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19第 21 卷2024 年第 1 期药 物 新 发 现靶向合成改善病情抗风湿药在类风湿关节炎中的应用评价Application Evaluation of Targeted Synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis张淼淼，李婷*，张田，王洋，金鹏飞，张亚同作者简介张淼淼，女，药师，专业方向：药物制剂。E-mail：。通讯作者李婷，女，副主任药师，专业方向：药品综合评价。E-mail：ting_。北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室（北京医院），北京 100730ZHANG Miao-miao,LI Ting*,ZHANG Tian,WANG Yang,JIN Peng-fei,ZHANG Ya-tongDepartment of Pharmacy,Beijing Hospital;National Center of Gerontology;Institute of Geriatric Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences;Beijing Key Laboratory of Assessment of Clinical Drugs Risk and Individual Application（Beijing Hospital）,Beijing 100730,China摘要近年来，新型抗类风湿关节炎药不断涌现，包括生物类改善病情抗风湿药（bDMARDs）和靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs）。其中，tsDMARDs 因其良好的临床疗效、口服制剂的便利性及可控的不良反应而在临床广泛应用。本文就 tsDMARDs 的作用机制、临床研究、不良反应、上市情况等进行综述，以期为临床应用提供参考。关键词类风湿关节炎；靶向合成改善病情抗风湿药；临床研究；作用机制；药品不良反应中图分类号 R593.22 文献标志码A 文章编号 2096-3327（2024）01-019-06DOI10.3969/j.issn.2096-3327.2024.01.004Abstract In recent years,numerous novel drugs for rheumatoid arthritis have been developed,including biological disease-modifying anti-rheumatic drugs(bDMARDs)and targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs(tsDMARDs).Among them,tsDMARDs are widely used in clinic practice due to their favorable clinical efficacy,oral administration convenience and managable adverse reactions.This paper reviews the mechanism of action,clinical study,adverse reactions and listing status of tsDMARDs,in order to provide reference for clinical application.Key words rheumatoid arthritis;targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs;clinical study;mechanism of action;adverse drug reaction类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种系统性自身免疫性疾病，其基本病理表现为关节滑膜炎，主要症状为持续性关节疼痛、僵硬、肿胀，更严重者会引发骨骼疾病、心血管疾病、肺部疾病等多种并发症，患者早期如果不积极进行治疗，会逐渐出现关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，严重影响患者的生活质量1。靶向合成改善病情抗风湿药（targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，tsDMARDs）为新型抗 RA 药物，主要为 Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制剂，可通过抑制 JAK 通路降低细胞因子的信号转导、诱导的基因表达及细胞的激活，从而调节多种慢性炎症反应。据不完全统计2，目前全球范围内共有 13 款 JAK 抑制剂原研药获批上市，tsDMARDs 作为 JAK 抑制剂中的一员，可为 RA 的治疗带来新的希望。基于此，本文就 tsDMARDs 的作用机制、临床研究、不良反应、上市情况等进行综述，以期为临床应用提供参考。20中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现1 抗 RA 药物的概况RA 的治疗药物大多通过控制炎症进展、减轻关节损伤来提高患者生活质量。传统治疗 RA 的西 药 主 要 有 非 甾 体 抗 炎 药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、糖 皮 质 激 素（glucocorticoids，GCs）以 及 传 统 合 成 改 善 病情 抗 风 湿 药（conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs）。应用这些药物可以有效控制症状，但无法根治 RA，且不良反应大多较为明显，例如长期使用 NSAIDs可能损伤胃肠道黏膜或引起心血管不良事件3；GCs 虽为治疗 RA 的经典药物，但长期使用可能导致骨密度减少、增加骨折的风险，还可能增加感染风险4；常用的 csDMARDs 包括甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶等，其中甲氨蝶呤作为 RA 的锚定药物，通常为 RA 的一线治疗用药，但临床研究表明，使用甲氨蝶呤一年持续有效率为 50%90%，5 年为 25%79%5，在对甲氨蝶呤治疗反应不佳的情况下，可以使用新型抗 RA 药物。近年来，生物类改善病情抗风湿药（biological disease-modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs）和 tsDMARDs 陆续问世。bDMARDs 是针对靶点的生物制剂，能迅速有效地延缓 RA 导致的关节损伤进展。常见的 bDMARDs 有肿瘤坏死 因 子-（tumor necrosis factor-，TNF-）抑制剂（如阿达木单抗、依那西普）、抗白介素-6（interleukin-6，IL-6）受体抗体（如托珠单抗）、抗 CD20 单克隆抗体（如利妥昔单抗）、抗 IL-1 受体抗体（如阿那白滞素）等，但应用生物制剂可能增加感染风险，因此掌握生物制剂的适应症、禁忌症及不良反应十分重要6。而与 bDMARDs 相比，tsDMARDs 的相对分子质量更小，可口服给药；可到达细胞内部，直接抑制细胞内信号分子；可针对多个细胞因子作用，起到多靶点治疗效果7。tsDMARDs 的上市为 RA 治疗不达标的患者提供了更多选择。2 tsDMARDs 的作用机制目前，市场上最常见的 tsDMARDs 大多为 JAK抑制剂。JAK 是细胞内非受体型酪氨酸蛋白激酶，有 4 个家族成员，分别是 JAK1、JAK2、TYK2 和JAK3。其中，JAK1 和 JAK3 主要负责免疫调节，而JAK2 则与红细胞和血小板的生成相关8。信号传导及转录激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）是 JAK 家族的下游靶标，负责将传递到胞内的信号转导至细胞核，细胞因子启动的大多数免疫应答均依赖于STAT的传导。JAK 的激活可以促使下游的 STAT 磷酸化并进一步活化形成二聚体，随后磷酸化的 STAT 二聚体被主动运送到细胞核内，并通过与细胞核内特定的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）元件结合来调控相关基因的转录和表达9。3 tsDMARDs 的指南推荐2022 年欧洲抗风湿病联盟（European League Against Rheumatism，EULAR）更 新 了 关 于 使用 bDMARDs 和 tsDMARDs 治疗 RA 的建议10。一旦确诊为 RA，应尽快启用改善病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）治疗。对于活动性风湿疾病，应该每13 个月进行 1 次监测，如果在开始治疗后 3 个月未改善，或 6 个月仍未达到治疗目标，应调整治疗策略。当第一个 csDMARDs 治疗策略未能达到治疗目标且存在不良预后因素时，应在治疗策略中增加 bDMARDs，在仔细权衡主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、恶性肿瘤或血栓事件风险等利弊后，tsDMARDs也应在这一阶段增加。2018 中 国 类 风 湿 关 节 炎 诊 疗 指 南 11、2021 年美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）的 RA 治 疗 指 南（2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis）1221第 21 卷2024 年第 1 期药 物 新 发 现与 EULAR 2022 年更新的指南10推荐类似，对于联用 2 种或 3 种 csDMARDs 的患者，建议每 13个月进行 1 次疗效评估，未达到治疗目标的 RA患者（特别是有不良预后因素者）建议使用 1 种csDMARD 联合 1 种 bDMARD 或 1 种 tsDMARD进行治疗。此外，相关指南10-12中特别强调，在计划使用 tsDMARDs 治疗前，必须认真权衡其相关的风险因素。4 tsDMARDs 的临床研究tsDMARDs 是一种小分子活性药物，可抑制多种细胞因子和生长因子受体信号通路。临床以口服用药为主，尤其适用于不能注射用药的患者。目前全球范围内上市的 tsDMARDs 主要包括托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、非戈替尼和培非替尼 5 种2。4.1 托法替布托法替布是首个上市的 tsDMARDs，为第一代 JAK 抑制剂，可同时靶向 2 个及以上 JAK 靶点，阻断多条相关信号通路，但缺乏选择性。托法替布于 2012 年首次在美国上市，2017 年 3 月在我国上市。在我国，托法替布被批准用于甲氨蝶呤单药疗效不佳或对其不耐受的中度至重度活动性 RA 成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非 DMARDs 联用13。在一项纳入 4 项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的 Meta 分析中14，针对既往甲氨蝶呤治疗反应不充分的 1782 例 RA 患者，1345 例患者接受托法替布联合甲氨蝶呤治疗，437 例接受甲氨蝶呤单药治疗。结果显示，与甲氨蝶呤单药治疗相比，托法替布联合甲氨蝶呤治疗有明显优势，其美国风湿病学会 20%缓解（American College of Rheumatology 20，ACR20）、ACR50、ACR70 达 标 率 均 较 高（P0.001）。其中，ACR20、ACR50、ACR70 是 ACR 制订的评定标准15。ACR20 指患者肿胀关节数和压痛个数中有 20%得到改善，并且以下 5 项中至少 3 项得到 20%的改善：患者对疼痛的自我评价、患者对目前疾病总体状况的自我评价、医生对患者总体疾病状况的评分、健康调查问卷评分及急性期反应物指标。ACR50 及 ACR70 以同样的标准分别定义为患者达到 50%及 70%的缓解改善。此外，另一项纳入21 篇 Meta 分析的快速卫生技术评估研究也显示16，托法替布单药或联合甲氨蝶呤治疗均可有效提高RA 患者的 ACR20、ACR50、ACR70 达标率，并且未增加严重感染等不良事件的发生率。在一项针对 1204 例 RA 患者的问卷调查中发现，68.6%的患者报告称疼痛是 RA 带来的最大困扰。RA 导致的疼痛通常被归因于持续的炎症和滑膜损伤17。有研究显示，在对 csDMARDs 和bDMARDs 不敏感的患者中，与阿达木单抗和托珠单抗相比，托法替布在疼痛缓解和身体机能的改善方面疗效更佳18；在开始使用托法替布后的 24h内，RA 患者疼痛就可得到缓解，该时间早于血清C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平或红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等生化指标的改善时间19。4.2 巴瑞替尼巴瑞替尼是一种小分子口服 JAK1 和 JAK2抑 制 剂，同 样 为 第 一 代 JAK 抑 制 剂，于 2017年 2 月首次在欧洲上市，用于治疗对一种或多种csDMARDs 作出不良反应或不耐受的成年患者的中度至重度活动性 RA。一项纳入 6 项 RCT、共 3546例患者的 Meta 分析显示20，巴瑞替尼治疗 RA在 ACR20、ACR50、ACR70 达标率方面明显优于安慰剂；对不同剂量亚组进行分析后发现，巴瑞替尼 4mg 组与 2mg 组的 ACR20（58.6%vs 58.7%）、ACR50（30.4%vs 27.5%）、ACR70（14.6%vs 15.6%）达标率比较均无统计学差异，提示在一定剂量范围内增加巴瑞替尼的剂量并不能进一步提高疗效，建议病情较轻的患者使用低剂量的巴瑞替尼。在 RA-BEAM 试验21中，针对既往甲氨蝶呤治疗反应不充分且未使用过 bDMARDs 的 1307 例RA 患者，以 3 3 2 的比例随机分配到安慰剂22中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现组、巴瑞替尼组及阿达木单抗组。结果显示，在第12 周时，巴瑞替尼组的 ACR20 达标率（70%）高于阿达木单抗组（61%），且其在疾病活动度改善方面优于阿达木单抗组；在第 24 周时，与安慰剂相比，巴瑞替尼能明显抑制结构性关节损伤，且效果不劣于阿达木单抗。此外，同托法替布一样，巴瑞替尼在缓解疼痛、改善身体机能方面的疗效也优于阿达木单抗和托珠单抗18。4.3 乌帕替尼乌帕替尼为第二代 JAK 抑制剂，与托法替布和巴瑞替尼具有相似的临床疗效，但具有更高的选择性（可选择性抑制 JAK1），因此其在安全性和耐药性方面更有优势。在 SELECT-EARLY22和SELECT-MONOTHERAPY23的 2 项 RCT 研究中，在治疗后的第 12 周，与甲氨蝶呤组相比，乌帕替尼组的 ACR50 达标率高于甲氨蝶呤组；在第24 周，与甲氨蝶呤组相比，乌帕替尼组的 28 个关节疾病活动度评分（disease activity score for 28 joints，DAS28）也显示出更优的临床反应。4.4 非戈替尼非戈替尼也为第二代 JAK 抑制剂，可选择性抑制 JAK1，有 100mg 和 200mg 2 种规格。一项为期 52 周、多中心、双盲的临床试验24对 1252 例RA 患者进行了评估，这些患者以 2112 的比例随机分为非戈替尼 200mg 联合甲氨蝶呤组、非戈替尼 100mg 联合甲氨蝶呤组、非戈替尼 200mg单药治疗组或甲氨蝶呤单药治疗 4 组。主要终点是 24 周 ACR20 改善比例。在这一试验中，仅非戈替尼单药治疗未达到主要终点，但不论是非戈替尼单药治疗还是与甲氨蝶呤联合治疗，其在 ACR50、ACR70 达标率及身体机能恢复方面的疗效均优于甲氨蝶呤单药治疗。另一项 RCT 试验评估了 1755 例对甲氨蝶呤反应不佳的 RA 患者应用非戈替尼、阿达木单抗与安慰剂的疗效17，该试验以 3323 的比例将患者随机分为非戈替尼 200mg 组、非戈替尼 100mg组、阿达木单抗 40mg 组、安慰剂组共 4 组，所有患者均服用甲氨蝶呤。主要终点是 12 周 ACR20达标率，次要终点评估患者体征、症状、身体机能和结构损伤。结果表明，非戈替尼 200mg 组及100mg 组主要终点和次要终点的相关水平均优于安慰剂组；在第 12 周时，非戈替尼 200mg 组的DAS28 不劣于阿达木单抗 40mg 组。4.5 培非替尼培非替尼为第一代 JAK 抑制剂，可有效抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。一项为期52周、随机、双盲的期临床试验25，纳入了 519 例 RA 患者，并以 111 的比例随机分为培非替尼 100mg组、培非替尼 150mg 组、安慰剂组 3 组，所有患者每周同一时间均服用甲氨蝶呤 16mg。经过 12周的治疗后，培非替尼 100mg 组和 150mg 组的ACR20、ACR50 和 ACR70 达标率均高于安慰剂组（P0.001）。另一项纳入 5 项 RCT、共 1773 例 RA患者的 Meta 分析显示26，培非替尼 100mg 组和150mg 组的 ACR20、ACR50、ACR70 达标率均优于安慰剂组，且不良反应轻微，可耐受。5 tsDMARDs 的严重不良反应情况5.1 严重感染作为免疫抑制剂，tsDMARDs 在升高严重感染发生率方面与 bDMARDs 水平相当。患者经tsDMARDs 治疗后，血细胞减少概率增加，特别是淋巴细胞的减少，而淋巴细胞的减少与患者严重感染数量增加相关。因此，在开始 tsDMARDs 治疗前应排除活动性感染。此外，更值得注意的是，患者经治疗后潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒被再激活的概率可能会增加27。因此建议有条件的 RA 患者在使用 tsDMARDs 前接种带状疱疹减毒活疫苗。所有 tsDMARDs 的临床试验均有结核病的报道，其发病率约为（0.100.22）/100患者年28。因此，建议在开始 tsDMARDs 治疗之前进行潜伏性结核病的筛查。23第 21 卷2024 年第 1 期药 物 新 发 现5.2 血栓形成一项法国的全国性人口调查研究29发现，与接受 TNF 抑制剂治疗的患者相比，接受 tsDMARDs 治疗的患者静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）事件的发生率更高（6.0/1000患者年vs 3.3/1000患者年）。而另一项瑞典的全国性人口调查研究30也发现，接受 tsDMARDs 治疗的患者发生 VTE 事件的风险比接受TNF抑制剂治疗的患者更高（11.3/1000患者年vs 5.2/1000 患者年）。此外，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）对托法替布的说明书也进行了修改，强调了用于治疗溃疡性结肠炎时的剂量（10mg，bid）会有肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、VTE 和动脉血栓栓塞（arterial thromboembolism，ATE）的风险31。巴瑞替尼和乌帕替尼的说明书中也增加了关于血栓形成风险的黑框警告32。5.3 MACE 与恶性肿瘤与一般人群相比，RA 患者发生 MACE 的可能性更高，也更易患恶性肿瘤。一项纳入 4362 例患者的 RCT 试验33比较了托法替布 5mg、托法替布 10mg 及 TNF 抑制剂在治疗 RA 患者中的作用，在 4 年随访期间，托法替布 5mg 组和 10mg 组的MACE 和恶性肿瘤发生率均高于 TNF 抑制剂组。同样，在一项关于巴瑞替尼和乌帕替尼的临床试验中33，也有类似的数据，这导致 FDA 分别对托法替布、乌帕替尼发出了黑框警告：MACE：提示对于 50 岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的 RA 患者，如果发生心肌梗死或卒中应停用上述药品。恶性肿瘤：提示在接受上述药品治疗的患者中观察到淋巴瘤和其他恶性肿瘤。6 tsDMARDs 的上市情况5 种 tsDMARDs 在部分国家或地区的上市时间及推荐剂量2见表 1。目前全球仅托法替布、巴瑞替尼及乌帕替尼有较高的上市率。7 小结tsDMARDs 在 RA 治疗领域发展迅速，已被多个指南推荐用于治疗对 csDMARDs 反应不佳的中度至重度 RA。tsDMARDs 能有效缓解 RA 相关症状且疗效确切。但建议在使用 tsDMARDs 前，应根据 RA 患者的具体情况充分权衡利弊。对于存在年龄超过 65 岁、当前吸烟或已戒烟、有心血管不良事件、恶性肿瘤、血栓栓塞事件等风险因素任一情况的患者，需谨慎使用 tsDMARDs；与此同时，应排除活动性感染、结核病等风险，尽量提前接种带状疱疹减毒活疫苗。随着长期有效性、安全性等数据的不断积累以及 2025 年首个 JAK 抑制剂专利表 15 种 tsDMARDs 在部分国家或地区的上市时间及推荐剂量2药品靶标推荐剂量上市时间美国欧洲日本中国托法替布（tofacitinib）JAK1、JAK35mg，bid2012 年 11 月2017 年 3 月2013 年 3 月2017 年 3 月巴瑞替尼（baricitinib）JAK1、JAK22mg，qd；4mg，qd2018 年 5 月2017 年 2 月2017 年 9 月2019 年 6 月乌帕替尼（upadacitinib）JAK115mg，qd2019 年 8 月2019 年 12 月2022 年 11 月2022 年 2 月非戈替尼（filgotinib）JAK1100mg，qd；200mg，qd_2020 年 9 月2020 年 9 月_培非替尼（peficitinib）JAK1、JAK2、JAK3、TYK2100mg，qd；150mg，qd_2019 年 7 月_-：无上市信息24中国合理用药探索CHINESE JOURNAL OF RATIONAL DRUG USE药物新 发现的到期，相信未来 tsDMARDs 将会受到更多关注。参 考 文 献1 耿研，谢希，王昱，等.类风湿关节炎诊疗规范J.中华内科杂志，2022，61（1）：51-59.2 药融云-生物医药全产业链数据服务平台、免费生物医药数据库EB/OL.2023-08-01.https：/ NISSEN SE，YEOMANS ND，SOLOMON DH，et al.Cardiovascular safety of celecoxib，naproxen，or ibuprofen for arthritisJ.N Engl J Med，2016，375（26）：2519-2529.4 谢文慧，张卓莉.新型糖皮质激素制剂用于类风湿关节炎：现状与发展J.中华临床免疫和变态反应杂志，2019，13（1）：86-90.5 苏雨荷，王刚，文振华，等.类风湿关节炎的发病机制及药物治疗研究进展J.西北药学杂志，2021，36（5）：857-862.6 KUBO S，NAKAYAMADA S，TANAKA Y.Baricitinib for the treatment of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus：a 2019 updateJ.Expert 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