m-6A甲基化修饰在胰腺癌中的研究进展_钱宇豪.pdf

m6A 甲基化修饰在胰腺癌中的研究进展*基金项目:常州市科技计划资助项目(CJ20220005);常州市卫生健康青苗人才培养工程资助项目(CZQM2021027);常州市卫生健康委科技资助项目(WZ201933);常州市武进区科技计划(社会发展)资助项目(WS202010)1213002江苏大学附属武进医院普通外科2213002徐州医科大学武进临床学院普通外科3通讯作者，E-mail:syc19880109 126com212013江苏镇江江苏大学医学院临床医学系钱宇豪，张榉，王梦涛，罗铿军，孙姚承1，2，3【摘要】N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物信使 NA(mNA)中最丰富的表观转录组修饰，这种可逆的 NA 转录后修饰受甲基化酶、去甲基化酶和优先识别 m6A 修饰的蛋白质调控。m6A 在 mNA 代谢的多个环节中发挥重要作用，包括剪接、成熟、出核、翻译、降解、稳定等，从而影响基因表达，与组织发育、分化和疾病发生、发展有关。近年来，m6A 在肿瘤中的作用引起高度关注。研究表明，m6A 相关蛋白质的异常表达可引发 m6A 甲基化修饰的失调，破坏原癌基因、抑癌基因之间的平衡，影响胰腺癌的增殖、转移、侵袭、凋亡和耐药等生物学过程。本文总结 m6A 甲基化修饰在胰腺癌中的最新研究进展，就其生物学功能、调控机制以及临床治疗等方面进行综述，以期为胰腺癌的诊断、预后以及靶向治疗提供新思路。【关键词】胰腺癌;m6A 修饰;表观遗传修饰;靶向治疗中图分类号:735.9文献标识码:A文章编号:1009-0460(2023)03-0270-06esearch progress on the role of m6A methylation in pancreatic cancerQIAN Yuhao，ZHANG Ju，WANG Mengtao，LUO Kengjun，SUN Yaocheng Department of Clinical Medicine，School of Medicine，Jiangsu University，Zhenjiang 212013，ChinaCorresponding author:SUN Yaocheng，E-mail:syc19880109 126com【Abstract】N6methyladenine(m6A)is the most abundant epigenetic transcriptome modification of messenger NA(mNA)in eukaryotes This reversible post transcriptional modification of NA is regulated by methylation enzymes，demethylases and proteinsthat preferentially recognize m6A modifications m6A plays an important role in many aspects of mNA metabolism，including splicing，maturation，nucleation，translation，degradation，stability，etc，thus affecting gene expression，which is related to tissue developmentand differentiation，and disease occurrence and development In recent years，the role of m6A in tumors has attracted great attentionStudies have shown that the abnormal expression of m6A related proteins can cause the imbalance of m6A methylation modification，destroy the balance between proto-oncogenes and tumor suppressor genes，and affect the biological processes of pancreatic cancer suchas proliferation，metastasis，invasion，apoptosis and drug resistance This article summarizes the latest research progress of m6Amethylation modification，and reviews its biological function，regulatory mechanism and clinical treatment in order to provide new ideasfor the diagnosis，prognosis and targeted treatment of pancreatic cancer【Key Words】Pancreatic cancer;m6A methylation;Epigenetic modification;Targeted therapy胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤，号称“癌中之王”，具有起病隐匿、进展迅速、治愈率极低、预后极差的特点，当前包括手术、放疗、化疗、免疫治疗等在内的治疗方法效果均欠佳1-2。探寻更有效的靶点以及改进原有治疗方案显得尤为重要。近年来，N6-甲基腺嘌呤(m6A)在肿瘤发生、发展中的作用机制研究已取得一定突破，其修饰异常可在其中扮演重要角色。研究证实，胰腺癌的发生、发展是一个多阶段、多因素的过程，涉及基因组、转录组和表观转录组之间复杂的相互作用。本文基于表观遗传学角度，就 m6A 在胰腺癌中的最新研究进展进行总结归纳，深入探讨 m6A 在胰腺癌发生、发展、转移中的作用，分析现阶段 m6A 在胰腺癌领域亟待解决的关键性问题，为进一步寻找胰腺癌的生物标志物和治疗靶点提供理论依据。072临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No31m6A 甲基化概述早期 N6-甲基腺嘌呤(m6A)在表观遗传修饰方面的研究主要聚焦于 DNA 及其组蛋白的修饰水平，而且过去认为甲基化修饰仅于胞嘧啶中出现。近十年来，大量研究发现甲基化位点可存在于多种基因信使 NA(mNA)上，并且在腺嘌呤上同样发现甲基化标记分子，这些发现为表观遗传修饰的研究开启新大门。m6A 修饰广泛存在于真核细胞，其被定义为 NA 分子腺嘌呤第 6 位氮原子上发生的一种动态可逆的甲基化修饰，显著集中于终止密码子及 3非编码区，从而影响 NA 转录、加工、翻译和代谢等过程3-4。真核细胞起始因子 3(eIF3)能发现经 m6A 修饰的转录产物，并且可以在特定情况下促进和 5 非翻译区的无关翻译，在恶性肿瘤的发生、发展中发挥不可忽视的作用5。NA 表观修饰作为基因转录后 NA 能够调节基因表达的重要方式，截至目前已发现数百种。作为 DNA 合成蛋白质的重要信息交流成分，mNA 的信息阅读是编码表达遗传信息的重要环节。m6A为 mNA 转录后最为常见、极为重要的修饰之一，占其转录后修饰约 50%6。m6A 甲基化是一个多蛋白维持的动态、可逆平衡过程，其过程主要涉及 3 个关键组成部分:“编码器”、“擦码器”、“读码器”7。这 3 个关键组成部分在转录过程的不同作用以及对腺嘌呤修饰的程度，影响着胰腺癌的预后。m6A 甲基转移酶主要负责催化 mNA 中腺嘌呤第 6 位氮原子发生甲基化修饰，被称为“编码器”(Writers)。参与该生物学过程的酶包括甲基转移酶样蛋白 3(METTL3)、甲基转移酶样蛋白 13(METTL13)、甲基转移酶样蛋白 14(METTL14)、甲基转移酶样蛋白 16(METTL16)、Wilms 肿瘤1 相关蛋白(WTAP)、NA 结合模体蛋白 15(BM15)、病毒样 m6A 甲基转移酶相关蛋白(VIMA，又称为 KIAA1429)、锌指 CCCH 型结构域蛋白 13(ZC3H13)等，均可参与甲基转移酶复合体的组成，从而催化 mNA 上腺嘌呤的第 6 位氮原子上的氢发生甲基化修饰3。其中，METTL3 与 METTL14在该催化过程中形成的异二聚体发挥核心作用。METTL3具有催化活性，负责招募甲基于腺嘌呤第 6 位氮原子，进而影响蛋白质的翻译。METTL14 具有甲基定位、底物识别的作用，自身不具有催化活性，但其可通过与 mNA 结合对复合物提供支持作用以保证 METTL3 的催化活性。WTAP 在METTL3 与 METTL14 的相互作用中发挥调节亚基并增强复合物稳定性的作用8。KIAA1429 经募集甲基转移酶核心成分 METTL3/METTL14/WTAP，介导 3-UT 和终止密码子区域选择性 m6A 修饰9。在最新的研究中，METTL16 也是具有酶促活性的 m6A 甲基转移酶，与 METTL3、METTL14 同源，可靶向结合 U6 小核 NA(U6 snNA)引起 U6 第 43 位腺嘌呤发生 m6A 甲基化修饰，从而影响 U6 snNP 对 mNA前体的剪接10。m6A 去甲基酶能够剪切 mNA 上的 m6A 甲基，保证m6A甲基化修饰动态可逆，从而调控 mNA 的加工、输出和代谢，被称为“消码器”(Erasers)。该复合体主要包括脂肪和肥胖相关蛋白(FTO)、Alkb 同源物 5(ALKBH5)、Alkb 同源物 3(ALKBH3)11。FTO 可使 m6A 先转化为 N6羟甲基腺苷(hm6A)和 N6甲酰腺苷(f6A)，再水解去除甲基;ALKBH5、ALKBH3 均可直接催化敲除甲基12。m6A 结合蛋白可特异性识别并结合 mNA 的 m6A 甲基化位点，解码遗传信息，进而激活下游信号，被称为“读码器”(eaders)。成员主要有 YTH N6甲基腺苷 NA 结合蛋白 1(YTHDF1)、YTHPF2、YTHDF3，YTH 结 构 域 蛋 白 1(YTHDC1)、YTHDC2，胰岛素样生长因子 2 结合蛋白 1(IGF2BP1)、IGF2BP2、IGF2BP3，异 质 核 核 糖 核 蛋 白(HnNPs)包括异质核核糖核蛋白 C(HnNPC)、异质核核糖核蛋白 G(HnNPG)、NA 结合蛋白异质核蛋白 A2B1(HnNPA2/B1)以及真核细胞起始因子 3(eIF3)13。这些蛋白能与 m6A 位点结合，从而促进 mNA 选择性剪接、降解、翻译、核输出及稳定性。该甲基化修饰过程在 mNA 代谢的各阶段几乎均参与，通过影响不同基因的表达而与肿瘤的发生、发展密切相关。2m6A 甲基化修饰与胰腺癌2.1m6A 甲基转移酶与胰腺癌m6A 甲基转移酶是一类具有催化活性的蛋白质，其能够以 S-腺苷甲硫氨酸为供体，对NA 上的 m6A 进行甲基化修饰，形成甲基转移复合物(MTC)。甲 基 转 移 复 合 物 包 括 METTL3、METTL13、METTL14、WTAP 等14-16。此外，其他甲基转移蛋白也可参与其中。例如，METTL3 作为核心成分起主要催化作用;METTL14 起支撑作用，为结构基础;其他甲基转移蛋白如WTAP、BM15、VIMA、ZC3H13 等通过参与组成甲基转移酶以参与 m6A 调控17-19。METTL3 为甲基转移酶复合物中的重要成分，主要起催化作用，其表达量高于周围组织，且研究证实其表达量与胰腺癌细胞的增殖、迁移密切相关;在小鼠模型和动物实验中，敲除 METTL3 后极大程度降低了胰腺癌的发病风险，靶向 METTL3 或能增进胰腺癌免疫治疗效果。此外，Liu 等20 研究发现，METTL13 的表达量与胰腺癌患者的生存期呈负相关，METTL13 的缺失显著降低了小鼠模型 中 as 驱 动 的 异 种 移 植 肿 瘤 的 生 长，METTL13-eEF1AK55me2 轴可以满足肿瘤细胞对蛋白质合成的需求。这些结果表明，对于 as 信号通路异常激活的胰腺癌，MET-TL13 可能是一个新的治疗靶点。在改善胰腺癌的预后治疗中，可以在预防 as 点突变的基础上提供一种新思路，即抑制 m6A 甲基转移酶 METTL13。研究显示，m6A 甲基转移酶METTL14 在胰腺癌组织中的表达量较正常组织显著升高，在伴淋巴结转移的胰腺癌患者中发现其表达量也有显著上调，其生存期与 METTL14 的表达量呈负相关;体内外实验显示，高表达 METTL14 对胰腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移能力有促进作用，METTL14 低表达则相反15。对相关机制进一172临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3步探索，METTL14 能够通过以 m6A 依赖性的方式直接靶向下游 PEP mNA，目标腺苷的甲基化导致 PEP mNA 降解加速，从而降低胰腺癌细胞中 PEP mNA 和蛋白质水平。PEP 在恶性肿瘤中具有多方面作用，包括凋亡、细胞粘附、上皮间质转化以及与 p63、p53、MKL1 和 SECA2b 的相互作用21。WTAP 作为辅助因子参与 METTL3 甲基转移酶复合物，其中 WTAPP1 在胰腺导管腺癌(PDAC)中起着极其重要的作用。WTAPP1 NA 在 PDAC 中的表达显著上调，且往往预示患者预后不良。已有报道指出，在体外实验中，WTAPP1 NA 高表达促进了 PDAC 的增殖和扩散，且m6A的改变可经 CCHC 式的锌指核酸扩增联系蛋白(CNBP)的形式使 WTAPP1 NA 更加稳定，最终可引起 PDAC 的WTAPP1 NA 数量增多22-23。通过上述研究我们可以发现，几种 m6A 甲基转移酶在胰腺癌中的表达均明显升高，且均促进胰腺癌的进展。因此，m6A 甲基转移酶系列标志物不仅可以作为胰腺癌临床治疗的靶点，还具有成为生物学标志物的潜力。见表 1。上述研究多次提到 m6A 甲基转移酶可以动态调控靶基因 mNA 的水平，这种特异性改变有别于其他调控方式，因此如何针对这一特点，可以成为下一步 m6A 甲基转移酶在胰腺癌研究中的重要方向。2.2m6A 去甲基化酶与胰腺癌m6A 去甲基化酶能够识别并移除 NA 上的 m6A 甲基化修饰，其在肿瘤发生和发展中的作用十分广泛，其复杂之处在于不同的去甲基化酶起着不同的作用。m6A 去甲基化酶多种多样。其中，FTO、ALKBH5在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等绝大多数肿瘤的发生、发展中起着正性促进作用，两者高表达与患者不良预后呈正相关;而ALKBH5 可视为少数肿瘤，如肝癌、胃癌的抑癌基因，其在这些肿瘤中的表达量显著低于癌旁组织，上调 ALKBH5 往往可以显著改善患者预后24-28。研究显示，在胰腺癌中，FTO进行 m6A 修饰调节的主要底物为 c-Myc 的转录物，可通过mNA 的去甲基化增加，稳定 c-Myc 的表达，进而促进胰腺癌细胞的增殖29。此外，FTO 引起的肥胖也是导致胰腺癌发生的高危因素之一30。已有实验证实，敲除 FTO 后对胰腺癌细胞可产生抑制作用，促进其凋亡，表明 FTO 具有促癌作用31。由此可见，FTO 对胰腺癌既可以通过增加患者的肥胖率而产生间接促进作用，也可以对其下游信号转导通路起到促进胰腺癌发生的直接作用，这使其在胰腺癌发展及预后中的作用可能强于其他去甲基化酶。FTO 去甲基化 praja环指泛素连接酶 2(PJA2)的 m6A 修饰，可减少其 mNA 降解，抑制 Wnt 信号通路，并最终抑制胰腺癌细胞的增殖、侵袭和转移32。另一去甲基化酶 ALKBH5 在胰腺癌中发挥抑癌作用。研究表明，ALKBH5 在胰腺癌组织中的表达量显著低于正常组织，而胰腺癌组织中总 m6A 表达量明显上调。部分研究应用 crispr/cas9 技术敲除胰腺癌细胞株 Panc-1 中的 ALKBH5，使 ALKBH5 表达缺失后胰腺癌细胞的增殖能力和侵袭转移能力增加，缩短成瘤小鼠的生存时间;而增加外源性 ALKBH5 的表达可明显抑制癌细胞的增殖和侵袭能力，改善成瘤小鼠的预后33。进一步研究发现，ALKBH5 通过 m6A-YTHDF2 依赖性的方式诱导 PE1 转录后激活，PE1 上调导致 ATM-CHK2-P53/CDC25C 信号的重新激活，作用于 G2/M 细胞周期，从而抑制胰腺癌细胞的发生、发展;随着对 ALKBH5 研究的愈加深入，发现其与患者预后密切相关，未来有望作为胰腺癌的预后标志物34。近年来，研究发现与 ALKBH5 相关的 Wnt 通路在 PDAC 中扮演重要角色，抑制 ALKBH5 基因的表达可显著促进 PDAC 细胞的增殖、迁移和侵袭，而过表达则可导致相反的结果。Tang 等35 研究指出，全局 m6A 图谱揭示了某些 ALKBH5 靶基因的表达改变，包括 Wnt 抑制因子 1(WIF-1)，这与 WIF-1 反式激活和 Wnt 通路的介导相关。由此可见，FTO、ALKBH5 均属于m6A 去甲基化酶，两者在不同的实体肿瘤中“性格迥异”，且在胰腺癌中也发挥了相反作用，这可能由两者存在不同的结合靶基因以及肿瘤复杂微环境所决定的，值得进一步研究。见表 1。2.3m6A 结合蛋白与胰腺癌m6A 结合蛋白包括 YTPDC/YTHDF、hnNP、eIF3、FMP、IGF2BP、PC2A 等，这些结合蛋白的功能主要是识别 m6A 甲基化或者去甲基化部位，从而影响 NA 代谢的各个方面36-41。我们之前的研究表明，YTH 结构域家族中 YTHDF2 在胰腺癌中的表达显著升高，高表达的 YTHDF2 在胰腺癌中具有双向调节作用，一方面可通过 Akt-GSK3-cyclin D1 信号通路促进肿瘤细胞增殖;另一方面可通过沉默 YAP 下调其蛋白的表达水平从而抑制上皮间质转化(EMT)和胰腺癌细胞的侵袭转移。其在胰腺癌发生、发展中促进肿瘤细胞增殖且抑制其侵袭转移的生物学行为被称为“迁移-增殖二分法”。这一研究表明 YTHDF2 在胰腺癌中协调了增殖与 EMT 的生物学过程42。此外，YTH-DF2 可以 m6A 依赖的方式结合 ALKBH5，并通过其去甲基化作用调控 Per1 的表达，进一步激活 ATM-CHK2-P53/CDC25C信号通路，抑制胰腺癌细胞的侵袭、迁移能力34。另外，HnNPA2/B1 在胰腺癌组织中高表达，可通过激活 EPK/snail 信号通路，上调波形蛋白钙粘蛋白 N(N-cadherin)、下调钙粘蛋白 E(E-cadherin)的表达增强 EMT，进一步促进胰腺癌对正常组织的侵袭，并可提高对吉西他滨等化疗药物的耐药性43-44。以上研究表明，m6A 甲基化修饰结合蛋白往往在胰腺癌的发生、发展中担任中间介质的作用，其作用机制多样，具有双重作用特点，仍有待研究，也提示胰腺癌的发生、发展和预后的分子作用复杂，并不是由单一因子调控，而是多种分子共同作用的结果。见表 1。3m6A 甲基化修饰与胰腺癌临床治疗目前，以手术、放化疗为主的综合方案为治疗胰腺癌的主要手段，但患者的 5 年生存率提高甚微，预后仍较差45。基于 m6A 甲基化修饰与肿瘤的密切联系，从分子层面研究胰腺癌的发生、发展，或有利于寻找有效治疗靶点，探索新的272临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3表 1m6A 调节蛋白在胰腺癌中的作用及机制m6A 甲基化修饰改变因素靶位点/传导通路作用m6A 甲基转移酶METTL13调节 METTL13-eef1ak55me2 通路促进asMETTL14p53促进pmp-22BM15促进WTAPCNBP促进VIMA促进ZC3H13促进m6A 去甲基化酶FTOc-MycPJA2促进ALKBH5调节 ATM-CHK2-TP53/CDC25C 通路抑制WIF-1m6A 结合蛋白YTHDF2Akt-GSK3-cyclin D1YAP促进抑制HnNPA2/B1EPK/snail促进治疗策略。如 m6A 甲基化修饰的相关蛋白可在多种恶性肿瘤的发生、发展过程中起正向促进作用，调控基因表达46。因此，m6A 水平的动态调节及靶向 m6A 甲基化修饰相关蛋白可能为胰腺癌综合方案的确立提供新思路。Xia 等47 通过系统回顾的方式对 40 例胰腺癌患者进行观察，发现甲基转移复合物中 METTL3、WTAP 等在胰腺癌组织中呈高表达，且晚期患者相比于早期患者的表达水平更高。为此我们可以提出通过靶向药物抑制 METTL3、WTAP 的构想来达到提高胰腺癌患者 5 年生存率的目的。Taketo 等48 通过构建小鼠模型，使用特异性基因定向敲除 METTL3 的特异性表达，下调 YAP/TAZ 的表达，进而抑制 Hippo 通路，减少mNA 的甲基化修饰，促进癌细胞的分化，相关癌细胞的生物学恶性行为减弱，可明显增强癌细胞对吉西他滨、氟尿嘧啶、顺铂等化疗药物的敏感性。因此下调 METTL3 可以增加胰腺癌对化疗药物的敏感性，从而达到间接提高 5 年生存率的目的。无论是通过抑制细胞生长传导通路，还是增加化疗药物的敏感性，都为提高胰腺癌患者的 5 年生存率提供了一种可行方案。Zhang 等49 发现，通过碳酸酐酶 IV 可抑制WTAP 的 Wnt 信号转导，对肿瘤细胞的遏制有一定作用，可展望其与传统化疗方案结合应用的前景。Huang 等50 经研究发现，去甲基化酶 FTO 在胰腺癌中高表达，应用 FTO 抑制剂甲氯芬酸可干扰 FTO 与其结合部位的结合，增加 m6A 的甲基化修饰，延缓肿瘤进程。Liu 等51 发现在小鼠中定向敲除 FTO，可促进 T 细胞的分化，增强免疫治疗的疗效。FTO抑制剂包括大黄酸、MA2、-2HG 等，但药物作用仅在动物模型中被证实，在人体中的安全性、有效性仍缺乏有效证据，但FTO 抑制相关药物着实为提高胰腺癌患者生活质量、延长寿命提供了一种思路。而针对 ALKBH5 及其下游蛋白为靶点研制的相关药物尚处于起步阶段。Guo 等34 应用免疫组化技术分析 ALKBH5 在 42 例胰腺癌患者中的表达情况，发现ALKBH5 低表达与胰腺癌患者预后差有关。因此，针对METTL3、WTAP 等甲基转移复合物高表达和去甲基化酶FTO 高表达、ALKBH5 低表达可能找到胰腺癌治疗的新靶点，与传统抗癌药物的联合应用将成为胰腺癌治疗的新策略。研究表明，肿瘤细胞的侵袭转移、化疗耐药等与 EMT 之间密切相关，其可以通过影响如上皮细胞表型蛋白 E-cadherin、N-cadherin、OB-cadherin 等表达，改变肿瘤细胞的运动活力和抗药性，使胰腺癌细胞对于吉西他滨的敏感性降低，抵抗药物产生对肿瘤细胞的促凋亡作用52。另一研究证实，m6A 甲基转移酶 WTAP 可诱导胰腺癌细胞体内外侵袭转移以及产生对化疗药物吉西他滨等的耐药，其主要与Fak mNA 结合并增强后者稳定性，在转录后水平上调 Fak表达，过表达 Fak 加剧自身磷酸化，随后激活 Fak-PI3K-Akt信号通路及 Fak-Src-GB2-Erk1/2 信号通路以达到上述目的，故针对 WTAP 的研究有助于新靶向药物的问世及更好地治疗胰腺癌。越来越多的研究证实，micro-NA、lncNA可在胰腺癌细胞 CFPAC-1 中通过下调 PTEN mNA，上调Bcl-2、p-Akt 等蛋白，使肿瘤细胞向周围进一步侵袭迁移，拮抗化疗药物的促凋亡作用，从而使肿瘤细胞产生耐药53。随着研究深入，Wnt 信号传导通路可以被 ALKBH5 抑制，通过抑制 WIF-1 的 m6A 修饰，上调 WIF-1 以及促进下游基因如基质金属蛋白酶 2(MMP-2)、cyclin D1 等的表达，达到增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性35。整体而言，针对胰腺癌 m6A 甲基化修饰的新型靶向治疗药物尚未被系统开发，单用靶向药物的报道鲜见，目前常与化疗联合应用以提高化疗效果，但两种治疗方式的毒性反应仍是需要注意的问题。4小结与展望综上所述，已有较多研究证实 m6A 甲基化修饰可在胰腺癌发生、发展中起关键作用，其大多数甲基转移酶、去甲基转移酶、结合蛋白水平的改变可通过影响 m6A 的含量从而对肿瘤发挥促癌效应，仅少部分发挥抑癌效应。现阶段对于胰腺癌的治疗方案选择仍较为局限，手术切除仍为主要的治疗手段，故了解 m6A NA 甲基化修饰对于胰腺癌的早期诊断、临床治疗以及预后判断有着重要的意义。虽然 m6A 甲基化相关蛋白在胰腺癌中的作用正逐渐被揭示，但是其分子作用机制尚不明确，许多关键性的问题尚需解决:(1)m6A某些调节蛋白作为胰腺癌早期标志物和治疗靶点是否可行?其阈值如何确定?(2)m6A 甲基化修饰影响胰腺癌生物学行为的确切机制。(3)是否还存在其他关键修饰分子等。相信随着研究的深入，其作用机制有望进一步明确，这对于胰腺癌的精准治疗有着极大的促进作用，期待能为患者带来福音。372临床肿瘤学杂志 2023 年 3 月第 28 卷第 3 期Chinese Clinical Oncology，Mar 2023，Vol28，No3参考文献1Sung H，Ferlay J，Siegel L，et al Global cancer statistics2020:globocanestimates of incidence and mortality worldwide for36 cancers in 185 countriesJ CA Cancer J Clin，2021，71(3):2092492Drouillard A，Manfredi S，Lepage C，et al Epidemiology of pan-creatic cancerJ Bull 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