血清CysC和CTRP9水平对2型糖尿病视网膜病变的诊断价值.pdf

临床研究血清 和 水平对 型糖尿病视网膜病变的诊断价值张书 景海霞 刘勤 马建军 白惠玲甘肃省人民医院眼科兰州 甘肃中医药大学第一临床医学院兰州 通信作者:刘勤:.【摘要】目的 探讨血清胱抑素()和 肿瘤坏死因子相关蛋白()水平对 型糖尿病患者糖尿病视网膜病变()及糖尿病黄斑水肿()的诊断价值方法采用横断面研究方法纳入 年 月至 年 月在甘肃省人民医院就诊的 例 型糖尿病患者年龄 岁按照 分级标准将患者分为无()组、非增生型()组和增生型()组每组 例 根据有无 将 组和 组患者分为 组 例和非 组 例 另选取 名健康体检者作为正常对照组 采集受检者空腹外周静脉血检测血清中糖化血红蛋白、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、和 水平 比较各组 和 表达差异 采用多因素 回归分析模型评估 及 的独立影响因素采用受试者工作特征()曲线评价血清 和 对 及 的诊断价值结果正常对照组、组、组和 组血清 水平分别为 ()、()、()和 ()/呈逐渐升高趋势 水平分别为()、()、()和()/呈逐渐降低趋势组间总体比较差异均有统计学意义()组间两两比较差异均有统计学意义(均)与非 组相比 组血清 水平显著升高、水平显著降低差异均有统计学意义(均 )多因素 回归分析结果显示血清(:)是 发生的独立危险因素 水平(:)是 发生的保护因素血清 水平(:)为 发生的保护因素 曲线结果显示血清 和 水平单独及联合诊断 型糖尿病患者并发 的 曲线下面积()分别为、和 血清 和 水平截断值分别取 /和 /时可获得最佳诊断效能其单独及联合诊断 患者并发 的 分别为 、和 血清 水平的截断值取 /时可获得最佳诊断效能 结论 血清 水平升高及 水平降低是 型糖尿病患者发生 的危险因素血清 水平降低为 患者发生 的危险因素之一【关键词】糖尿病 糖尿病视网膜病变 黄斑水肿 胱抑素 肿瘤坏死因子相关蛋白 诊断基金项目:兰州市科技计划()甘肃省卫生行业科研计划()甘肃省人民医院院内科研基金():./.:.()()()().()中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .()().()().().().()()()()/()()()()/()().().(:)(:).(:).()././.:()()():./.糖尿病视网膜病变()是 型糖尿病患者常见的眼部微血管并发症 年全球糖尿病患病人数为 亿人患病率约为 预计 年 将 增 加 至 亿 人 患 病 率 达 而全球 患者将增至 亿 在 的发 展 过 程 中 增 生 型 ()和糖尿病黄斑水肿()是 患者视力损伤的主要原因 因此 的早期诊断和有效管理至关重要 胱抑素()是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员在体内广泛表达 已有研究证明 是早期糖尿病肾病的敏感标志物且在 患者血清中也有显著表达 肿瘤坏死因子相关蛋白()是一种新发现的脂肪细胞因子与脂联素的氨基酸高度同源主要产生于脂肪组织可降低血清葡萄糖水平与糖尿病及其并发症的发生和发展有关 此外 可通过促进血管内皮生长因子()的产生驱动血管生成而 在抑制炎症因子及黏附分子表达的同时还可以平衡 的表达推测 和 可能通过共同促进 的生成参与 及 的进展 本研究通过分析不同阶段 及 患者血清中 和 的表达水平探讨 和 在 及 发病中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .中的作用以期为 早期预防、病情监测寻找有效的生物学指标 资料与方法.一般资料采用横断面研究方法纳入 年 月至 年 月在甘肃省人民医院就诊的 型糖尿病患者 例其中男 例 女 例 年龄 岁 平均()岁糖尿病病程 年平均()年 依据患者是否合并 分为无()组、非()组和 组每组 例 依据患者荧光素眼底血管造影()(德国海德堡公司)和光学相干断层扫描()(德国蔡司公司)检查结果将 患者分为 组 例和非 组 例 同期纳入年龄、性别相匹配的健康体检者 人作为正常对照组其中男 例女 例平均()岁 纳入标准:()符合中国 型糖尿病防治指南(年版)中 型糖尿病的诊断标准()经 激光扫描检眼镜(英国 公司)免扩瞳眼底照相及扩瞳后裂隙灯显微镜联合前置镜(美国 公司)检查未发现 纳入标准:()符合 型糖尿病的诊断标准()发现双眼任意一眼有 且行 和 检查进一步确诊为 者 纳入标准:()符合 的诊断标准()任意一眼有 者 采用我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(年版)中建议的分期方法 分为期即轻度非增生期、中度非增生期和重度非增生期 为期即增生早期、纤维增生期和增生晚期 同一病例眼底照相、及 读片均由 位经验丰富的眼底病医师完成若诊断有分歧则剔除该病例 排除标准:()型糖尿病、特殊类型糖尿病、妊娠期糖尿病患者()既往有眼内手术史、眼内注药史(抗 药物或糖皮质激素)、视网膜激光光凝史者()有免疫性疾病、心脑血管疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、重度肝肾功能不全、严重感染性疾病者()近 个月内有抗炎、糖皮质激素及免疫抑制剂药物治疗史者()近 个月内有糖尿病高渗性昏迷、糖尿病酮症酸中毒者()有白内障、青光眼、葡萄膜炎及其他眼底疾病者 正常对照组排除患高血压、糖尿病、系统性疾病及眼部疾病者 各组受检者基线资料比较见表 和表 本研究遵循赫尔辛基宣言研究方案经甘肃省人民医院伦理委员会审核批准(批文号:)所有患者均已了解本研究的目的和方法并签署知情同意书.方法采集受检者晨起空腹肘静脉血 室温静置半小时 /离心 吸取上层清亮血清分为 份置于 管中放于 冰箱保存 采用 分析仪(日本 公司)检测糖化血红蛋白()水平采用 全自动生化分析仪(美国雅培公司)检测空腹血 糖()、三 酰 甘 油()、总胆固醇()、高密度脂蛋白胆固醇()、低密度脂蛋白胆固醇()和血清 水平其中 检测使用免疫比浊法采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清 水平所有操作严格遵循试剂盒(江苏菲亚生物科技有限公司)说明书进行 可检测水平为 /批内及批间变异系数分别小于 和.统计学方法采用 统计学软件进行统计分析 采用 检验对计量资料行正态分布检验正态分布或近似正态分布的计量资料数据以 表示采用 检验证实组间方差齐正常对照组、组、组和 组间血清 水平差异比较采用单因素方差分析组间多重比较采用 检验组与非 组间血清 水平差异比较采用独立样本 检验不满足正态分布的计量资料以()表示多组间总体差异比较采用 检验组间多重比较采用 检验 组与非 组间各指标差异比较采用 检验 计数资料采用比值表示组间差异比较采用检验 将组间差异 的指标作为自变量采用多因素 回归分析模型评估 及 的独立影响因素使用方差膨胀因子()评估变量间潜在的多重共线性 则认为变量间不存在明显的多重共线性计算各危险因素的比值比()及 置信区间()采用受试者工作特征()曲线评价血清、对 及 的诊断价值并计算 曲线下面积()分析血清、水平的最佳截断点 采用双侧检验 为差异有统计学意义中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .表 各组受检者基线资料比较 组别例数性别构成比(男/女)年龄()岁病程()年()/()正常对照组/()()()组/()()()()组/()()()()组/()()()()/值 值 组别例数()/()/()/()/()/正常对照组()()()()()组()()()()()组()()()()()组()()()()()/值 值 注:与正常对照组比较 与 组比较 与 组比较(:检验:检验 检验):无数据:无糖尿病视网膜病变:非增生型糖尿病视网膜病变:增生型糖尿病视网膜病变:体质量指数:糖化血红蛋白:空腹血糖:总胆固醇:三酰甘油:低密度脂蛋白胆固醇:高密度脂蛋白胆固醇:(:):表 组与非 组患者基线资料比较 组别例数性别构成比(男/女)年龄()岁病程()年()/()组/()()()()非 组/()()()()/值 值 组别例数()/()/()/()/()/组()()()()()非 组()()()()()/值 值 注:(:检验:检验):糖尿病黄斑水肿:体质量指数:糖化血红蛋白:空腹血糖:总胆固醇:三酰甘油:低密度脂蛋白胆固醇:高密度脂蛋白胆固醇:(:):结果.各组受检者血清 和 水平比较正常对照组、组、组和 组血清、水平总体比较差异均有统计学意义(、均 )随着 分级加重血清 水平逐渐升高血清 水平逐渐降低组间两两比较差异均有统计学意义(均 )(表)中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .表 组与非 组血清 和 水平比较 组别例数()/(/)组()非 组()/值 值 注:(:检验:独立样本 检验):糖尿病黄斑水肿:胱抑素:肿瘤坏死因子相关蛋白 :(:):表 影响因素的 回归分析 因素回归系数标准误 值 值 值病程(年)(/)()(/)(/)(/)注:糖尿病视网膜病变:比值比:置信区间:身体质量指数:糖化血红蛋白:高密度脂蛋白胆固醇:胱抑素:肿瘤坏死因子相关蛋白 :表 各组血清 和 水平比较 组别例数()/(/)正常对照组()组()组()组()/值 值 注:与正常对照组比较 与 组比较 与 组比较(:检验 检验:单因素方差分析 检验):无糖尿病视网膜病变:非增生型糖尿病视网膜病变:增生型糖尿病视网膜病变:胱抑素:肿瘤坏死因子相关蛋白 :(:):.组与非 组血清 和 水平比较 组血清 水平较非 组显著升高血清 水平较非 组显著降低差异均有统计学意义()病程、比较差异均有统计学意义()对其中 的因素进行共线性分析结果显示病程、的 分别 为、多 因 素 回归分析结果显示血清 水平(:)是 发 生 的 独 立 危 险 因 素 血清 水平(:)、的 均为 多因素 回归分析结果显示血清 水平(:)是 发生的独立保护因素(表).血清 和 对 和 的诊断效能血清、水平单独及联合诊断 发生风险的 分别为 、和 其中二者联合诊断价值最高 当血清 和 水平截断值分别取 /和 /时可获得最佳诊断效能(图 表)血清、水平单独及联合诊断 的 分别为 、和 其中 对 的发生风险有较好的诊断价值且当血清 水平的截断值取 /时可获得最佳诊断效能(表 图)中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .1-特异性1-特异性灵敏度0.20.40.60.81.00灵敏度1.00.80.60.40.20.20.40.60.81.00C y s CC T R P 9C y s C+C T R P 9参考线C y s CC T R P 9C y s C+C T R P 9参考线AB1.00.80.60.40.2图 血清 和 水平诊断 和 的 曲线:诊断 曲线:诊断 曲线:胱抑素:肿瘤坏死因子相关蛋白 :表 影响因素的 回归分析 因素回归系数标准误 值 值 值(/)(/)注:糖尿病黄斑水肿:比值比:置信区间:胱抑素:肿瘤坏死因子相关蛋白:表 血清 和 水平对 的诊断效能 指标()约登指数截断值灵敏度()特异度()()/()/()注:胱抑素:肿瘤坏死因子相关蛋白:糖尿病视网膜病变:曲线下面积:置信区间:无数据:表 血清 和 水平对 的诊断效能 指标()约登指数截断值灵敏度()特异度()()/()/()注:胱抑素:肿瘤坏死因子相关蛋白:糖尿病黄斑水肿:曲线下面积:置信区间:无数据:讨论近年来 和 因与多种疾病的病理生理相关而受到广泛关注 是一种有效的溶酶体和细胞外半胱氨酸蛋白酶抑制剂由所有的有核细胞产生几乎身体的每个器官都可以表达在人类血管病理生理学中发挥 着 多 效 作 用 等认为 与炎症、动脉壁重塑、血管完整性、新生血管形成和神经元退行性病理学变化有关 是 家族的一员与脂联素的氨基酸同源性最高(约为)有研究发现 可以激活 依赖的蛋白激酶、蛋白激酶 等多种信号通路以调节糖脂代谢、血管舒张和细胞分化参与糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化等多种疾病的发生和发展多项研究证明糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等糖尿病并发症患者的血清中 水平升高 与 反应蛋白、白细胞介素()、肿瘤坏死因子 等炎症反应 标 志 物 显 著 相 关 等研究发现血清 水平升高与胰岛素抵抗及炎症生物标志物之间独立相关 表明血清 水平与 型糖尿病的发生和发展密切相关 本研究结果显示 组、组和 组血清 水平均显著高于正常对照组说明血清 水平的变化可能对 型糖尿病视网膜病变的发病起重要作用 此外一项 分析结果也表明从 到 再到 血清 水平明显升高 等也发现血清 水平与 的严重程度相关并且可以预测威胁视力中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .的 本研究结果显示 组、组和 组血清 水平依次升高组间差异均有统计学意义 回归分析结果显示 是 发生的独立危险因素表明血清 水平可能与 的严重程度相关与上述研究结果一致 作为一种独特的多效性脂肪因子在 型糖尿病、肥胖和冠状动脉疾病等的发病机制中发挥关键作用 有研究发现 型糖尿病患者血清 水平降低 本研究结果也显示与正常对照组相比 组、组和 组患者 水平显著降低 既往研究表明 在糖尿病和糖尿病并发症的病理生理过程中起到保护性作用 等研究发现 可以改善胰岛素敏感性和脂质代谢降低血糖水平且 转基因小鼠在胰岛素抵抗及代谢特征方面明显改善同时空腹胰岛素和葡萄糖水平降低 除了有改善糖代谢的功能还具有抗炎、抗氧化应激及改善血管内皮细胞功能的作用 等研究发现 可减少由 介导的血管内皮细胞中细胞因子诱导的血管炎症及黏附分子表达 血清高水平 还可以通过调节抗氧化酶水平和内皮型一氧化氮合酶的表达改善血管内皮功能障碍 然而关于 与 严重程度的相关性鲜有报道 本研究结果显示 组、组和 组血清 水平依次降低组间比较差异均有统计学意义 回归分析结果显示 血清 是 发生的保护因素本研究通过绘制 曲线发现血清、水平对 的诊断均有一定价值且当血清、水平截断值分别取 /和 /时可获得最佳诊断价值 的发病机制与多种生长因子的过度表达密切相关包括、胰岛素样生长因子、基质衍生因子 和肿瘤坏死因子等其中 在 的发生和发展中起重要作用 同时血视网膜屏障()的完整性被破坏会加剧视网膜新生血管生成 目前还未发现、与 关系的相关报道 一项关于系统性红斑狼疮的研究表明 水平的升高可以促进 的生成且其升高程度与体内 水平呈正相关 等研究发现 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂通过促进 驱动的血管生成在 中发挥重要作用因此 可能通过促进 的产生来加速 的进展 而 则可通过抑制肿瘤坏死因子、单核细胞趋化蛋白 和黏附分子的表达及平衡 和色素上皮衍生因子二者间的表达来保护 还可以通过下调转录因子核因子 在/小鼠视网膜中的表达来抑制黏附分子和促炎因子表达发挥抗炎作用并防止 的分解及紧密连接蛋白的下调 本研究结果显示与非 组相比 组 水平显著升高 水平显著降低差异有统计学意义 回归分析结果显示血清 水平是 发生的独立保护 因 素 推 测 可能通过以上途径减少 的发生 此外本研究中 曲线图结果显示血清、水平单独及联合诊断 患者发生 风险的 分别为 、和 对 的诊断价值较低而 对 的发生有较高的诊断价值且当血清 的截断值取 /时可获得最佳诊断效能总之本研究结果提示 型糖尿病患者血清、水平与 和 的发生和发展关系密切血清中 高表达以及 低表达均提示发生 及 的风险显著增加 此外本研究通过绘制 曲线进一步发现血清 和 联合检测时对 的诊断价值最高血清 水平对 的发生风险有较高诊断价值 因 此 血 清、水平可作为临床上监测 型糖尿病患者发生 及 的重要参考指标未来临床可考虑同时检测血清 和 水平以评估 型糖尿病患者并发 或 的风险 后续还需进一步研究二者与视网膜血管并发症之间的潜在机制并探索预防或减缓 的治疗策略如通过药物干预 或 的水平是否可以延缓或治疗 及 目前 及 的确诊依然需要专业设备的辅助及专业眼科医师对高质量眼底照片的判读但许多基层医疗单位并不具备这些条件因此 及 患者的筛查、早期诊断及病情监测受到很大限制而血清分子标志物、的检测则提供了一种更方便可行的诊断方法本研究尚存在一些不足如纳入的样本量较小同时本研究为横断面研究无法推断血清、水平与 及 之间的因果关系因此未来还需进行大样本的前瞻性队列研究加以证实 此外本研究纳入的研究对象未排除糖尿病肾病对 的影响 型糖尿病患者诊断时机通常较发病时间滞后多无法明确具体发病时间且患者易合并高血压、血脂异常、肥胖等其他血管损害的危险因素因此 与血管并发症之间的关联可能受到上述相关混杂因素的影响 本研究结果还有待进一步大样本的研究证实中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .利益冲突 所有作者均声明不存在任何利益冲突作者贡献声明 张书:酝酿和设计试验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草及修改文章景海霞、白惠玲:采集数据、分析/解释数据刘勤:酝酿和设计试验、实施研究、对文章知识性内容的审阅和智力性内容的修改及定稿马建军:酝酿和设计试验、对文章知识性内容的审阅和智力性内容的修改及定稿参考文献 .:/.:/./.:./.:.().:./.:?.().:./.().:./.().:./.().:././.:./.中华医学会糖尿病学分会.中国 型糖尿病防治指南(年版).国际内分泌代谢杂志().:./.().().:./.中华医学会眼科学会眼底病学组.我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(年).中华眼科杂志().:./.().:./.:.().:./.().:././.().:/./.:./.:././:/.:/./.:./.:.().:./.:.().:./.:.().:./.:()/.:/./.:./.().:././.().:/./.:././:.().:./.().:././.:././.().:/./.:././.().:/./.:./.:/.().:/./.:./.().:./.(收稿日期:修回日期:)(本文编辑:张宇 骆世平)中华实验眼科杂志 年 月第 卷第 期 .