘤活性已在前列腺癌、黑色素瘤和一些神经癌和血癌的动物模型和体内实验中得到证实。研究表明 IL-7 是 MMP-9 蛋白酶的底物，MMP-9 蛋 60 2023 年 2 月第 45 卷第 1 期农垦医学Journal of Nongken MedicineFeb.2023Vol.45No.1白酶已知在癌症中过表达，其他研究表明 T 细胞对IL-7 的反应被细胞暴露于炎症细胞因子所阻碍21。此外，当 IL-7 过表达时，MMP-9 的表达和活性上调也与肿瘤血管生成、侵袭和转移相关。研究显示 IL-7 在食管癌、胃癌、结肠和直肠癌中均有不同程度地过表达。IL-7 在 3/4 期和 N1 期胃肠道肿瘤中局部过表达的程度高于 1/2 期和 N0期肿瘤。肿瘤组织中 IL-7 水平高于非癌组织，IL-7蛋白在 EC、GC 和 CRC 中均有过表达，但肿瘤及癌旁组织中 IL-7 蛋白的表达与肿瘤部位有关。晚期肿瘤在肿瘤周围环境中 IL-7 浓度较低，但 IL-7 在晚期癌症中过表达不由肿瘤中细胞因子浓度的增加引起，而受肿瘤附近非癌组织中浓度降低的影响22。2.3 IL-9IL-9 相对分子质量约为 14000，其本质为糖蛋白，主要由新的 CD4+细胞亚群“Th9”细胞分泌，另外嗜酸性细胞、中性粒细胞、肥大细胞及其他淋巴细胞亚群也可分泌。IL-9 受体广泛表达在淋巴细胞亚群、肥大细胞、巨噬细胞、造血祖细胞、未成熟神经元等细胞表面23，决定了 IL-9 作用的多样性。IL-9 主要在淋巴细胞的细胞质、细胞核中表达，其信号传导依赖 JAK/STA 途径并通过与 IL-9 受体结合实现。IL-9 均在胃癌前病变组织中高表达，且表达与Hp 感染相关，此外胃癌前病变标本中 IL-9 表达与MC 相关联，实验证明 IL-9 参与慢性胃炎进展至胃癌的过程，尤其在胃癌前病变阶段发挥重要作用。2.4 IL-15白细胞介素 IL-15 于 1994 年由两项不同的研究共同发现，成熟的人 IL-15 为 14-15 kDa 糖蛋白，是四个 螺旋束细胞因子家族的成员，其在免疫应答中发挥重要作用，如刺激活化的 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞的增殖，并与 IL-2 共享两个受体亚基24。有研究显示重组小鼠 IL-15(rmIL-15)可减少胃癌肝转移灶的形成，提高肿瘤细胞移植后小鼠的存活率，故 IL-15 可有望作为胃癌肝转移的潜在辅助或治疗手段25。Jing Wei 等26研究显示在高度浸润的 GCs 中，GC 细胞表面 IL-15/IL-15R 复合物的存在可能使 IL-15 转入 IL-2R/表达的免疫细胞中，从而在肿瘤的微环境中激活这些细胞。IL-15-IRES-TK-转 移 的 CIK(Cytokine-InducedKiller)细胞对肿瘤生长的抑制作用明显强于单纯CIK 细胞，表明 IL-15 在肿瘤的侵袭和转移中起着重要的作用。2.5 IL-21IL-21 是分子量为 15KDa 的蛋白质，主要由CD4+T 细胞产生，特别是滤泡辅助 T(Tfh)细胞，是NK 细胞分化的关键因子，能促进 NK 细胞增殖和效应分子的产生，并增强 NK 细胞、T 细胞的细胞毒作用及 IFN-产生。IL-21 是一种影响淋巴样细胞和髓系细胞分化和功能的细胞因子，并调节先天和适应性免疫反应及肿瘤的免疫反应27。IL-21 在肿瘤中的研究主要集中在其对肿瘤生长的抑制作用上，故 IL-21 已成为免疫治疗的靶点。有研究27显示 IL-21 在胃癌组织中的表达增加，胃癌患者血清中 IL-21 的浓度明显高于对照组。通过比较不同临床病理特征之间的 IL-21 表达水平，发现有淋巴结转移的患者血清 IL-21 浓度明显高于无淋巴结转移者，IL-21 单独及与 5-氟尿嘧啶联合应用对人胃癌 SGC-7901 有抗肿瘤作用。本文阐述了 IL-1、IL-2 家族中相关因子与胃癌发生、发展及治疗机制的研究进展，其作用机制有多方面、多途径、多效应性，出现不同结果的原因也不尽相同，这就需要在以后进一步研究中去探索、证实。参考文献：1Briukhovetska D,D觟rr J,Endres S,et al.Interleukins in cancer:from biology to therapyJ.Nat Rev Cancer,2021,21(8):481-4992盛阳,白贺霞,杨军用,等.新疆汉族、维吾尔族、哈萨克族 150 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