NPRL2基因的研究进展_陈志雄.pdf

综 述 d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 1-8 3 4 8.2 0 2 3.0 8.0 2 5网络首发 h t t p s:/k n s.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/5 0.1 0 9 7.R.2 0 2 3 0 2 1 3.1 6 0 3.0 0 2.h t m l(2 0 2 3-0 2-1 3)N P R L 2基因的研究进展*陈志雄1 综述,唐 伟2,郑 斌3 审校(1.重庆大学附属肿瘤医院胃肠肿瘤中心 4 0 0 0 3 0;2.重庆医科大学附属第一院泌尿外科 4 0 0 0 1 6;3.重庆市荣昌区人民医院泌尿外科 4 0 2 4 6 0)摘要 氮渗透酶调节酶2(N P R L 2)基因既往被称为肿瘤候选基因4,定位于人染色体3 p 2 1.3区域。该基因目前已在肺癌、乳腺癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌和膀胱癌等多种肿瘤和某些非肿瘤疾病(如癫痫等)中得到研究,但有关其机制的报道存在差异。近年来,研究发现N P R L 2在细胞氨基酸缺乏状态下参与mTO R C 1信号通路的调控并能影响细胞自噬。鉴于该基因功能的多样性和在肿瘤等疾病中的重要性,该文梳理了N P R L 2基因分子结构、细胞组织分布、生物功能学的研究现况并作一综述,以便于为该基因的后续研究提供信息便利。关键词 氮渗透酶调节酶2;肿瘤;基因;综述 中图法分类号 R 7 3-3 文献标识码 A 文章编号 1 6 7 1-8 3 4 8(2 0 2 3)0 8-1 2 4 8-0 5R e s e a r c h a d v a n c e s o f N P R L 2 g e n e*CHEN Z h i x i o n g1,T ANG W e i2,ZHENG B i n3(1.G a s t r o i n t e s t i n a l O n c o l o g y C e n t e r,C h o n g q i n g U n i v e r s i t y C a n c e r H o s p i t a l,C h o n g q i n g 4 0 0 0 3 0,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f U r o l o g i c S u r g e r y,F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y,C h o n g q i n g 4 0 0 0 1 6,C h i n a;3.D e p a r t m e n t o f U r o l o g i c S u r g e r y,R o n g c h a n g P e o p l es H o s p i t a l,C h o n g q i n g 4 0 2 4 6 0,C h i n a)A b s t r a c t N i t r o g e n p e r m e a s e r e g u l a t o r l i k e 2(N P R L 2),f o r m e r l y k n o w n a s t u m o r s u p p r e s s o r c a n d i-d a t e 4(TU S C 4),i s l o c a t e d o n h u m a n c h r o m o s o m e 3 p 2 1.3.A t p r e s e n t,t h i s g e n e h a s b e e n s t u d i e d i n a v a r i e t y o f t u m o r s(l u n g c a n c e r,b r e a s t c a n c e r,k i d n e y c a n c e r,c o l o r e c t a l c a n c e r,p r o s t a t e c a n c e r,b l a d d e r c a n c e r,e t c.)a n d s o m e n o n-t u m o r d i s e a s e s(e p i l e p s y),b u t t h e r e a r e d i f f e r e n c e s i n t h e r e p o r t s o n i t s m e c h a n i s m,a n d t h e r e a r e e v e n c a n c e r-p r o m o t i n g e f f e c t s i n s o m e t u m o r s.I n r e c e n t y e a r s,t h e s t u d y f o u n d t h a t N P R L 2 i s i n v o l v e d i n t h e r e g u l a t i o n o f mTO R C 1 s i g n a l i n g p a t h w a y a n d c a n a f f e c t a u t o p h a g y i n t h e a b s e n c e o f a m i n o a c i d s i n c e l l s.I n v i e w o f t h e d i v e r s i t y o f f u n c t i o n s o f N P R L 2 g e n e a n d i t s i m p o r t a n c e i n t u m o r a n d o t h e r f i e l d s,t h i s p a p e r r e-v i e w s t h e c u r r e n t r e s e a r c h s t a t u s o f N P R L 2 g e n e m o l e c u l a r s t r u c t u r e,c e l l t i s s u e d i s t r i b u t i o n a n d b i o l o g i c a l f u n c t i o n,s o a s t o p r o v i d e t h e i n f o r m a t i o n c o n v e n i e n c e f o r t h e f o l l o w-u p r e s e a r c h o f N P R L 2 g e n e.K e y w o r d s n i t r o g e n p e r m e a s e r e g u l a t o r-l i k e 2;t u m o r;g e n e;r e v i e w 氮渗透酶调节酶2(n i t r o g e n p e r m e a s e r e g u l a t o r-l i k e 2,N P R L 2)基因发现至今已有2 0余年。最初,研究人员通过基因芯片结合生物信息学,发现小细胞肺癌患者染色体3 p 2 1.3区域有约6 3 0 k b区域含多种抑癌基因(t u m o r s u p p r e s s o r g e n e s,T S G s),其中就包括N P R L 2基因。N P R L 2基因起初被认为是一种抑癌候选基因,早期的生物信息学预测和功能学研究提示其参与细胞周期、凋亡和D NA损伤修复通路1,随后有研究发现其在乳腺癌2、肾癌3-4、结直肠癌5中发挥抑癌作用。随着研究的深入,近年来发现N P R L 2在其他肿瘤(例如宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌等)中呈高表达6-8,甚至发挥促癌细胞生长作用。在功能方面,研究发现N P R L 2不仅参与溶酶体转运和氨基酸代谢9、西罗莫司靶蛋白复合物1(m a mm a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n c o m p l e x 1,mTO R C 1)形 成6,1 0和 自噬1 1-1 2,也 参 与 癫 痫 的 重 要 发 病 机 制1 3。这 提 示N P R L 2基因在不同组织、不同细胞中的功能存在明显差异。鉴于N P R L 2基因与肿瘤、代谢和癫痫等密切相关,本文梳理相关文献研究,对该基因的结构、表达分布、生物学功能做一综述,为后续研究提供信息便利。1 N P R L 2结构和组织分布特点1.1 一般概况8421重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期*基金项目:重庆市卫生健康委员会面上项目(2 0 1 6 M S XM 1 8 2)。作者简介:陈志雄(1 9 8 5-),主治医师,博士,主要从事胃肠肿瘤外科基础与临床研究。通信作者,E-m a i l:z b 0 5 1 51 6 3.c o m。2 0 0 0年,L E RMAN等1 4报道小细胞肺癌细胞染色体3 p 2 1.3区存在约1 2 0 k b纯合缺失区域,该区域含多种T S G s,其中包括N P R L 2。N P R L 2基因有以下别名:N P R 2基因、N P R 2 L基因、肿瘤候选基因4(t u m o r s u p p r e s s o r c a n d i d a t e 4,TU S C 4)和F F E V F 2。该基因编号位1 0 6 4 1,精确定位于3 p 2 1.3 1,共7种剪接变体1 4,其中完整者具有1 0个内含子、1 1个外显子,编码3 8 0个氨基酸,相对分子质量为4 3.71 03,部分剪接变体因无义介导的mR NA降解(n o n s e n s e-m e d i a t e d mR NA d e c a y,NMD)不能翻译成蛋白,但某些突变可能引起N P R L 2蛋白结构异常而参与癫痫发病1 3。N P R L 2的 蛋 白 质 生 物 信 息 学(W o L F P-S O R T)预测其细胞定位为细胞质,后续研究6,9-1 0证实其细胞质定位,并且参与某些蛋白复合体(如GA-TO R 1)并协助mTO R C 1转运到溶酶体表面以发挥后续功能6,1 0。该蛋白具有2个部分,其中氨基酸残基6 27 9的肽段为核定位序列(n u c l e a r l o c a l i z a t i o n s e q u e n c e,N L S),残基8 69 8的肽段(颗粒蛋白)定性为蛋白结合域。N P R L 2在物种间具有高度保守性:酿酒酵母、蠕虫和果蝇的该基因全长有6 5%的同源性;小鼠N P R L 2编码的蛋白与人有9 7%的部分相同。某些转录因子如c-J u n1 5、E 2 F 1/F O X O 11 6参与N P R L 2的转录调节。1.2 正常组织和肿瘤组织中的表达情况根 据T h e H u m a n P r o t e i n A t l a s的 数 据(h t-t p s:/www.p r o t e i n a t l a s.o r g/),N P R L 2基因及其编码蛋白在不同正常组织中存在差异,在大脑皮质、海马和尾状核、肝脏、平滑肌和脂肪组织中几乎无表达,在胃组织中表达丰富,其他组织有少量表达。另外,在T C GA数据库中的1 7个瘤种之间,N P R L 2的表达也存在差异。在基因水平层面,N P R L 2在尿路上皮癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌中相对其他瘤种表达更为丰富。在蛋白层面,N P R L 2在某些淋巴瘤、肺癌、结直肠癌和乳腺癌中表达相对丰富,而在其他肿瘤中低表达甚至不表达。有学者在肝癌1 7、结肠癌1 8小样本临床研究中发现N P R L 2呈低表达,因样本数量少、试验检测方式、抗体种类等存在差异,结果可能与大数据库(T C GA数据库、T h e H u m a n P r o t e i n A t l a s)结果不尽相同。总体上,N P R L 2的R NA和蛋白水平在表达上存在某些差异,除外检测方法和(或)试剂等因素外,不难理解肿瘤中的N P R L 2至少在翻译/翻译后的水平上可能存在调控机制,影响了蛋白表达。目前已知泛素结合酶E 2 M(u b i q u i t i n-c o n j u g a-t i n g e n z y m e E 2 M,U B E 2 M)在泛素化途径方面影响了N P R L 2的降解1 9。2 N P R L 2的功能学研究情况2.1 N P R L 2的抑癌作用在N P R L 2被发现后,有研究发现N P R L 2发挥抑癌 作 用。L E RMAN等1 4和S E K I D O等2 0发 现N P R L 2基因在小细胞肺癌、乳腺癌中存在失活现象,认为其启动子区纯合子缺失与微卫星不稳定有关。后发现N P R L 2基 因 启 动 子 区C p G岛 不 丰 富,无D NA甲 基化,N P R L 2失活 与D NA甲 基 化 关 系 不大2 1。体外试验发现,过表达N P R L 2基因能抑制H 1 2 9 9和A 5 4 9肺癌细胞野生型的生长,阻滞细胞周期和 诱 导 凋 亡2 2,而 过 表 达N P R L 2基 因 对 具 有3 p 2 1.3 1 2 0 k b区域类似杂合缺失的H 3 5 8细胞及正常支气管上皮细胞则没有上述作用。该研究同时发现,裸鼠成瘤后在瘤体内注射携带N P R L 2的腺病毒或携带N P R L 2纳米颗粒能明显抑制肿瘤生长2 3,证实其在肺癌中具有抑制肿瘤的作用。N R P L 2对肾癌细胞也具有明显抑制作用3,2 1。一项研究发现,构建p E G F P-N 1-N P R L 2质粒转染S G C 7 9 0 1胃癌细胞能阻滞G 0/G 1期发展,增加细胞凋亡,同时降低其侵袭和迁移功能2 4。Z E NG等4采用生物工程技术,利用细胞质转导肽将N P R L 2蛋白导入肾癌细胞中,能增加肾癌细胞凋亡,抑制其生长。HUANG等2 5发现,人脑胶质瘤细胞N P R L 2基因呈低表达,其表达与组织学分级呈负相关,上调胶质瘤细胞的N P R L 2基因表达能阻滞G0/G1期。L I U等5发现,转染携带N P R L 2基因慢病毒的HC T 1 1 6和HT 2 9大肠癌细胞出现细胞周期G1阻滞,凋亡增加,侵袭力降低,同时p-AK T和B c l 2表达降低。有回顾性研究发现,N P R L 2在肝癌1 7、结肠癌1 8、骨肉瘤2 6、胶质瘤2 5和乳腺癌2中低表达与患者不良预后相关。有关N P R L 2基因抑癌机制的报道不一,特别是N P R L 2能结合不同蛋白发挥差异的生物学功能。AT S UO等2 7采用杂交双酵母和共沉淀试验证实N P R L 2蛋白能与磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(3-P h o s p h o i n o s i t i d e-d e p e n d e n t p r o t e i n k i n a s e 1,P D K 1)蛋白结合,抑制后者磷酸化及其下游通路,发挥抑癌作用。而P E NG等2通 过 免 疫 共 沉 淀 试 验 发 现N P R L 2蛋白与人表皮生长因子受体2蛋白物理结合减少B R C A 1泛素化降解,致使乳腺癌细胞D NA修复缺陷而增加凋亡。这些在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、胶质瘤等中的研究提示,N P R L 2基因发挥了抑癌作用。2.2 N P R L 2的促癌作用2 0 1 8年,一项小样本回顾性分析发现,前列腺癌中的N P R L 2基因高表达,并且与临床不良预后相关7,进一步开展体外和体内1 1,2 8试验,证实N P R L 2基因有促进前列腺癌细胞生长的作用,敲低其表达能抑制癌细胞生长,阻滞细胞周期,增加凋亡1 1,这也是首次观察到N P R L 2的促癌作用。另外,该课题组在膀胱癌中发现N P R L 2可促进膀胱癌细胞增殖,且敲低N P R L 2表达后癌细胞凋亡增加。上述研究揭示了N P R L 2在前列腺癌和膀胱癌中具有促进瘤细胞生长的作用,而非抑癌作用。在转录水平上,转录因子c-9421重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期J u n、E 2 F 1能与N P R L 2的上游启动子序列结合而调控其表达1 5-1 6。在翻译后修饰方面,泛素化结合酶U B E 2 M与N P R L 2结合后减少N P R L 2蛋白的多聚泛素化和蛋白酶体降解途径1 9,最终发挥促增殖、减少凋亡的作用。以上研究证实,N P R L 2在前列腺癌和膀胱癌中发挥促癌作用。2.3 N P R L 2的其他作用2.3.1 N P R L 2与药物敏感度的研究有报道称,酵母的N P R L 2是顺铂和阿霉素的靶点2 9,N P R L 2的表达水平与2种药物的敏感度呈明显正相关,推测作为同源类似物的N P R L 2与顺铂敏感度相关2 1。K E NT A R O等2 3首次证实非小细胞肺癌外源性N P R L 2表达后对顺铂的敏感度提高了23倍,体内、体外试验发现,过表达N P R L 2后会明显增加肿瘤细胞凋亡。另外,体外试验发现肉瘤细胞系(HT 1 0 8 0)过表达N P R L 2后对顺铂、紫杉醇、阿霉素、V P-1 6(依托泊苷)和1 7-AAG(热休克蛋白9 0抑制剂)的 敏 感 度 明 显 增 加2 7。在 乳 腺 癌 中,沉 默U 2 O S细胞系N P R L 2后会增加鲁卡帕尼/瑞卡帕尼(多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂)的敏感度2。在消化系肿瘤中,结肠癌HC T 1 1 6细胞系过表达N R-P L 2后对氟尿嘧啶3 0、奥沙利铂3 1的敏感度明显增加。在前列腺癌中,N P R L 2的表达影响奥拉帕尼2 8、多西他赛1 2、依维莫司1 1的敏感度,其过表达增加了这些药物的耐药性,敲低其表达将恢复药物敏感度。2.3.2 N P R L 2与mTO R C 1信号通路、自噬的关系除了影响药物的敏感度,N R P L 2还参与某些重要的细胞生物学效应。mTO R C 1信号通路参与代谢、生长和免疫等多种核心生物学功能,已明确细胞微环境中氨基酸多寡能影响R a g G T P a s e s活性,决定是否有助于mTO R C 1转运到溶酶体表面转导后续信号。2 0 0 9年,有研究发现酵母中存在N P R L 2/3复合体3 2,该复合体能感受细胞质缺乏氨基酸并传导给mTO R C 1。随后,通过质谱联合免疫共沉淀并结合上位性分析方法,在人HE K 2 9 3细胞中发现D E P D C 5、N P R L 2、N P R L 3组成GATO R 16,发挥GA P活性作用,负性调节细胞氨基酸缺乏时传导的信号,抑制GATO R 1的某个亚基致使mTO R C 1信号通路不受氨基酸缺乏的影响。研究也在多种肿瘤细胞中发现氨基 酸 缺 乏 后 的 细 胞 信 号 通 路 紊 乱,这 可 能 与N P R L 2、N P R L 3突变或缺失有关。最近的研究发现,K I C S TO R复 合 体(含K P T N、I T F G 2、C 1 2 o r f 6 6、S Z T 2蛋白)通过其中的S Z T 2蛋白与GATO R 1结合,再与GATO R 2共同将糖、氨基酸缺乏时的信号传递 给mTO R C 1,而 过 表 达GATO R 1则 会 抑 制mTO R C 1信号1 0。研究观察到,敲低前列腺癌细胞N P R L 2表 达 后 出 现mTO R C 1信 号 增 强、自 噬 减弱1 1-1 2。mTO R C 1信号增强能促进核酸合成,有助于D NA复制、核糖体合成、细胞生长和增殖,但敲低N P R L 2表达却能阻滞前列腺癌细胞生长,说明沉默N P R L 2后仍有其他未知、能抑制细胞生长的机制,且这种机制的作用大于mTO R C 1信号通路的促生长作用,值得进一步研究。自噬是一种复杂的细胞生物学功能,通过形成双侧脂质囊形装置,回收再利用细胞质“废物”(细胞器碎片、小分子蛋白,脂质成分等),有助于维持细胞在恶劣微环境下(缺氧、营养饥饿、放化疗等)的存活和生长。研究人员在酵母中发现N P R 2突变后影响自噬和mTO R C 1信号通路,之后又在前列腺癌中发现N R P L 2能影响自噬1 1-1 2和mTO R C 1信号通路和药物敏感度。N R P L 2沉默后自噬功能受损,癌细胞容易对抗癌药物(多西他赛、依维莫司)敏感。N P R L 2参与某些氨基酸的代谢,N P R L 2是小鼠胚胎存活的必需物质9,也在肝脏造血中发挥关键作用。N P R L 2在溶酶体表面富集,参与酸化,是钴胺素(维生素B 1 2)合成、甲硫氨酸代谢不可或缺的因子。这些研究提示,N P R L 2与自噬、某些氨基酸代谢具有密切联系。2.3.3 N P R L 2与癫痫的关系研究已明确,mTO R通路与癫痫密切相关3 3-3 4,进化上高度保守的mTO R C 1各个复合体突变与癫痫的有关报道较少。2 0 1 6年,M I CHA E L等1 3在对4 0 4例无关联的局灶性癫痫患者采用二代测序,确定了5种N P R L 2和N P R L 3的突变类型。2个成员局灶癫痫家族外显子测序分析确定,N P R L 2和N P R L 3为候选致病基因。在某些患有与脑畸形相关局灶性癫痫的患者中发现D E P D C 5蛋白中有1 8种新突变,其作为GATO R 1的组成蛋白参与不同营养成分缺乏时mTO R C 1信号通路调节,可能导致脑神经细胞功能异常而引发癫痫。国内有研究收集了5 4 6例病因未知癫痫患者进行外显子基因测序,其中有3 1例患者存在GATO R 1突变3 5,包括1 7种D E P D C 5突变、2种N P R L 2突变及8种N P R L 3突变。脑电图特征上:8例患者出现额区为主的类周期样尖波或尖慢波,4例患者表现为全导多棘慢波,3例患者以单侧导为主的棘慢波。额叶为主的类周期尖波或尖慢波可能是GATO R 1突变癫痫的标志性脑电图,7 7.4%(2 4/3 1)的患者 对 抗 癫 痫 药 物 反 应 良 好。上 述 研 究 提 示,N P R L 2基因突变后可能影响神经发育异常。最近,研究 人 员 发 现N P R L 2会 影 响 电 压 门 控 钠 离 子 通道3 6,这可能与脑神经异常放电并引发癫痫有关,靶向mTO R C 1具有协同抗癫痫的作用3 3,3 6-3 7。3 小结与展望既往认为N P R L 2作为一种抑癌候选基因在某些肿瘤发挥抑癌作用,但近年研究发现其在前列腺癌、膀胱癌中发挥促癌作用,故N P R L 2可能不宜直接称为T S G s。笔者发现,现有研究即使采用相同的免疫共沉淀技术和目标工具细胞,N P R L 2的目标结合蛋白也会不一致2,6,2 7。某些大型研究中心通过质谱分0521重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期析和免疫共沉淀试验发现N P R L 2作为GATO R 1成分之一参与mTO R C 1信号通路6,1 0,3 8,深刻影响细胞代谢信号转导、自噬。另一方面,N P R L 2影响药物耐药、氨基酸代谢和癫痫,而这些病理、生理学异常与mTO R C 1信号通路、自噬密切相关。有关N P R L 2在转录水平、翻译后修饰和功能学方面已有广泛和较深入的研究,但N P R L 2对细胞的糖、脂、氨基酸代谢,门控通道,细胞生物电活动方面的影响有待进一步深入研究。参考文献1L I J,WANG F,HA R A L D S ON K,e t a l.F u n c-t i o n a l c h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e c a n d i d a t e t u m o r s u p p r e s s o r g e n e N P R L 2/G 2 1 l o c a t e d i n 3 p 2 1.3 CJ.C a n c e r R e s,2 0 0 4,6 4(1 8):6 4 3 8-6 4 4 3.2P E NG Y,D A I H,WANG E,e t a l.TU S C 4 f u n c-t i o n s a s a t u m o r s u p p r e s s o r b y r e g u l a t i n g B R C A 1 s t a b i l i t yJ.C a n c e r R e s,2 0 1 5,7 5(2):3 7 8-3 8 6.3T ANG Y,J I ANG L,T ANG W.D e c r e a s e d e x-p r e s s i o n o f N P R L 2 i n r e n a l c a n c e r c e l l s i s a s s o-c i a t e d w i t h u n f a v o u r a b l e p a t h o l o g i c a l.p r o l i f e r a-t i o n a n d a p o p t o t i c f e a t u r e sJ.P a t h o l O n c o l R e s,2 0 1 4,2 0(4):8 2 9-8 3 7.4Z E NG Y,S H I X B,YUAN Z Y,e t a l.B i o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f r e n a l c a n c e r c e l l s a f t e r C T P-m e d i a t e d c a n c e r s u p p r e s s o r g e n e N P R L 2 p r o-t e i n t r e a t m e n tJ.B i o l C h e m,2 0 1 6,3 9 7(1 1):1 1 6 3-1 1 7 1.5L I U A Y,L I U M N,P E I F H,e t a l.F u n c t i o n a l c h a r a c t e r i z a t i o n o f t h e n i t r o g e n p e r m e a s e r e g u-l a t o r-l i k e-2 c a n d i d a t e t u m o r s u p p r e s s o r g e n e i n c o l o r e c t a l c a n c e r c e l l l i n e sJ.M o l M e d R e p,2 0 1 5,1 2(3):3 4 8 7-3 4 9 3.6B A R-P E L E D L,CHANT R ANU P ONG L,CHE R N I A C K A D,e t a l.A T u m o r s u p p r e s s o r c o m-p l e x w i t h GA P a c t i v i t y f o r t h e R a g G T P a s e s t h a t s i g n a l a m i n o a c i d s u f f i c i e n c y t o mTO R C 1J.S c i e n c e,2 0 1 3,3 4 0(6 1 3 6):1 1 0 0-1 1 0 6.7CHE N Z,L UO S,CHE N Y,e t a l.H i g h e x p r e s-s i o n o f N P R L 2 i s l i n k e d t o p o o r p r o g n o s i s i n p a t i e n t s w i t h p r o s t a t e c a n c e rJ.H u m P a t h o l,2 0 1 8,7 6:1 4 1-1 4 8.8 朱西,罗生军,蒋立,等.N P R L 2与膀胱癌患者临床病理特征的相关性及对膀胱癌细胞凋亡的影响J.第三军医 大学学报,2 0 2 1,4 3(5):4 3 2-4 3 7.9DUT CHAK P A,L A XMAN S,E S T I L L S J,e t a l.R e g u l a t i o n o f h e m a t o p o i e s i s a n d m e t h i o n i n e h o m e o s t a s i s b y mTO R C 1 I n h i b i t o r N P R L 2J.C e l l R e p,2 0 1 5,1 2(3):3 7 1-3 7 9.1 0WO L F S ON R L,CHANT R ANU P ONG L,WY ANT G A,e t a l.K I C S TO R r e c r u i t s GATO R 1 t o t h e l y s o s o m e a n d i s n e c e s s a r y f o r n u t r i e n t s t o r e g u l a t e mTO R C 1J.N a t u r e,2 0 1 7,5 4 3(7 6 4 5):4 3 8-4 4 2.1 1CHE N Z,J I ANG Q,Z HU P,e t a l.N P R L 2 e n-h a n c e s a u t o p h a g y a n d t h e r e s i s t a n c e t o E v e r o l i-m u s i n c a s t r a t i o n-r e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e rJ.P r o s t a t e,2 0 1 9,7 9(1):4 4-5 3.1 2L UO S,S HAO L,CHE N Z,e t a l.N P R L 2 p r o-m o t e s d o c e t a x e l c h e m o r e s i s t a n c e i n c a s t r a t i o n r e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r c e l l s b y r e g u l a t i n g a u-t o p h a g y t h r o u g h t h e mTO R p a t h w a yJ.E x p C e l l R e s,2 0 2 0,3 9 0(2):1 1 1 9 8 1.1 3R I C O S M G,HO D G S ON B L,P I P P U C C I T,e t a l.M u t a t i o n s i n t h e m a mm a l i a n t a r g e t o f r a p a-m y c i n p a t h w a y r e g u l a t o r s N P R L 2 a n d N P R L 3 c a u s e f o c a l e p i l e p s yJ.A n n N e u r o l,2 0 1 6,7 9(1):1 2 0-1 3 1.1 4L E RMAN M I,M I NNA J D.T h e 6 3 0-k b l u n g c a n c e r h o m o z y g o u s d e l e t i o n r e g i o n o n h u m a n c h r o m o s o m e 3 p 2 1.3:i d e n t i f i c a t i o n a n d e v a l u a-t i o n o f t h e r e s i d e n t c a n d i d a t e t u m o r s u p p r e s s o r g e n e s.T h e I n t e r n a t i o n a l L u n g C a n c e r C h r o m o-s o m e 3 p 2 1.3 T u m o r S u p p r e s s o r G e n e C o n s o r-t i u mJ.C a n c e r R e s,2 0 0 0,6 0(2 1):6 1 1 6-6 1 3 3.1 5胡代星.N P R L 2基因转录水平调控及促进前列腺癌细胞增殖的机制研究D.重庆:重庆医科大学,2 0 2 1.1 6T ANG Y,J I ANG L,Z HAO X,e t a l.F O X O 1 i n h i b i t s p r o s t a t e c a n c e r c e l l p r o l i f e r a t i o n v i a s u p p r e s s i n g E 2 F 1 a c t i v a t e d N P R L 2 e x p r e s s i o nJ.C e l l B i o l I n t,2 0 2 1,4 5(1 2):2 5 1 0-2 5 2 0.1 7MA Y L,S UN J H,YAN F,e t a l.T h e e x p r e s-s i o n o f N P R L 2 p r o t e i n i n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i-n o m a a n d i t s c l i n i c a l s i g n i f i c a n c eJ.C h i n J H e p a t o l,2 0 1 2,2 0(5):3 9 0-3 9 1.1 8YOGUR T C U B,HAT EM I I,AY D I N I,e t a l.N P R L 2 g e n e e x p r e s s i o n i n t h e p r o g r e s s i o n o f c o l o n t u m o r sJ.G e n e t M o l R e s,2 0 1 2,1 1(4):4 8 1 0-4 8 1 6.1 9Z HAO X,J I ANG L,HU D,e t a l.N P R L 2 r e-d u c e s t h e n i r a p a r i b s e n s i t i v i t y o f c a s t r a t i o n-r e-s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r v i a i n t e r a c t i n g w i t h U B E 2 M a n d e n h a n c i n g n e d d y l a t i o nJ.E x p C e l l R e s,2 0 2 1,4 0 3(2):1 1 2 6 1 4.1521重庆医学2 0 2 3年4月第5 2卷第8期2 0S E K I D O Y,AHMA D I AN M,W I S TU B A I,e t a l.C l o n i n g o f a b r e a s t c a n c e r h o m o z y g o u s d e l e-t i o n j u n c t i o n n a r r o w s t h e r e g i o n o f s e a r c h f