T2DM患者他汀类药物治疗后发生主要不良心血管事件预测模型的构建.pdf

心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期摘要目的构建 2 型糖尿病（T2DM）患者他汀类药物治疗后发生主要不良心血管事件（MACE）的预测模型。方法选取 2018 年 1 月至 2021 年 12 月在丽水市第二人民医院接受他汀类药物治疗的 387 例 T2DM 患者为研究对象，按照随访期间是否发生 MACE 分为 MACE 组 43 例与无 MACE 组 344 例，比较两组患者临床资料，采用 Cox 比例风险回归模型分析发生MACE 的影响因素，构建并验证预测模型的列线图。结果MACE 组年龄以及 C 反应蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均明显高于无 MACE 组，差异均有统计学意义（均 P0.05）。C 反应蛋白2.57 mg/L、总胆固醇3.80 mmol/L、甘油三酯1.10 mmol/L、LDL-C1.98 mmol/L 是 T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 的独立危险因素（均 P0.05）。基于上述 4 个独立危险因素构建的 T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 预测模型预测 1、3、5 年 MACE发生的 AUC 分别为 0.792、0.850、0.781，且 Hosmer-Lemeshow 检验提示预测模型的区分度及校准度均较好（均 P 0.05）。结论基于 C 反应蛋白、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C 构建的 T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 预测模型具有一定的预测效能。关键词2 型糖尿病；他汀类药物；主要不良心血管事件；预测模型Construction of prediction model for major adverse cardiovascular event in T2DM patients after statin treatmentZHOU Zeping,LIU Jingfen,LEI LiqianAuthors address:Department of Geriatric,Lishui Second Peoples Hospital,Lishui 323000,ChinaCorresponding author:ZHOU Zeping,E-mail:AbstractObjectiveTo construct a model for predicting major adverse cardiovascular event(MACE)in patientswith type 2 diabetes mellitus(T2DM)after statin treatment.MethodsThree hundred and eighty-seven T2DM patientstreated with statins in Lishui Second Peoples Hospital from January 2018 to December 2021 were included.Accordingto whether MACE occurred during the follow-up period,the patients were divided into MACE group(n=43)and no MACEgroup(n=344).Clinical data were compared between the two groups of patients.Cox proportional hazards regressionmodel was used to analyze the influencing factors of MACE,and the nomogram of the prediction model was constructedand verified.ResultsThe age,C-reactive protein,total cholesterol,triglycerides,and low density lipoproteincholesterol(LDL-C)were significantly higher in the MACE group than in the no MACE group(all P0.05).C-reactiveprotein2.57 mg/L,total cholesterol3.80 mmol/L,triglyceride1.10 mmol/L,LDL-C1.98 mmol/L were independentrisk factors of MACE in T2DM patients after statin treatment(all P0.05).The AUCs of the model derived from above fourrisk factors for prediction of 1-year,3-year,and 5-year MACE were 0.792,0.850 and 0.781,respectively.HosmerLemeshow test showed that the discrimination and calibration of the predictive model were relatively good(all P 0.05).ConclusionThe model constructed based on C-reactive protein,total cholesterol,triglyceride and LDL-Chas certain predictive power for MACE in T2DM patients after statin treatment.Key wordsType 2 diabetes mellitus;Statins;Major adverse cardiac event;Prediction modelT2DM 患 者 他 汀 类 药 物 治 疗 后发生主要不良心血管事件预测模型的构建周泽平柳景芬雷丽倩荫论著DOI：10.12124/j.issn.2095-3933.2024.2.2023-5615作者单位：323000丽水市第二人民医院老年科通信作者：周泽平，E-mail：118心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期糖尿病患者常伴有血脂紊乱、高血压等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）相关高危因素，因此积极开展生活方式和药物干预十分重要1。但既往研究发现，即使高血糖、高血脂、高血压等高危因素得到控制，仍无法避免 2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者发生MACE2。他汀类药物是糖尿病血脂管理的基础药物，也常用于动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防，具有降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoproteincholesterol，LDL-C）、甘油三酯以及改善血管内皮功能等作用3。然而，即使通过强化他汀类药物治疗达到 LDL-C 靶点，仍有 40%的患者存在较为严重的 MACE4。Ridker 等5研究表明，当患者接受他汀类药物治疗后，若合并炎症反应、高脂血症等可能增加 MACE 风险。因此，本研究对 T2DM 患者他汀类药物治疗后 MACE 的影响因素作一分析，同时构建并验证预测模型，以期为临床诊疗提供参考。1对象和方法1.1对象选取 2018 年 1 月至 2021 年 12 月在丽水市第二人民医院接受他汀类药物治疗的 387 例T2DM 患者为研究对象，男 203 例，女 184 例；年龄6084（67.846.29）岁；体重指数（24.103.59）kg/m2。纳入标准：（1）T2DM 的诊断符合中国 T2DM 防治指南（2020 年版）（上）6相关标准；（2）确诊后开始使用他汀类药物调脂治疗时间1 年；（3）无重要器官功能障碍及恶性肿瘤。排除标准：（1）对他汀类药物治疗不耐受；（2）接受过冠状动脉或肢体血运重建、溶栓或血栓切除术；（3）妊娠或哺乳期女性；（4）患有先天性心脏病；（5）随访期间因非 MACE 死亡者。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：20231018-03），所有患者知情同意。1.2方法1.2.1心血管危险因素控制所有患者确诊后均遵循 中国 T2DM 防治指南（2020 年版）（上）采取降血糖、降血压、调节血脂、抗血小板治疗等个体化综合管理措施1 年（包括但不限于糖尿病教育、血糖监测、生活方式干预、药物干预、体重管理等），确保血糖、血压、血脂等达到指南提出的控制目标，最大程度地控制心血管疾病危险因素6-7。1.2.2资料收集收集所有患者性别、年龄、体重指数、糖尿病病程、吸烟情况、饮酒情况、心血管疾病家族史、合并症（如高血压、心房颤动、慢性肝病等）、并发症（如糖尿病眼病、糖尿病肾病等）、药物使用情况包含二甲双胍、胰岛素、磺脲类药物、阿司匹林、肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、茁 受体阻滞剂等、血压、空腹血糖、糖化血红蛋白（glycosylated hemo-globin A1C，HbA1C）、C 反应蛋白、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipo-protein cholesterol，HDL-C）、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）等。1.3统计学处理采用 SPSS 26.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本 t 检验；不符合正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验。采用 Cox 比例风险回归模型分析 T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 的影响因素。基于 Cox比例风险回归模型分析结果构建 T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 预测模型的列线图，并采用ROC 曲线分析和 Hosmer-Lemeshow 检验来验证预测模型。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1随访结局随访至 2023 年 6 月，中位随访时间 35 个月，随访期间发生 MACE（MACE 组）43 例（11.1%），主要包括急性心肌梗死 18 例，缺血性脑卒中 16 例，心律失常 8 例，心源性猝死 1 例；未发生MACE（无 MACE 组）344 例（88.9%）。2.2MACE 组与无 MACE 组临床资料比较MACE组年龄以及 C 反应蛋白、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C 水平均明显高于无 MACE 组，差异均有统计学意义（均 P0.05）；两组患者其余临床资料比较，差异均无统计学意义（均 P0.05），见表 1。2.3T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 的影响因素分析以上述差异有统计学意义的 5 个因素为自变量，是否发生 MACE（是=1，否=0）为因变量进行 Cox 比例风险回归模型分析，结果显示 C 反应蛋白2.57 mg/L、总胆固醇3.80 mmol/L、甘油三酯1.10 mmol/L、LDL-C1.98 mmol/L 是 T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 的独立危险因素（均 P0.05），见表 2。2.4T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 预119心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期临床资料性别（男/女，n）年龄（岁）体重指数（kg/m2）糖尿病病程（年）吸烟n（%）饮酒n（%）有心血管疾病家族史n（%）合并高血压n（%）合并心房颤动n（%）合并慢性肝病n（%）糖尿病眼病n（%）糖尿病肾病n（%）药物使用情况n（%）二甲双胍胰岛素磺脲类药物阿司匹林RAS 抑制剂利尿剂钙通道阻滞剂茁 受体阻滞剂收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）空腹血糖（mmol/L）HbA1C（%）C 反应蛋白（mg/L）总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）eGFRmL/（min 1.73m2）注：MACE 为主要不良心血管事件；RAS 为肾素-血管紧张素系统；HbA1C为糖化血红蛋白；LDL-C 为低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C 为高密度脂蛋白胆固醇；eGFR 为估算的肾小球滤过率；1 mmHg=0.133 kPa表 1MACE 组与无 MACE 组临床资料比较MACE 组（n=43）23/2079.168.0324.373.041.20（0.89，3.53）3（6.98）3（6.98）3（6.98）17（39.53）4（9.30）4（9.30）3（6.98）5（11.63）39（90.70）3（6.98）5（11.63）12（27.91）24（55.81）13（30.23）11（25.58）8（18.60）116.3912.0778.647.056.842.035.961.337.72（6.15，27.30）4.04（2.01，8.33）1.65（0.92，5.03）2.37（1.10，3.16）1.300.4598.39（78.59，119.66）无 MACE 组（n=344）180/16466.435.6824.072.981.12（0.95，3.28）8（2.33）9（2.62）10（2.91）110（31.98）27（7.85）23（6.69）11（3.20）24（6.98）319（92.73）15（4.36）52（15.12）76（22.09）208（60.47）82（23.84）79（22.97）65（18.90）112.9411.9077.106.486.701.855.891.192.37（0.46，13.63）2.20（0.93，6.10）0.78（0.10，1.59）1.34（0.15，1.98）1.420.51101.22（80.19，120.34）字2/t/Z值0.02110.0850.6210.8591.5471.1850.8980.9900.0010.1010.6690.6160.0290.1470.3700.7350.3440.8440.1470.0021.7901.4550.4630.3599.4897.5098.1146.786-1.473-0.556P值0.8860.0010.5350.3950.2140.2760.3430.3200.9740.7510.4130.4320.8640.7010.5430.3910.5570.3580.7020.9630.0740.1470.6440.7200.0010.0050.0010.0100.1420.683影响因素年龄70 岁C 反应蛋白2.57 mg/L总胆固醇3.80 mmol/L甘油三酯1.10 mmol/LLDL-C1.98 mmol/L注：T2DM 为 2 型糖尿病；MACE 为主要不良心血管事件；LDL-C 为低密度脂蛋白胆固醇；以自变量预测 MACE 的最佳阈值为赋值依据，具体赋值情况如下：年龄（70 岁=0，70 岁=1），C 反应蛋白（2.57mg/L=0，2.57mg/L=1），总胆固醇（3.80mmol/L=0，3.80 mmol/L=1），甘油三酯（1.10 mmol/L=0，1.10 mmol/L=1），LDL-C（1.98 mmol/L=0，1.98 mmol/L=1）表 2T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 的影响因素分析茁 值1.0330.9120.8741.1280.901SE0.5310.1070.0930.1300.115Wald 值1.3058.12913.09315.33511.194P值0.2530.0040.0010.0010.001HR 值2.8092.4892.3963.0892.46295%CI0.9927.9132.0183.0671.9972.8732.3953.9811.9653.081120心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期注：T2DM 为 2 型糖尿病；MACE 为主要不良心血管事件；LDL-C 为低密度脂蛋白胆固醇图 1T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 预测模型的列线图得分C 反应蛋白总胆固醇甘油三酯LDL-C总得分1 年 MACE 预测概率3 年 MACE 预测概率5 年 MACE 预测概率01020304050607080901002.57 mg/L3.80 mmol/L1.10 mmol/L1.98 mmol/L2.57 mg/L3.80 mmol/L1.10 mmol/L1.98 mmol/L0501001502002503003500.050.100.150.400.500.600.700.05 0.150.300.500.550.600.700.80 0.850.050.200.500.600.700.850.90 0.95测模型的构建与验证基于 Cox 比例风险回归模型分析得出的 4 个独立危险因素构建 T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 预测模型，见图 1。该模型预测 1、3、5 年 MACE 发生的 AUC 分别为 0.792、0.850、0.781，见图 2；同时 Hosmer-Lemeshow 检验提示预测模型的区分度及校准度均较好（字2=6.046、5.784、6.239，P=0.187、0.215、0.160）。3讨论虽然他汀类药物的应用能明显降低心血管疾病发病率和病死率，但 MACE 仍是临床上普遍关注的话题。本研究结果显示，T2DM 患者接受他汀类药物治疗后随访期间 MACE 发生率高达 11.1%，与 Rid-ker 等5报道相似，提示在控制传统危险因素的情况下 MACE 发生率仍然偏高。因此，及时识别并干预MACE 相关高危因素，对于减少或避免 MACE 的发生具有重要意义。炎症反应参与动脉粥样硬化斑块形成、破裂等各个阶段，是动脉粥样硬化的病理基础，也是导致各种急性缺血性心脑血管事件发生的重要诱因8。因此，残余炎症风险可能是 MACE 强有力的预测因子，即使患者积极接受他汀类药物治疗，仍有较高的残余炎症风险2。C 反应蛋白主要由肝脏合成和分泌，是一种特异性炎性标志物，在动脉粥样硬化等疾病发生、发展中发挥着重要作用，且该指标不会受到年龄、性别等因素的影响9。相关研究显示，C 反应蛋白参与糖尿病肾病患者肾功能损害过程，可能还会导致 MACE 的发生、发展10。本研究结果发现，C 反应蛋白2.57 mg/L 是 T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 的独立危险因素。因此，在已接受他汀类药物治疗的新诊断 T2DM 患者中，建议将 C 反应蛋白2.57 mg/L 作为 MACE 的预测指标并实施强化抗炎干预措施。糖尿病合并血脂紊乱是心血管疾病的高危因素，临床上将降低总胆固醇和 LDL-C 水平作为主要治疗目标6。但即使上述指标均降至指南推荐的目标值，残余胆固醇以及 LDL-C 水平仍可能导致MACE 的发生11。此外，甘油三酯通常是极低密度脂蛋白和中密度脂蛋白残留的标志，动脉粥样硬化患者甘油三酯升高的管理中国专家共识要点与解读12指出，甘油三酯水平升高是他汀类药物治疗后MACE的重要组成部分。国外研究发现，对于已接受他汀类药物治疗及高危因素管理的 T2DM 患者，可将总胆固醇、甘油三酯作为 MACE 的预测指标11，13。本研究结果发现，总胆固醇3.80mmol/L、甘油三酯1.10mmol/L、LDL-C1.98 mmol/L 是 T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 的独立危险因素，与上述研究结论相似。因此，在已接受他汀类药物治疗的新诊断T2DM 患者中，建议将上述指标作为 MACE 的预测指标并指导强化降脂治疗。最后，本研究基于 Cox 比例风险回归模型分析得出的 4 个独立危险因素构建了 T2DM 患者他汀类400121心电与循环 2024 年第 43 卷第 2 期J.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2015,19(20):3928-3934.12Wang R,Fang Z,Wang H,et al.Quantitative analysis of three di-mensional left ventricular global strain using coronary computedtomography angiography in patients with heart failure:comparisonwith 3 T cardiac MRJ.Eur J Radiol,2021,135:109485.DOI:10.1016/j.ejrad.2020.109485.13van den Hoven AT,Yilmazer S,Chelu RG,et al.Left ventricularglobal longitudinal strain in bicupsid aortic valve patients:head tohead comparison between computed tomography,4D flow cardio-vascular magnetic resonance and speckletracking echocardiog-raphyJ.Int J Cardiovasc Imaging,2020,36(9):1771-1780.DOI:10.1007/s10554-020-01883-9.（收稿日期：2023-01-18）（本文编辑：陈丹）（上接第 117 页）注：MACE 为主要不良心血管事件图 2列线图预测 MACE 发生的 ROC 曲线1.00.80.60.40.200.20.40.60.81.01-特异度1 年 MACE3 年 MACE5 年 MACE药物治疗后发生 MACE 预测模型，结果证实其预测1、3、5 年 MACE 的效能及区分度、校准度均较好。这说明该预测模型的实用性较强，临床中可借助本研究建立的预测模型识别 MACE 高危患者，并及时采取有效的干预措施。综上所述，本研究基于 C 反应蛋白、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C 等 4 个独立危险因素构建的T2DM 患者他汀类药物治疗后发生 MACE 预测模型具有一定的预测效能，可指导临床及时调整治疗策略，以预防 MACE 的发生。参考文献1 中国老年 2 型糖尿病防治临床指南 编写组.中国老年 2 型糖尿病防治临床指南(2022 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