左旋多巴及其代谢物药动学和COMT基因多态性的研究.pdf

摘要左旋多巴(Levo do pa,L-do pa)是治疗帕金森病(Pa r kin so n s disea se,PD)最有效 的药物，它是多巴胺(Do pa min e,DA)的前体药物。它可以通过血脑屏障，并在脑内 被多巴脱竣酶(Do pa dec a r bo xyla se,DDC)脱竣转化成DA而发挥作用。由于DDC不 仅存在于脑中，在其他脏器和血管壁细胞内也广泛存在，如单用LYo pa,仅约1%药物 能进入中枢，故临床上多采用L-do pa合并外周多巴脱竣酶抑制剂(Do pa dec a r bo xyla se in hibit o r,DDCI)如卡比多巴(Ca r bido pa，Cdo pa)或节丝朋1(Ben ser a zide,BSZ)制成复 方制剂，以此提高L-do pa进入中枢的量。其中，卡左双多巴控释片(商品名：息宁)为目前国内较常用的L-do pa复方制剂。L-do pa 口服后吸收迅速，并在体内快速被代谢。主要经两条途径代谢，一条是经 DDC脱竣成DA,另一条是经儿茶酚胺氧位甲基转移酶(Ca t ec ho l-Omet hylt r a n s:fer a se,COMT)代谢成3-氧甲基多巴(3-Omet hyldo pa,3-OMD)。在合用外周DDCI如C-do pa 情况下，经COMT代谢成为其主要代谢途径。临床发现，患者给予L-do pa制剂后，血 药浓度个体差异很大。COMT是体内具有生物活性或毒性的儿茶酚胺结构化合物的主要代谢酶，如DA和 L-do pa,是L-do pa代谢途径中重要的代谢酶，COMT体内活性差异对其底物药物的代谢 有重要影响，而L-do pa是COMT的底物药物，所以COMT的基因多态性可能是L-do pa及 其代谢物3-OMD产生药动学个体差异的重要原因。本课题考察了 L-do pa及其代谢物3-OMD在中国男性健康志愿者中的药动学特征，并考察了 COMT基因多态性与L-do pa及其代谢物3-OMD药动学的相关性。课题的第一部分建立了同时测定人血浆中L-do pa和3-OMD的高效液相色谱-串联 质谱法(LC-MS/MS),并对方法进行验证。药物血浆测定的预处理方法采用甲醇蛋白 沉淀法。色谱条件：色谱柱为YMCPACKMBQDS(150 mmx2.1 mm,3 g m)；柱温：50；流动相：甲醇05%甲酸溶液(30:70,v/v)；流速：0.15mL/min；质谱条件：离子 源：电喷雾离子源(ESI)；检测：正离子检测；扫描方式：多反应监测(Mult iple r ea c t io n mo n it o r in g,MRM)；雾化气流速：10 L/min；气帘气流速：10 L/min；碰撞气流速：4 L/min；喷雾电压：5000 V；离子源温度：500；采用 BSZ 为内标(In t er n a l st a n da r d,IS)。L-do pa、3-OMD的血浆浓度均在501000 n g/ml范围内线性关系良好(r值均0.99)。最低定量 浓度(Lo wer limit o f q ua n t ific a t io n,LLOQ)均为 50 n g/mL,低、中、高三种浓度质控 样品的日内和日间的RSD均小于ll%o日内、日间平均准确度在95.68*104.50%之间。样品多次冻融及在室温下8 h,提取后24 h内稳定性良好。本研究所建立的方法，结果 准确可重现，可用于L-do pa及3-OMD的药动学研究。3课题的第二部分考察了 19名中国男性健康志愿者多次口服卡左双多巴控释片达稳 态后血浆中L-do pa及3-OMD的药动学特征。L-do pa的主要药动学参数AUC。为3772.7士 846.7 n g h/mL；CSma x为754 147.7 n g/mL；为2.0(1.0-4.0)h；3-OMD的主要药动 学参数AUCo为54580.723220.0 n g h/mL；Cssma xj2429.5742.4 n g/mL；Tma x为5.0(2.5-8.0)h,结果显示，药动学参数个体差异较大。课题的第三部分采用直接测序法对以上19名受试者进行COMTG1947A、C1883G 和G1966T三个位点的单核昔酸多态性(Sin g le n uc leo t ide po lymo r phism,SNP)检测。考察了 COMTG1947A.C1883G和G1966T位点在受试者中的频率分布，并分析了其中 两个位点(G1947A、C1883G)的基因多态性对L-do pa及其代谢物3-OMD的主要药动 学参数(AUCo。、Cssma x.TmQ 及两者药动学参数比率(AUCo Ra t io、Cssma x Ra t io)的影响。本研究发现，COMTG1947A C1883G两个位点基因分布符合哈迪温伯格(Ha r dy-wein ber g)平衡定律，样本具有一定的群体代表性。G1966T位点未发现基因 突变，均为17T型。基因多态性与药动学参数的相关性研究表明，对于COMTC1883G 位点，杂合子(C/G)组与野生型(C/C)组及突变纯合子(G/G)组在L-do pa及3OMD的 AUCo。，AUCo o Ra t io(L-do pa/3-OMD)数据上均出现显著性差异，提示对临床用药角 度而言，COMT基因C/G型携带者可能需要减少L-do pa制剂的用量，而G/G型携带者 则可能需要增加L-do pa制剂的用量。本课题的研究结果有助于临床个体化给药，并为PD患者合理使用L-do pa类制剂 提供参考依据。关键词：左旋多巴；3-氧甲基多巴；高效液相色谱-串联质谱法；药动学；儿茶酚胺氧位甲基转移酶；基因多态性中图分类号：R969J4ABSTRACTLevo do pa(L-do pa)is t he mo st effec t ive dr ug in t he t r ea t men t o f Pa r kin so n,s disea se(PD),t he immedia t e pr ec ur so r o f do pa min e(DA).It c a n be t hr o ug h t he blo o d-br a in ba r r ier,a n d pla y a r o le in t he br a in by DA whic h is dec a r bo xyla t io n fr o m L-do pa by do pa dec a r bo xyla se(DDC).As t he DDC n o t o n ly in t he br a in,t hey a r e a lso widespr ea d in o t her o r g a n s a n d va sc ula r wa ll c ells.If we use L-do pa a lo n e,o n ly a bo ut 1%o f t he dr ug c a n en t er t he c en t r um,so t he c lin ic a l use o f L-do pa whic h is a lwa ys c o n jun c t io n wit h per ipher a l do pa dec a r bo xyla se in hibit o r(DDCI),suc h a s c a r bido pa(C-do pa)o r ben ser a zide(BSZ),whic h a r e ma de o f c o mpo un d pr epa r a t io n,in o r der t o en ha n c e L-do pa in t o t he c en t r um.Amo n g t hem,C-do pa a n d L-do pa c o n t r o lled r elea sed t a blet s(Sin emet is t he L-do pa c o mpo un d pr epa r a t io n whic h is mo r e c o mmo n ly used fo r t he c ur r en t do mest ic*L-do pa is r a pidly a bso r bed a ft er o r a l a dmin ist r a t io n,a n d it is met a bo lized q uic kly in t he bo dy.It is ma in ly met a bo lised by t wo wa ys.On e is dec a r bo xyla t io n in t o DA by t he DDC,t he o t her is met a bo lised a s 3-O-met hyldo pa(3-OMD)by t he c a t ec ho l-O-met hylt r a n sfer a se(COMT).In t he c ir c umst a n c es o f c o mbin a t io n o f per ipher a l DDCI suc h a s C-do pa,t he COMT met a bo lism is t he ma in met a bo lic pa t hwa y.Ac o r din g t o c lin ic a l fin din g s,t her e a r e la r g e in dividua l differ en c es in pla sma c o n c en t r a t io n a ft er t r ea t in g wit h L-do pa pr epa r a t io n s.COMT is t he pr ima r y met a bo lic en zyme o f c o mpo un ds wit h st r uc t ur e o f t he c a t ec ho la min e whic h a r e bio lo g ic a lly a c t ive o r t o xic in vivo,suc h a s DA a n d L-do pa.COMT is a n impo r t a n t met a bo lic en zyme in t he met a bo lic pa t hwa ys o f L-do pa.Differ en c es in COMT a c t ivit y in vivo ha ve a n impo r t a n t effec t o n met a bo lism o f it s subst r a t e dr ug s.L-do pa is a subst r a t e dr ug o f COMT,t her efo r e,COMT g en et ic po lymo r phism ma y be a n impo r t a n t r ea so n fo r in dividua l differ en c es in t he pha r ma c o kin et ic pr o c ess o f L-do pa a n d it s met a bo lit e 3-OMD.The t o pic s in vest ig a t ed t he pha r ma c o kin et ic pr o files o f L-do pa a n d it s met a bo lit e 3-OMD in Chin ese hea lt hy ma le vo lun t eer s,a n d in vest ig a t ed t he r eleva n c e bet ween COMT g en et ic po lymo r phism a n d pha r ma c o kin et ic s o f L-do pa a n d it s met a bo lit e 3-OMD.The hig h per fo r ma n c e liq uid c hr o ma t o g r a phy-t a n dem ma ss spec t r o met r y(LC-MS/MS)met ho d wa s est a blished fo r t he simult a n eo us det er min a t io n o f L-do pa a n d 3-OMD in huma n pla sma in t he fir st pa r t o f t he subjec t,a n d met ho d wa s va lida t ed.The pr o t ein pr ec ipit a t io n wit h met ha n o l wa s used in pr et r ea t men t o f pla sma.YMC PACK MB-ODS(150 mm X 2.1 mm,3 Jim)wa s used a s t he a n a lyt ic a l c o lo um a n d ma in t a in d a t 50.The mo bile pha sec o n sist ed o f a mixt ur e o f met ha n o l:0.5%fo r mic a c id(30:70,v/v)pumped a t a flo w r a t e o f 0.15 mL/min.The elec t r o spr a y io n so ur c e,po sit ive io n det ec t io n,mult iple r ea c t io n mo n it o r in g(MRM)wer e used in ma ss spec t r um c o n dit io n s.Flo w r a t es o f a t o miza t io n g a s,c ur t a in g a s a n d c o llisio n g a s wer e 10 L/min,10 L/min a n d 4 L/min,r espec t ively.The spr a y vo lt a g e wa s 5000 V a n d io n so ur c e t emper a t ur e a t 500.Ben ser a zide hydr o c hlo r ide wa s used a s in t er n a l st a n da r d(IS).The c a libr a t io n c ur ves o f L-do pa a n d 3-OMD wer e lin ea r wit hin t he r a n g e o f 50 1000 n g/ml.(r 0.99)o Lo wer limit o f q ua n t ific a t io n(LLOQ)wa s 50 n g/mL.The pr ec isio n o f wit hin-da y a n d bet ween-da y wa s less t ha n 11%.The a ver a g e r ec o ver y wa s bet ween 95.68%104.50%.Sa mples wer e st a ble fbr a t lea st t hr ee fr eeze-t ha w c yc les a n d st a ble fbr a t lea st 8 h a t r o o m t emper a t ur e a n d st a ble fbr a t lea st 24 h a ft er bein g ext r a c t ed.The met ho d est a blished in t he pa per wa s fo un d t o be a c c ur a t e a n d r epr o duc ible fo r q ua n t ifyin g t he level o f L-do pa a n d 3-OMD,a n d c a n be used fbr c lin ic a l pha r ma c o kin et ic s st udies.The mult iple-do se pha r ma c o kin et ic pr o files o f L-do pa a n d 3-OMD a ft er o r a l a dmin ist r a t io n o f C-do pa a n d L-do pa c o n t r o lled r elea sed t a blet s(Sin emet)in 19 Chin ese hea lt hy ma le vo lun t eer s wer e in vest ig a t ed in t he sec o n d pa r t o f t he subjec t.The ma in pha r ma c o kin et ic pa r a met er s o f L-do pa,AUCq-oo wa s 3772.7 846.7 n g h/mL,Cssma x wa s 754 147.7 n g/mL,Tmax wa s 2.0(1.0-4.0)h.The ma in pha r ma c o kin et ic pa r a met er s o f 3-OMD,AUCq.qo wa s 54580.7 23220.0 n g h/mL,Cssma x wa s 2429.5 742.4 n g/mL,Tma x wa s 5.0(2.5-8.0)h.The r esult s sho wed t ha t t her e wer e la r g e in dividua l differ en c es in pha r ma c o kin et ic pa r a met er s o f L-do pa a n d 3-OMD.The DNA dir ec t seq uen c in g o f sin g le n uc leo t ide po lymo r phism(SNP)o f COMTG1947A,C1883G a n d G1966T wer e used in 19 Chin ese hea lt hy ma le vo lun t eer s in t he t hir d pa r t o f t he subjec t.The g en o t ype fr eq uen c y a n d a llelic fr eq uen c y o f COMTG 1947A,C1883G a n d G1966T wer e in vest ig a t ed in t he t he a bo ve men t io n ed vo lun t eer s.The effec t s o f COMTG 1947A、C1883G g en et ic po lymo r phism o n t he pha r ma c o kin et icpa r a met er s(AUCo-o o Cssma x Tma x)o f L-do pa a n d 3-OMD a n d t he r a t io s o f pha r ma c o kin et ic pa r a met er s(AUCo-c o Ra t io、Cssma x Ra t io)o f L-do pa/3-OMD wer e in vest ig a t ed.Result s sho wed t ha t COMTG1947A a n d C1883G wer e in Ha r dy-wein ber g dist r ibut io n eq uilibr ium,sa mple wer e r epr esen t a t ive o f a g r o up.But SNP det ec t io n o f COMTG1966T wer e a ll g en o t ype o f T/T.The st udy o f r eleva n c e bet ween COMT g en et ic po lymo r phism a n d pha r ma c o kin et ic s o f L-do pa a n d it s met a bo lit e 3-OMD sho wed t ha t,fo r COMTC1883G,t he da t a s o f AUCo-qo(L-do pa,3-OMD)a n d AUCo.o o Ra t io(L-do pa/3-OMD)sho wed a r ema r ka ble differ en c e in het er o zyg o us(C/G)g r o up c o mpa r ed wit h wild-t ype(C/C)g r o up 6a n d t he ho mo zyg o us mut a n t(G/G)g r o up.Ther efo r e,in t er ms o f c lin ic a l medic in e,pa t ien t s wit h het er o zyg o us(C/G)ma y n eed t o r educ e t he do sa g e o f L-do pa pr epa r a t io n s,wher ea s pa t ien t s wit h ho mo zyg o us mut a n t(G/G)ma y n eed t o in c r ea se t he do sa g e o f L-do pa pr epa r a t io n s.The fin din g s in t his st udy c o n t r ibut e t o t he c lin ic a l a dmin ist r a t io n o f in dividua l,a n d pr o vide a r efer en c e fo r t he r a t io n a l use o f L-do pa pr epa r a t io n s fo r PD pa t ien t s.KEY WORDS:levo do pa;3-O-met hyIdo pa;LC-MS/MS;pha r ma c o kin et ic s;COMT;g en et ic po lymo r phismCLC FWMBER：R969.17缩写字母表缩写英文全称中文全称3-OMD3-O-met hyldo pa3-氧甲基多巴ANOVAAn a lysis o f va r ia n c e方差分析AUCo-c oAr ea un der t he pla sma c o n c en t r a t io n-t ime c ur ve药时曲线卜面积(O-o o)AUCo-tAr ea un der t he pla sma c o n c en t r a t io n-t ime c ur ve药时曲线卜面积(0-t)at jcAr ea un der t he pla sma c o n c en t r a t io n-t ime c ur ve un der稳态条件下用药间隔st a bilit y c o n dit io n0-工药时曲线下面积BLQBelo w limit o f q ua n t ific a t io n低于定量下限BSZBen ser a zide节丝脱Ca vAver a g e st ea dy-st a t e pla sma c o n c en t r a t io n平均稳态血药浓度C-do paCa r bido pa卡比多巴CECa pilla r y elec t r o pho r esis毛细管电泳法COMTCa t ec ho l-O-met hylt r a n sfer a se儿茶酚胺氧位甲基转 移酶L ma xMa xima l c o n c en t r a t io n un der st a bilit y c o n dit io n稳态峰浓度L minMin ima l c o n c en t r a t io n un der st a bilit y c o n dit io n稳态谷浓度DDCDo pa dec a r bo xyla se多巴脱竣酶DDCIDo pa dec a r bo xyla se in hibit o r多巴脱竣酶抑制剂DFDeg r ee o f fluc t ua t io n波动度FDAFo o d a n d Dr ug Admin ist r a t io n美国食品药品监督管 理局HPLC-ECDHig h per fo r ma n c e liq uid c hr o ma t o g r a phy-wit h elec t r o c hemic a l det ec t io n高效液相色谱-电化学 检测法HPLC-FluHig h per fo r ma n c e liq uid c hr o ma t o g r a phy-wit h高效液相色谱-荧光检fluo r esc en c e det ec t io n测法缩写英文全称中文全称HPLC-MSHig h per fo r ma n c e liq uid c hr o ma t o g r a phy-ma ss spec t r o met r y高效液相色谱-质谱法HPLC-UVHig h per fo r ma n c e liq uid c hr o ma t o g r a phy-wit h高效液相色谱-紫外检ult r a vio let det ec t io n测法ISIn t er n a l st a n da r d内标LC-MS/MSHig h per fo r ma n c e liq uid c hr o ma t o g r a phy-t a n dem高效液相色谱串联质ma ss spec t r o met r y谱法L-do paLevo do pa左旋多巴LLOQLo wer limit o f q ua n t ific a t io n最低定量浓度LNAALa r g e n eut r a l a min o a c id大分子中性氨基酸LODLimit o f det ec t io n最低检测浓度MRMMult iple r ea c t io n mo n it o r in g多反应监测PCRPo lymer a se c ha in r ea c t io n聚合酶链反应PDPa r kin so n s disea se帕金森氏病RSDRela t ive st a n da r d devia t io n相对标准偏差S/NSig n a l-n o ise r a t io信噪比SDSt a n da r d devia t io n标准偏差SNPSin g le n uc leo t ide po lymo r phism单核昔酸多态性tl/2Ter min a l elimin a t io n ha lf-life消除半衰期TmaxMa xima l pla sma t ime达峰时间2,一，.刖s帕金森氏病(Pa r kin so n S disea se,PD)是中、老年人常见的慢性退行性神经系统疾病，由脑内黑质纹状体通路多巴胺(Do pa min e,DA)减少所引起“，汽 其发病机制为黑质 DA能神经元变性、缺失，纹状体DA含量显著降低(超过80%),造成乙酰胆碱系统功能 相对亢进，导致静止震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损等临床表现3。左旋多巴(Levo do pa,L-do pa)目前仍是治疗PD最有效的药物巴式 它可以通过血脑屏 障，并在脑内被多巴脱竣酶(Do pa dec a r bo xyla se,DDC)脱竣转化成DA而发挥作用，所以临床上给予L-do pa进行治疗。由于DDC不仅存在于脑中，在其他脏器和血管壁细胞 内也广泛存在，如单用L-do pa,仅约1%药物能进入中枢，故临床上采用L-do pa合并外 周多巴脱竣酶抑制剂(Do pa dec a r bo xyla se in hibit o r,DDCI)如卡比多巴(Ca r bido pa,C-do pa)或芾丝脐(Ben ser a zide,BSZ)制成复方制剂，以增加L-do pa进入中枢的量，并 减少其外周的副作用，增强疗效。然而，经过45年的治疗，约75%的PD患者对L-do pa 的疗效衰减，出现诸如：剂末恶化，“开关”现象等症状波动，从而使PD患者的治疗 更加棘手。据文献报道，L-do pa血药浓度的快速波动可能是导致这些临床症状波动的原 因之一。通过将L-do pa和C-do pa制成控释片给药可产生稳定的L-do pa血浆浓度，可减轻 PD患者的波动症状。市场上常见的该类药物如卡左双多巴控释片(商品名：息宁,Sin emet主要成分为C-do pa 50 mg/L-do pa 200 mg。其L-do pa分子结构式如下图：化学名称：(-)-左旋-a-氨基-。3,4-二羟基苯丙酸分子式：C9Hn NO4分子量：197.19L-do pa进入体内后，主要经两条途径代谢，一条是经DDC脱竣成DA,另一条是 经儿茶酚胺氧位甲基转移酶(Ca t ec ho l-O-met hylt r a n sfbr a se,COMT,EC 2.1.1.6)代谢 成3氧甲基多巴(3-O-met hyldo pa,3-OMD)。在合用外周DDCI如C-do pa情况下，经 COMT代谢成为其主要代谢途径7间。临床发现，患者给予L-do pa制剂后，血药浓度个体差异很大。有很多因素造成 L-do pa复杂的临床药代动力学：吸收不稳定、半衰期短、外周氧甲基化、患者病理生 理因素以及药物相互作用因素，遗传因素亦可能起作用。8近年来，随着分子生物学技术和药物基因组学的发展和应用，不同个体间药物代谢 和效应差异的分子遗传机制越来越受到研究者的重视。许多学者认为，遗传因素中编码 药物代谢酶的基因突变可能使其产生活性差异，最终影响其底物药物的代谢、吸收和分 布。以往的药代动力学研究，尽管严格控制了性别、年龄、体重、心和肝肾功能及饮食 和环境等非遗传因素的影响，但20*95%的药物代谢的个体差异却由遗传因素所引起 倒，国内外已普遍开展了药物代谢酶的基因多态性与底物药物代谢相关性的研究“。COMT是体内具有生物活性或毒性的儿茶酚胺结构化合物的主要代谢酶，如DA和 L-do pa161,是Ldo pa代谢途径中重要的代谢酶【匹电。COMT广泛存在于机体各组织，在 肝脏、肾脏中含量最高口纥Ma n n is等研究31表明comT抑制剂如恩托卡朋可使机体COMT活性下降30%Ka a kko la研究mi提示由于应用COMT抑制剂，可使Ldo pa血浆消除半衰期延长40%,这 些提示COMT活性改变与L-do pa的代谢是相关的。COMT体内活性差异对其底物药物的 代谢有重要影响，而L-do pa是COMT的底物药物，所以COMT的基因多态性可能是L-do pa 及其代谢物3-OMD产生药动学个体差异的重要原因01。人类COMT基因定位于22号染色体长臂11区带(22q ll),目前所知的COMT基因的 单核甘酸多态性(Sin g le n uc leo t ide po lymo r phism,SNP)位点并不多，研究主要集中于 第4号外显子1947位点基因多态性，该位点存在1个Gf A的置换点突变(G1947A),使其 编码的108或158位氨基酸由缀氨酸(Va i)变成蛋氨酸(Met),导致COMT酶的活性减低 32久有研究报道，发现COMT的另外两个基因多态性位点：C1883G位点磔26及g1966T 位点31。有关COMT基因多态性与L-do pa药动学相关性目前仅见Co n t in R】及Lin CH3】报道，且只研究COMTG1947A位点，也未研究L-do pa的代谢产物3-OMD。此外，Co n t in研究 未排除年龄、性别、肝肾功能状态等因素可能对L-do pa药动学的影响，Lin CH研究为单 剂量口服美多芭分散片(主要成分为BSZ50 mg/Ldo pa 200 mg)。两项研究提示COMT 基因多态性对L-do pa药动学无明显影响。本研究为多剂量口服卡左双多巴控释片一周达稳态，研究COMTG1947A位点、C1883G位点，G1966T位点的基因多态性与L-do pa及其代谢产物3-OMD的药动学的 相关性。本研究分为三部分：第一部分建立和验证了 LC-MS/MS法测定人血浆中L-do pa及 3-OMD的浓度；第二部分考察了 L-do pa及3-OMD在中国男性健康志愿者中的药动学 特征；第三部分考察了 COMTG1947A位点、C1883G位点、G1966T位点在上述受试者 中的频率分布，并考察不同基因分型，对志愿者药动学参数的影响。通过本项研究，旨 在探求其高变异原因，寻找适合其药动学特性的个体化给药方案，为PD患者合理使用 L-do pa类制剂提供参考依据。9第一部分 左旋多巴及3-氧甲基多巴体内分析方法的建立与验证1引言左旋多巴(L-do pa),化学名(-)-左旋-a氨基手-3,4-二羟基苯丙酸，分子式C9HnNO4,分子量197.19。该化合物为白色或类白色结晶性粉末，pKa为2.32,无臭，无味，在水 中微溶，在乙醇、氯仿或乙醛中不溶，在稀酸中易溶。L-do pa目前仍是治疗帕金森氏病(PD)最有效的药物叫 它是多巴胺(DA)的前体 药物。它可以通过血脑屏障，并在脑内被多巴脱竣酶(DDC)脱较转化成DA而发挥作 用。临床上多采用L-do pa合并外周多巴脱竣酶抑制剂(DDCI)如卡比多巴(C-do pa)或革丝 胱(BSZ)制成复方制剂，以此提高L-do pa进入中枢的量。其中，卡左双多巴控释片(商品名：息宁，Sin emet)为目前国内较常用的Ldo pa复方制剂，它是C-do pa(一 种外周芳香DDCI)与L-do pa(DA的代谢前体)以聚合物为基质的复方控释片剂，其 主要成分为C-do pa 50 mg/L-do pa 200 mg,用于治疗PDoL-do pa 口服后吸收迅速，并在体内快速被代谢。主要经两条途径代谢，一条是经 DDC脱皎成DA,另一条是经儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)代谢成3-氧甲基多巴(3-OMD)。在合用外周DDCI如C-do pa情况下，经COMT代谢成为其主要代谢途径 口叫 同时，L-dc pa通过大分子中性氨基酸(La r g e n eut r a l a min o a c id,LNAA)扩散系统 穿透血脑屏障，而3QMD对LNAA的亲和力强于Ldo pa,因此3OMD对Ldo pa的 代谢和转运有一定影响2支 在临床应用中，L-do pa及其代谢物复杂的代谢机制使同时 测定其血浆浓度曰益