第八章 药物设计原理-肽拟似物医学.pdf

领药物设计原理第八章11.0 F i 七 i d&1VI i m i o 三81.人们发现，许多天然活性肽具有激素、酶 抑制剂或底物、生长促进剂或抑制剂、神 经递质和免疫调节剂的作用，在内源性物 质中占有非常重要的地位。活性肽是通过与相应受体分子结合呈现出 某些生物活性，以调控特殊的生理行为。2020/3/121.20种氨基酸A、Hydrophobic amino acidsCHd./CH,。3 1.a*q H、C C|H,N-C-COO&0/1?|靠 H|A Ata.Manine V Vatttiline乎：c:0 CH T 磷 CH2HH,He、CH,玲 II 19 产 HC、1CH-CH.F Phe,Pheityliilaniftek CH、|他,口 C-CH,;e y ch chniHeP PmPmMc2020/3/12(II)B、Charged amino acids 3,Aspartu add G/，Glutamic aad Luis.Lupine Arg,Krginine2020/3/12CI/0404山/WdW Nsfij jj即，即n jD川。ONHHOJUINOJJlfl 叫1juujs，与 SHIDI HSpiOE OUILUE J E|Od VQ氨基酸的分类类别氨基酸疏水性氨基 酸Ala(A)、Val(V)、lle(l)、Leu(L)、Met(M)、Phe(P)、Tyr(Y)、Trp(W)水氨酸 亲性基酸性Asp(D)、Glu(E)碱性Lys(K)、Arg(R)、His(H)、极性Ser(S)、Thr(T)、Asn(N)、Gln(Q)特殊氨基酸9n?nn/i9Cys(C)、Gly(G)、Pro(P)丽重要的不常见氨基酸 在少数蛋白质中分离出一些不常见的氨基酸，通常称 为不常见蛋白质氨基酸。这些氨基酸都是由相应的基本氨基酸衍生而来的。其中重要的有4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、N-甲基 赖氨酸、和3,5-二碘酪氨酸等。这些不常见蛋白质氨 基酸的结构如下。H2NCH2cHeH2cH2cHe00HN H4-羟基脯氨酸5-羟基赖氨酸CH3NHCH2cHeH2cH2cHeOOH HNH26-N-甲基赖氨酸2H2H2fHeOOHI nh23,5-二碘酪氨酸2020/3/122多肽2.1多肽的结构一个氨基酸的氨基与 另一个氨基酸的竣基 之间失水形成的酰胺 键称为肽键，所形成 的化合物称为肽。Peptide bond由两个氨基酸组成的肽称为二肽，由多个氨基酸组成 的肽则称为多肽。组成多肽的氨基酸单元称为氨基酸残 基。2020/3/12oh Ch3 cH3肽键5?C-N_Hyr T一 _ H2 2-H o HccIcNIH-OHCP S AGin-c-COOh2 c-端ch2conh2 在多肽链中，氨基酸残基按一定的顺序排列，这种排 列顺序称为氨基酸顺序 通常在多肽链的一端含有一个游离的氨基，称为氨 基端或N-端；在另一端含有一个游离的a-竣基，称为 竣基端或C-端。氨基酸的顺序是从N-端的氨基酸残基开始，以C-端氨 基酸残基为终点的排列顺序。如上述五肽可表示为：Ser-Val-Tyr-Asp-Gln2020/3/12(b)Bond angles and lengthsa)Partial doLtote-bond character of pep tide bond肽键的特点是氮原子上的孤对电子与翔基具有明 显的共辗作用。组成肽键的原子处于同一平面。2020/3/12MONOMERPOLYMER肽键肽键中的C-N键具有部分双 键性质，不能自由旋转。在大多数情况下，以反式 结构存在。H O 击11 H2N-(cJ-C0HRwwRi 1 R4 PeptideAmino acidGlycylalanine2020/3/12四肽的结构NtemnmusGiyC-termmus2020/3/123天然存在的重要多肽 在生物体中，多肽最重要的存在形式是作为蛋 白质的亚单位。但是，也有许多分子量比较小的多肽以游离状 态存在。这类多肽通常都具有特殊的生理功能,常称为活性肽。如：脑啡肽；激素类多肽；抗生素类多肽；谷 胱甘肽；蛇毒多肽等。2020/3/12OHCH3 ch-ch2oh CH O OO=SI H o ch2 oII I IINHI zCH3CH-CHCH2cH3C=OC-CH2 NH-C-CH-NH-C-CH2 NH鹅膏覃碱的化学结构2020/3/12m-lyr-Gly-Gly-Phe-Met-COO-m-lyr-Gly-Gly-Phe-Leu-COQ-Met-脑啡肽 Leu-脑啡肽其差别只43勿8上的羲基 a-Me-Leu等,含这些氨基酸的三肽或多肽，多以B-转角和31o 螺旋的优势构象存在，很少有完全伸展结构。将它们引入活性肽作为修饰物。2020/3/12QQ-二烷基甘氨酸Aib残基所允许二面角的变化范围限制在。和31o螺旋范围QQ-二乙基甘氨酸(Deg),QQ-二苯基甘氨酸(Dpg)等偏向 于完全伸展结构.H3C-ACH3h2nz coohDegDpg2020/3/12QQ-氨基环烷酸aa-氨基环烷酸（Acmc,A氨基,cm,c环，m环的大小，c竣酸）带有环状侧链的甘氨酸，QQ-二烷基甘氨酸和。-氨基环烷酸有相同的的侧链碳原子数，但是其构象迥然不同X Ac5c偏向于折叠结构X Deg和Dpg为完全伸展结构2020/3/12a-氨基环烷痰酸已引入阿片肽，向化因子和甜味剂等 多种生物活性肽，由此衍生出来的氨基毗咯酮竣酸，特别 是Q-氨基去甲冰片烷竣酸，限制性更大，有可能成为高 程度优势构象2020/3/12(2)、NT甲基化Na-甲基化导致NL上氢原子减少，含有这类氨基酸上的 肽类氢键结合形式与其它不同，Na-甲基酰胺键都有 顺反异构；Na-甲基化造成的空间位阻也限制了二面角的旋转减少 了所允许的构象空间；Na-甲基化氨基酸也影响Ca-C(O)键的旋转.当Na-甲基氨基酸前一残基为小取代或带有分支的氨基 酸时，则侧链构象的旋转角将受到严格的限制NL甲基化，导致有关肽键附近的空间位阻增大，不仅 在构象限制方面,同时在防止和减少肽键酶解，增加 代谢稳定性和提高生物利用度方面都有重要作用。2020/3/12B松环状氨基酸目的是避免顺反异构，在肽分子中引入B-氨基环烷残酸 B-AC5C,与Pro相似，但是环外有一个氨基淇前的酰胺 键只能以反式构型存在，由此形成一个新的手性中心，可产生4个异构体分别引入肽中,可得到与生物活性相 关构象的信息给氨蕾融褊的限制性修饰可以利用二苯基、蔡基、荀基、四氢异唾琳基、二氢四噪基等均可限制苯丙氨酸侧链。2020/3/12.蠲酸懿骑醉限制性修饰脯氨酸拟似物设计采用Na-Ca环化方式拟似Pro,其重 要性之一是存在顺反异构体，K trans Pro拟似物的NLC。包含在环内，两面角受到高度限制C(O)键的旋转被毗咯烷和C(O)间的空间相互作用所 制约，影响序列前的氨基酸构象。有很多的类似物形成 相应的三元环、四元环、五元环以及六元环衍生物2020/3/12高限制性Pro拟似物的设计，是在Pro结构上引入其他功 能基的系列衍生物，从而提供实质性的优势构象，并确 定序列在前的酰胺键的顺反结构，并用于活性肽拟似物 的设计中2020/3/12(5)、D-氨基酸的置换 用D-氨基酸置换相应的L-氨基酸，使肽链的二 级结构发生变化，有时会产生较高的活性 一般L-氨基酸被D-氨基酸置换后，代谢稳定性 增加 脑啡肽的2-位的甘氨酸被D-丙氨酸置换，增加 了镇痛活性和代谢稳定性，用L-丙氨酸置换，活性失去。2020/3/12、其它经过修饰的肽架起了肽拟似物和非肽结构之间的桥梁作 用，合成的一系列内酰胺被作为桥梁来稳定特定的骨架 构象，这些类似结构是基于侧链与侧链，侧链与骨架的成 环构象.值得注意的是特异性的小分子类肽插入不同肽 中可对生物活性产生不同的影响.除上述讨论的限制性氨基酸类型外，还有其它的引入限 制的方式：1.Q,B-不饱和氨基酸，在肽链骨架中形成B-转角“N、/HHOOL、R2020/3/12 B,B-二甲基或出甲基氨基酸取代，以基团体体积 较大的甲基产生的立体位阻，影响空间相互作用,使侧链具有一定的构象 B取代-2,3,-亚甲基氨基酸，可以看作c(B不饱和氨 基酸的双键被环丙烷取代的产物，限制Na-C。和 Ca-C(O)键的旋转 还有许多的方法，总之想法对氨基酸进行改造，使其能限制肽类构象的多样化，如在肽分子中引 入较大的侧链(如蔡环等)，限制了其他侧链的 运动，导致肽链骨架构象的变化，也可产生构象 限制2020/3/122、肽骨架的局部变换 肽骨架的局部变换实质改变活性肽的部分肽键，即对酰胺键进行化学修饰，常用的方法包括电子 等排置换和逆向转换 前面所讲述的方法只是对氨基酸残基的侧链或氮 原子进行修饰，并未涉及到肽键的基本的化学结 构，用不同的原子或基团代替酰胺键或将-CONH-键逆转为-NHCO-,必将引起肽链构型、构象和拓扑学的改变，并且在电性分布、分配系 数、分子的偶极矩、氢键等的形成能力都会改变,因而影响活性并有可能使作用翻转。2020/3/12肽骨架局部变换的目的，主要是增加太对 于蛋白水解酶的耐受性，改善半衰期和药 代动力学特征，提高生物利用度2020/3/12在肽链中，骨架的作用是作为结构母体，其构象把侧 链定位于限定的空间位置上，使其与酶或者受体蛋白 发生最适相互作用，酰胺键再与酶或受体的结合中具 有重要的作用,酰胺键的电子等排体已被设计合成并 用于肽拟似物中.作用：提高稳定性,抵御蛋白酶的降解.H3 NIC2020/3/12 当多肽的一个或多个酰胺键电子等排体取代得 到的拟似物称为假肽。它们通常具有较强的抗 酶解能力。修饰后的肽类分子往往伴随分子的大小,立体形 状（键角，杂化形式），电性分布，亲水亲酯性,pKa和氢键化能力的改变.肽键的修饰不仅增加了代谢稳定性，还增加了 对受体亚型的选择性，改变药理学功能和增强 药物动力学性质，如增强口服生物利用度，穿 越血脑屏障的转运性能以及对靶组织的作用持 久性.2020/3/12肽键的生物电子等排变换 酰胺键的还原 亚甲基醴替代酰胺键 亚甲基硫醴替代酰胺键 亚乙基，硫代酰胺等替代酰胺键 反式烯键替代酰胺键2020/3/12森失去了部分双键的性质近 于180。的3角变成可自由旋转的C-N单键，按季 失去了相邻默基对孤电子对的离域化，碱性增加,在人体pH条件下可被质子化；同时默基被还原 后不能作为氢键接受体，但是仍能保持B-折叠倾 向的构象形式，连接成肽后将成为一个伪肽(pseudopeptide)o p物质、胃泌素、生长激素释放因子等肽类的酰胺键经过这种方法 修饰后的拟似物，表现出激动或拮抗特性，活性 的变化于修饰的部位而变2020/3/12酰胺键被还原后柔性增加，因此需要引入一些限制 性的单元，如烷基亚甲氨基、氨甲酰基亚氨基等H Rn，烷基R H 氨基甲酰基基基R烷酰2020/3/12亚甲基醴替代酰胺键亚甲基硫酸被认为是一种能够提供分子极性、柔性和代 谢稳定性的酰胺电子等排体，而相应的醛类比硫酸更好,这是因为同硫原子相比，氧原子的亲核性和被氧化的可 能性可以被忽略，同时酸的极性较大可形成较强的氢键,（国0-的几何构型与酰胺键十分相似。而二亚甲基替换 酰胺键以后，非极性增加，不利于形成分子内氢键，并 导致分子柔性增加，因此对肽链性质影响较大2020/3/12爵祝辗和豳解算是反式结构,反式烯 键(trans-olefin)在几何形状、键角、键长等方面与其 类似，可用此来代替酰胺键，同时反式烯键取代后，消 除了形成氢键的可能性，增加了肽类分子的疏水性，提 高了由生物转运细胞膜特别是血脑屏障的能力，也增强 了代谢稳定性2020/3/12氟代乙烯基比反式乙烯基代替酰胺键更有利,氟原子的氟典型类似于酰胺键中的氧，因而 物理化学性质以至于生物活性更相似于酰胺 键。十二肽的p物质的phe(9)-Gly(10)的酰胺键用 氟乙烯基取代后，活性基本不变，比用乙烯 基取代效果强。2020/3/12其中反转型电子等排体不仅反转了肽的方向，而且还使 L-型氨基酸转变为D-型氨基酸.反转型电子等排体的插入 产生了一个与天然肽具有相似拓扑构性的假肽，但对蛋白 酶不再敏感2020/3/12常用的修饰方法包括:酰胺键的逆转修饰 将酰胺键的翔基和氨 基位置互换,如果反 向交换连续重复两次 以上称为延伸逆转修 饰，变更片断的中心序列 反向交换后得到反氨 基酸 肽分子结构肽拟似物结构反氨基酸残基2020/3/12 用作抗血栓药物的凝血酶抑制剂cyclotheonamide(CIA)也是模拟凝血酶和底物作 用过渡态的类似物，其中含三肽片断的D-Phe-Pro-Arg是对酶活性中心的重要识别基团。2020/3/12 含有二氟酮基的对于老年痴呆症（AD）有一定 作用的Y-分泌酶抑制剂就是一类模拟酶作用过程 的过渡状态结构模拟物2020/3/12#问题：进行肽键的拟向操作的同时，会变换氨基酸的构型，有 L-氨基酸变成D-氨基酸，得到的肽模拟物为反向-翻转 异构体(retro-inverso isomer)如果所有的氨基酸都改变构象和肽键的方向，除脯氨酸 残基外，仍保持原来侧链的拓扑结构，为对肽链作构象 限制，但不能作为蛋白酶的底物。反向-翻转异构体若不是环状肽时，末端相对应的电荷 是相反的，因而不能与受体结合。#解决方法末端引进“假端基”只对肽链中间一段作反向-翻转修饰，保持肽链两端结 构不变2020/3/12蠢嬲设计 将C上的侧链结到N上，得到N-取代的氨基酸多 聚体成为类肽 与天然存在的肽相比，类肽分子中存在非手性 的柔性主链，并有分割开的功能基团，其构象 变化比肽多，同时不能形成分子间氢键，分子 的空间效应有所变化。类肽的酶解稳定性提高，因无手性中心，易于 合成2020/3/12HN/、内酰胺类顺式-酰胺键电子等排体H某些类肽结构碳水化合物肽类的二级结构拟似物多数肽类和蛋白质表现出构象限定良好的 二级结构，由于肽类的柔性，使二级结构 也发生构象变化整体分子构象的限制2020/3/12人肽类二级结构的分子拟似物蛋白质的二级结构蛋白质的二级(Sec o n dary)结构是 指肽链的主链在空间的排列,或规 则的几何走向、旋转及折叠。它只 涉及肽链主链的构象及链内或链间 形成的氢键。主要有Q-螺旋(Q-helix)、0-折叠(0-fold)、B-转角(B-turn)、丫-转角(Y-turn)等。2020/3/12用 在转角部分，由四个 氨基酸残基组成；弯曲处的第一个氨基酸 残基的-c=o和第四个 残基的-N-H之间形成 氢键，形成一个不很稳 定的环状结构。这类结构主要存在于球 状蛋白分子中。B-转角p-turn2020/3/12、B-转角拟似物肽及蛋白中肽链经常出现180以上的回折，在有四个连续的氨基酸残基构成的这种回折部分就是B-转角。在有些蛋白质中，暴露在外的B-转角结构可能就是为 识别位点部分，为此，设计系列B-转角拟似物，这些 结构引入活性肽，显示出高活性。B-转角是由四个氨基酸 形成，第一和第四氨基酸 之间形成氢键，使之稳定0/3/12某些非肽类的B-转角拟似物R2020/3/12 AIDS致病因子HIV-1先与靶细胞结合成融合体，去壳 后其RNA进入含有糖蛋白CD4-T的宿主细胞。研究表 明，CD4的第4045氨基酸残基是与HIV糖蛋白120结 合的重要结合域，该片断也含有一个暴露于肽链表面 的B-转角2020/3/12丫一转角(Y-tum)拟似物丫 一转角是由三个氨基酸形成在第一和第三个氨基酸间形 成氢键Y-转角Y-转角拟似物2020/3/12B-折叠拟似物卜折叠p-pleated sh eet B-折叠是由两条或多条几乎完全伸展的肽链平行排列，通过链间的氢键交联而形成的。肽链的主链呈锯齿桩折叠构象在厂折叠中，碳原子总是处于折叠的角上，氨基酸的R基团处于折叠的棱角上并与棱角垂直，两个氨基酸之间的轴心距为0.35n m；2020/3/12。-折叠结构的氢键主要是由两条肽链之间形成的;也可以在同一肽链的不同部分之间形成。几乎所 有肽键都参与链内氢键的交联，。-折叠有两种类型。一种为的N-端都在同一边。另一种为 两条肽链的方向相反。,即所有肽链,即相邻2020/3/12 B-折叠拟似物广泛的应用价值（广泛用于酶抑 制剂、抗原表达、第二信使的信号传导等）很 大程度的促进了各种二肽P-折叠拟似物的研究，在蛋白质之间或者在酶-底物的作用界面上，由 于氢键和侧链间的相互作用，可形成相应的片 状结构，因此适当的排列氢键给体、受体和侧 链功能基可以设计相应的P-折叠片层模版。已有许多折叠拟似物的报道，包括血管紧张 素II、CCK-A、缓激肽、生长激素促泌素、升压 素等受体的非肽激动剂等，2020/3/12-晶碑鞠I层结构的作用卜折叠拟似物H2NCOOH02020/3/12 人生长激素抑制因子-2受体激动剂(sst2 agonist)上 的三个药效基团，苯基、咧跺和氨基与相应的环肽非 常符合，形成了模拟的“折叠构象。但哌咤基上微小 的结构修饰就将激动剂转变为拮抗剂(sst2 antagonist),具有稳定反平行3-折叠片层结构的作用“折叠拟似物模版如下所示sst2 agonistsst2 antagonist2020/3/12 此咯咻酮经常被用作设计B-折叠拟似物的模板，如用于HIV-1蛋白酶抑制剂(天冬氨酸蛋白酶抑 制剂)的第一代拟似物起源于对HIV-1蛋白酶具 有强抑制活性(IC50=0.6nM)2020/3/12 在螺旋中肽平面的键长和键角一定;肽键的原子排列呈反式构型；相邻的肽平面构成两面角；2020/3/12.绕同一轴旋转，形成螺旋结构,螺旋一周，沿轴上升的距离 即螺距为0.54n m,含3.6个氨 基酸残基；两个氨基酸之间 的距离为0.15nm;肽链内形成氢键，氢键的取 向几乎与轴平行，第一个氨 基酸残基的酰胺基团的-c o 基与第四个氨基酸残基酰胺 基团的-NH基形成氢键。蛋白质分子为右手螺旋。3.6 residues/turn2020/3/12a-螺旋Leu 2Leu 312020/3/12将相应的片断写犬到尔滕分子中使其具有更高的螺旋 性，一般右旋最稳定，也最易形成2020/3/122、其他方法 限制性单元的应用 利用环化的方法限制结构的柔性2020/3/12q用吗盘浜群盛Constrained units)，以加强特殊分子构象、获得所期望的理化性质，如引入筑基 限制单元不仅提供了限制构象的性质，同时又提高了分子 的疏水性。如 B0-亚戊基-B-筑基丙酸(B，B-pentamethylene-B-mercaptopropionic acid,Ppa)二甲基-0-疏京丙酸3-dimethyl-p-mercaptopropionic acid,Dmpa)MbaCOOHSHH3cCOOHSHH3CH2(COOHH3CH2C SHDmbaDepa2020/3/12 抗利尿素拟似物 X-Phe(N02)-Phe-Val-Asn-Cys-Pro-Lys-D-tyr-NH2 在X位上引入分别上述四种半胱氨酸衍生物均有活性2020/3/12 在研究吗啡(morphine)和吗啡肽(enkephalin)的关系时发现，由于吗啡肽是线性肽，骨架本身 易变动，存在着多种受体亚型，在体内又容易迅 速降解，导致生物活性构象难以确定。以双环的 刚性骨架的限制单元连接，得到和受体具有高亲 和性，活性远远高于吗啡，半衰期小的衍生物(IC50=27nM2020/3/12利用环化的方法限制结构的柔性促甲状腺激素释放激素（TRH）可提高细胞外乙酰胆碱水平,加速乙酰胆碱的转运，改善学习记忆,作为神经肽药 物,可以治疗运动神经疾病和阿茨海燃病。但稳定性较差，以其为先导物，利用环化的方法设计新的激动剂或拮抗剂用芳香环取代咪嚏环化乙 u0/3/12、整体分子构象的限制 对活性肽分子构象进行整体性限制(global restriction)是通过环合操作改变线型肽的柔性结构。环合的结果 是参与环内的每个氨基酸残基的自由度减小，从而稳 定了特定的二级结构。柔性使肽类不可能具有特定的构象和受体结合，通过 肽的环化(cyclization of peptides),可降低线性母 体分子的柔性，稳定肽的二级结构。生物活性肽环化后的稳定构象若与活性要求结构相似，必须增加功效和选择性。一些天然肽也具有环状结构.2020/3/12天然环化物 Sormatostain的环状类似物（酰胺成环）2020/3/12生物活性肽的环化-构象限制 环合的部位应不是参与同酶或受体识别的氨基酸 侧链或骨架 环合的稳定构象等于活性肽的活性构象时环合物 会提高选择性和活性 这种定向设计是基于对配体-受体、底物-酶的结 合特征为前提的。环过于大时不易得到构象限制的结构，肽拟似物 设计时都考虑小环结构环）2020/3/12 利用环化的方法对肽类整体分子进行构象限制设 计时，应注意下述问题：应以基于对配体-受体、底物-酶的结合特征为 前提，为提高设计化合物的选择性和活性，环合 后的稳定构象应与活性肽的活性构象相吻合；参与环合的部位应该不是参与同酶或受体识 别的氨基酸侧链或骨架；同时要注意成环的大小，环过于大时不易得 到构象限制的结构，环过于小时对于化合物的稳 定性有影响，因此肽拟似物设计时尽可能地考虑 小环结构（1118环）。2020/3/12环化线性多肽的方法有多种:1.连接N端和C端2.连接N端和一个侧链3.连接C端和一个侧链4.一个侧链和另一个侧链5.二硫键的环化2020/3/12以内酰胺键相连接的脑啡肽模拟物0通过二硫键的环化得到的脑啡肽模拟物6 受体激动剂侧链与测链的环化0CCKb受体激动剂2020/3/12环化过程中，常利用一些特殊功能基团（限制 单元Constrained units）,以加强特殊分子构 象、获得所期望的理化性质，如引入筑基限制 单元不仅提供了限制构象的性质，同时又提高 了分子的疏水性。2020/3/12非肽结构的肽拟似物许多非肽类化合物是活性肽的受体激动剂或拮 抗剂，多是随机筛选或偶然发现的，后来证明 为活性肽的模拟物有些药物是在活性肽的基础上发现的2020/3/121以吗刚/膝油渝物5物，主要作用于阿片受体,同时发现阿片受体的内源性培基有脑啡肽(Enkephalin)、内啡肽(Endorphin)、强啡肽(Dynorphalin)OH识别基部睡 定位基Try-Gly-Gly-phe-Leu-Arg-Arg-Lle-Arg-Pro-Ly-Leu-Lys2020/3/12三非肽结构的肽拟似物 ACE拟肽抑制齐U（ACE inhibitors on peptidomimetics）本类药物是通过与ACE的三 个活性部位：游离的C端脯氨酸竣酸负离子（S 部位）、距C端第三序列的芳香基团）和锌离子部 位，从而达到抑制ACE活性的目的。肾素拟肽抑制剂2020/3/122、人体白细胞弹性蛋白酶抑制 例白细胞弹性蛋白酶（HLE）是一个与炎症 和组织降解有关的丝氨酸蛋白酶，HLE抑制剂 可用于肺气肿和囊性纤维化的治疗。/FJ3Cvch3最终产物K=lOlnM,口服持续活性ED50=7.5mg/kg2020/3/123、人体免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂人体免疫缺陷病毒蛋白酶（HIV-PR）属于天冬 氨酸蛋白酶，其作用与对病毒的多蛋白加工有关,可将病毒gag蛋白和gag-pol蛋白加工为有功能的 成熟蛋白，因而对新的感染性病毒体的产生非常2020/3/12D疏水基小-8.512-/32 5 3.5 二 6.5氢键供体或氢键受体H0DMP 323 K1=2.5 nM2020/3/12有很多相关的例子，都是从活性肽经过修 饰改造，最终得到高活性、副作用较低、生物利用度较高的非肽类衍生物的2020/3/12