羚羊感冒口服液多重药理作用研究.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2127DOI:10.19803/j.1672-8629.20230649 中图分类号：R965.1;R994.11文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）02-0127-05基金项目：中国中医科学院科技创新工程项目（CI2021B015)；国家重点研发计划（2020YFE0205100）。作者简介：孙绮悦，女，硕士，中药药理。*通信作者：孙静，女，博士，副研究员，中药抗病毒及抗感染药理。E-mail:#为共同通信作者。流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，传播范围广，扩散迅速，发病率高但死亡率低，婴幼儿、65 岁以上老年人及免疫力低下的慢性疾病患者是流感重症的高危人群。我国是流感多发区，几乎每年都有局部地区的暴发或流行，流感的大羚羊感冒口服液多重药理作用研究孙绮悦，赵荣华，郭姗姗，包蕾，耿子涵，李舒冉，徐英莉，张敬升，崔晓兰#，孙静*（中国中医科学院中药研究所，北京 100029）摘要：目的在动物水平对羚羊感冒口服液多重药理作用进行评价，为其临床应用提供理论依据和数据支持。方法依据羚羊感冒口服液的功能主治及临床适应证，建立6 种动物模型：流感病毒FM1株及肺炎链球菌感染小鼠致肺炎模型，冰醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性模型及扭体模型，氨水致小鼠咳嗽模型及小鼠气管酚红排泌模型。通过观察肺指数、肺指数抑制率、伊文思蓝 OD 值、扭体次数，咳嗽次数及酚红排泌量等药效指标，评价羚羊感冒口服液的抗病毒、抗菌、抗炎、止痛、止咳、化痰作用。结果羚羊感冒口服液 20 mLkg-1d-1剂量组可显著抑制流感病毒 FM1引起的肺指数增高，明显增加小鼠气管酚红排泌量；肺炎链球菌感染小鼠的肺指数升高及腹腔毛细血管通透性增强，羚羊感冒口服液 20、15、10 mL kg-1d-1 3 个剂量组对咳嗽有明显抑制作用，可显著减少氨水引起的小鼠咳嗽次数，延长咳嗽潜伏期；20、15 mL kg-1d-1 2个剂量组均可显著减少醋酸致小鼠疼痛的扭体次数。结论不同剂量组羚羊感冒口服液作用程度不同且具有多重药理作用，包括抗病毒、抗菌、抗炎、止痛、止咳、化痰作用等。关键词：羚羊感冒口服液；抗病毒；抗菌；抗炎；止咳；化痰；肺指数；酚红排泌量；小鼠Multiple pharmacological effects of Lingyang Ganmao Oral LiquidSUN Qiyue,ZHAO Ronghua,GUO Shanshan,BAO Lei,GENG Zihan,LI Shuran,XU Yingli,ZHANG Jingsheng,CUI Xiaolan#,SUN Jing*(Institute of Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100029,China)Abstract:Objective To evaluate the pharmacological effects of Lingyang Ganmao Oral Liquid at the animal level,and to provide theoretical basis and data to support clinical precision medicine.Methods Six animal models were established according to the functional indications and clinical indications of Lingyang Ganmao Oral Liquid,the pneumonia model of mice infected by influenza virus FM1 strain and Streptococcus pneumoniae,the peritoneal capillary permeability model and body twisting model of mice induced by ice acetic acid,the cough model of mice induced by ammonia water,the trachea phenol red excretion model of mice.The antiviral,antibacterial,anti-inflammatory,analgesic,relieving cough and eliminating phlegm effects of Lingyang Ganmao Oral Liquid were evaluated by observing pulmonary index,inhibitory rate of lung index,OD value of Evanslan,writhing times,coughing times and phenol red excretion.Results Lingyang Ganmao Oral Liquid 20 mL kg-1d-1 can significantly inhibit the increase of lung index caused by influenza virus FM1,and significantly increase the secretion of phenol red in the tracheal of mice.The lung index and peritoneal capillary permeability of Streptococcus pneumoniae infected mice were increased.Lingyang Ganmao Oral Liquid 20,15,10 mL kg-1d-1 three dose groups had significant inhibitory effect on both of them,which could significantly reduce the frequency of cough caused by ammonia water in mice and prolong the incubation period of cough.Both 20 and 15 mL kg-1 d-1 dose groups could significantly reduce the number of writhe caused by acetic acid in mice.Conclusion Lingyang Ganmao Oral Liquid of different doses has different degrees of action and multiple pharmacological effects,including antiviral,antibacterial,anti-inflammatory,analgesic,cough and expectorant.Keywords:Lingyang Ganmao Oral Liquid;antiviral;antibacterial;anti-inflammatory;anti-cough;remove phlegman;lung index;secretion of phenol red;mice规模流行对各个医院和卫生系统的急救设备、重症监护设施等医疗资源是极大的考验，急需有效的治疗手段1-4。目前国内外流行的抗流感病毒特效药物主要为奥司他韦等特异性神经氨酸酶抑制剂，但此类药物一般需在第1次出现症状后 48 h 内服药，服药期间患者可能出现恶心、呕吐、皮疹和短暂的神经精神症状等不良反应，且存在耐药性5，因此迫切需要寻找其他有效的治疗措施。中医药在临床中已被广泛用于流感治疗，在缩短患者病程，有效减轻患者病情，缓解流感相关症中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2128状，提高机体免疫功能，改善患者整体状况，降低继发性肺炎的发生率及预防其他并发症等方面具有特色优势6。羚羊感冒口服液由羚羊角、牛蒡子、金银花、荆芥、淡竹叶、桔梗、淡豆豉、连翘、薄荷脑、甘草组成，清热解表，可疏散体表邪气、从而促使外邪随汗液泄出，对于流感病毒引起的急性起病、高热、头痛、乏力、关节酸痛等症状均具有良好的治疗效果。本研究的目的是通过多种动物模型评价羚羊感冒口服液的多重药理作用，为其临床精准用药提供理论依据及数据支持。1 试验材料1.1 试验动物ICR 小鼠，无特定病原体（specefic pathogen free，SPF）级，体质量（191）g，雌雄各半，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物许可证：SCXK（京）2016-0006。实验中所有操作均遵循 National Institutes of Health(NIH)及北京市实验动物伦理委员会规定，通过中国中医科学院中药研究所（动物使用许可证：SYXK 京 2015-0041）动物福利伦理委员会审查，伦理编号：2019D033。1.2 细菌和病毒毒株肺炎链球菌购自北纳创联生物科技有限公司，流感病毒FM1株购自美国标准生物品收藏中心（ATCC）。1.3 试验药品羚羊感冒口服液（南京同仁堂药业有限责任公司，批号：180520）；感冒清热颗粒（北京同仁堂科技发展股份有限公司制药厂，批号：18110765）；阿司匹林肠溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l，批号：BJ26800）；磷酸奥司他韦颗粒（宜昌东阳光长江药业股份有限公司，批号：058180457）；复方氨酚美沙糖浆（史达德药业北京有限公司，批号：18031512）)；苏黄止咳胶囊（扬子江药业集团北京海燕药业有限公司，批号：18112192）；阿莫西林胶囊（哈药集团制药总厂，批号：A1611005）；乙酰半胱氨酸胶囊（广东人人康药业有限公司，批号：20190315）。1.4 实验试剂营养肉汤（北京奥博星生物技术有限责任公司，批号：20140320）；冰醋酸（国药集团化学试剂有限公司，批号：20141121）；伊文思蓝（中国医药公司北京采购供应站，批号：871226）；氨水（国药集团化学试剂有限公司，批号：20120918）；酚红（美国Amresco，批号：412A033）；氢氧化钠（北京化学试剂公司，批号：040519）。1.5 试验仪器A2 型生物安全柜（美国 Thermo 公司，型号：MSC1.2/1.8）；多功能酶标仪（德国 PerkinElmer，型号：Enspire）；IVC 隔离笼具（意大利泰尼百斯设备有限公司，型号：BVOXUNSFN2）。2 试验方法2.1 剂量设计本次试验采用每次10、20、30、40 mL，每日3 次，4 个剂量进行试验，分别相当于现成人临床用量的等倍、2 倍、3 倍、4 倍量。根据体表面积换算公式：小鼠剂量=人用剂量（小鼠转换因子/人转换因子），换算成小鼠用量分别为5、10、15、20 mL kg-1 d-1。2.2 抗病毒作用研究80 只 ICR 小鼠（191）g，雌雄各半，根据体质量等级随机分为 8 组：正常对照组、模型对照组、磷酸奥司他韦阳性对照组，感冒清热颗粒阳性对照组，羚羊感冒口服液 5、10、15、20 mL kg-1d-1 4 个剂量组，每组10只。除正常对照组外，各组小鼠用异氟烷轻度麻醉，每只小鼠鼻腔内滴入 35 L 流感病毒（FM1株）液制作小鼠病毒性肺炎模型，浓度为 2 LD50。感染后 2 h 各组小鼠采用灌胃给药方式，分别给予蒸馏水、磷酸奥司他韦、感冒清热颗粒及不同剂量的羚羊感冒口服液，给药体积为 20 mL kg-1，连续 4 d。感染后第 5 d 称量体质量后，处死小鼠，取肺组织称重，按照以下公式计算小鼠肺指数及药物对肺指数抑制率7-9。肺指数=（肺湿重/体重）100%公式（1）肺指数抑制率=（模型组肺指数均值-给药组肺指数均值）/（模型组肺指数均值-正常组肺指数均值）100%公式（2）2.3 抗炎作用研究80 只 ICR 小鼠（191）g，雌雄各半，根据体质量等级随机分为 8 组：正常对照组、模型对照组、阿司匹林阳性对照组，感冒清热颗粒阳性对照组，羚羊感冒口服液 5、10、15、20 mL kg-1d-1 4 个剂量组，每组10只。各组小鼠灌胃给药或给予蒸馏水，每日1次，连续 3 d。第 3 d 灌胃1 h 后，每只小鼠腹腔注射1%的冰醋酸溶液 0.2 mL，并尾静脉注射 0.5%伊文思蓝溶液，20 min 后脱颈处死，腹腔注射 5 mL 生理盐水，轻轻按揉小鼠腹腔，用注射器小心吸取腹腔液，1 000 rmin-1，离心5 min，取上清液，用多功能酶标仪测定腹腔液中伊文思蓝吸光度值10。中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.21292.4 止痛作用研究70 只 ICR 小鼠（191）g，雌雄各半，根据体质量等级随机分为7组（根据本课题组前期研究结果，此项指标不设正常对照组）：模型对照组、阿司匹林阳性对照组，感冒清热颗粒阳性对照组，羚羊感冒口服液 5、10、15、20 mL kg-1d-1 4 个剂量组，每组10只。按照同样分组及给药方法连续给药 3 d 后，应用化学刺激物（1%冰醋酸溶液）注入小鼠腹腔内，引起小鼠持续性疼痛，产生扭体反应（腹部“S”形收缩，腹前壁紧贴笼底，躯干与后腿伸张、臀部歪扭及蠕行等）。以 15 min 内小鼠出现扭体的次数为疼痛反应指标11。2.5 抗菌作用研究80 只 ICR 小鼠（191）g，雌雄各半，根据体质量等级随机分为 8 组：正常对照组、模型对照组、阿莫西林阳性对照组，感冒清热颗粒阳性对照组，羚羊感冒口服液 5、10、15、20 mL kg-1d-1 4 个剂量组，每组 10 只。将小鼠轻度麻醉后，以肺炎链球菌滴鼻感染，正常对照组滴入生理盐水。感染当天各给药组灌胃给药或给药蒸馏水，每日1次，连续 4 d。感染后第 5 天小鼠称重后处死，取肺组织称重，按照 2.2 中公式 1 及公式 2 计算肺指数及肺指数抑制率12-13。2.6 止咳作用研究将合格的 70只 ICR 小鼠（191）g，雌雄各半，根据体质量等级随机分为 7 组（根据本课题组前期研究结果，此项指标不设正常对照组）：模型对照组、复方氨酚美沙阳性对照组、苏黄止咳阳性对照组及羚羊感冒口服液 5、10、15、20 mL kg-1d-14 个剂量组，雌雄各半，每组 10 只。将小鼠置于连接超声雾化器的密闭箱中，以氨水（25%氢氧化铵溶液）超声雾化引咳 15 s，从喷雾开始，观察和记录小鼠出现腹肌收缩张嘴时间，除去1.5 min 内未出现咳嗽的小鼠。各组小鼠灌胃给药，20 mL kg-1，每日1次，连续3 d，模型对照组在同等情况下给蒸馏水。最后1 次给药 1 d 后，各小鼠用氨水超声雾化喷雾引咳 15 s，以小鼠腹肌收或缩胸，同时张大嘴为咳嗽指标，观察和记录各组小鼠自喷雾开始到咳嗽的潜伏期出现3 min 内咳嗽次数，结果用统计学处理14。2.7 化痰作用研究70 只 ICR 小鼠（191）g，雌雄各半，根据体质量等级随机分为7组（根据本课题组前期研究结果，此项指标不设正常对照组）：模型对照组、乙酰半胱氨酸对照组，感冒清热颗粒阳性对照组，羚羊感冒口服液 5、10、15、20 mL kg-1d-1 4 个剂量组，每组 10只。各组小鼠连续给药 3 天后，每只小鼠用 2.5%酚红生理盐水溶液（250 mgkg-1）腹腔注射，30 min 后处死，将小鼠气管周围组织剥离，剪取从甲状腺软骨到气管分支处气管，放入盛有 1 mL 生理盐水的试管中，再加 1 molL-1 NaOH 溶液 0.1 mL，将试管放入冰箱保存，测 OD 值时用生理盐水将全部试管中的溶液定容至 2 mL，2 000 rmin-1离心 8 min，吸取上清液用酶标仪测定 559 nm 处的吸光度值，以标准曲线方程为根据，对小鼠呼吸道酚红排出量进行折算，比较各组酚红排出量，即排痰量15。酚红标准曲线的绘制：称取一定量酚红以1 mol L-1 NaOH 溶液溶解，使酚红浓度为 1.00 mgmL-1，用1 molL-1 NaOH 依次稀释浓度为 20.0、10.0、5.00、2.50、1.25、0.625、0.312 5、0.156 2 g mL-1的溶液，测定吸光度值，以浓度为横坐标，吸光度值为纵坐标，做标准曲线16-17。2.8 统计学方法采用 SPSS 25.0 数据处理软件，样本均数比较时，满足正态分布和方差齐性的计量资料采用两独立样本均数的t 检验或单因素方差分析；不符合者，分级数据采用非参数秩和检验进行统计分析，以 P0.05为差异显著性检验标准。计量资料采用 t 检验，采用均数标准差（x-s），P0.05 有统计学意义。3 试验结果3.1 抗病毒作用结果采用滴鼻感染流感病毒 FM1 株后，小鼠肺指数均明显增高，与正常对照组比较，存在显著性差异（P0.01）；羚羊感冒口服液 20、15 mL kg-1d-1 2 个剂量组均可抑制流感病毒 FM1 引起的肺指数增高，肺指数抑制率分别为 47.06%、34.08%。其中20 mL kg-1 d-1剂量组与模型对照组比较，存在显著性差异（P0.05，P0.01）（表1）。表1 羚羊感冒口服液对小鼠肺炎模型的抗病毒作用（x-s,n=10）Table 1 Antiviral effect of Lingyang Ganmao oral liquid on mouse pneumonia model（x-s,n=10）组别剂量肺指数/%肺指数抑制率/%正常对照组0.640.06模型对照组0.980.11#奥司他韦对照组 25 mgkg-1d-10.760.05*64.71感冒清热对照组 2 000 mgkg-1d-10.930.2214.71羚羊感冒口服液 20 mLkg-1d-10.820.15*47.0615 mLkg-1d-10.860.1634.0810 mLkg-1d-10.970.212.495 mLkg-1d-10.950.109.39注：与正常对照组比较，#P0.01；与模型对照组比较，*P0.05，*P0.01Note:Compared with the normal control group,#P0.01;Compared with the model control group,*P0.05，*P0.01中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.21303.2 抗炎作用结果羚羊感冒口服液 20、15、10 mL kg-1d-1 3 个剂量组，对冰醋酸引起小鼠腹腔毛细血管通透性增高均可明显抑制，与模型对照组比较，存在显著性差异（P0.01）（表 2）。3.3 止痛作用结果羚羊感冒口服液 20、15 mL kg-1d-1 2 个剂量组均可明显减少小鼠疼痛的扭体次数，与模型对照组比较，存在显著性差异（P0.05，P0.01）（表 3）。3.4 抗菌作用结果肺炎链球菌滴鼻感染后，小鼠肺指数明显增加，与正常对照组比较，肺指数存在显著性差异（P 0.01）；羚羊感冒口服液 20、15、10 mL kg-1d-1 3 个剂量组对肺炎链球菌引起的小鼠肺指数升高有明显抑制作用（P0.01）（表 4）。3.5 止咳作用结果羚羊感冒口服液 20、15、10 mL kg-1d-13 个剂量组，均可减少小鼠氨水雾化导致的咳嗽次数，延长小鼠咳嗽潜伏期，与模型对照组比较，存在显著性差异（P0.05，P0.01）（表 5）。3.6 化痰作用结果羚羊感冒口服液 20、5 mL kg-1 d-1 2 个剂量组，均显著增加小鼠气管酚红排泌量，与模型组比较，存在显著性差异（P0.05，P0.01）（表 6）。表 2 羚羊感冒口服液对小鼠急性炎症模型的抗炎作用（x-s,n=10）Table 2 Antiinflammatory action of Lingyang Ganmao oral liquid on acute inflammation model in mice（x-s,n=10）组别剂量吸光度（OD 值）正常对照组 0.120.08模型对照组 0.360.07#阿司匹林对照组50 mgkg-1d-10.140.02*感冒清热对照组2 000 mgkg-1d-10.310.05羚羊感冒口服液20 mLkg-1d-10.170.06*15 mLkg-1d-10.170.04*10 mLkg-1d-10.180.05*5 mLkg-1d-10.300.11注：正常对照组比较#P0.01；与模型对照组比较，*P0.01Note:Compared with the normal control group,#P0.01;Compared with the model control group,*P0.01表 3 羚羊感冒口服液对小鼠疼痛模型止痛作用（x-s,n=10）Table 3 Analgesic effect of Lingyang Ganmao oral liquid on pain model of mice（x-s,n=10）组别剂量咳嗽次数/次模型对照组 24.609.69阿司匹林对照组50 mgkg-1d-18.907.37*感冒清热对照组2 000 mgkg-1d-119.008.94羚羊感冒口服液20 mLkg-1d-113.707.93*15 mLkg-1d-116.308.77*10 mLkg-1d-117.008.145 mLkg-1d-118.809.40注：与模型对照组比较，*P0.05，*P0.01Note:Compared with the model control group,*P0.05，*P0.01表 4 羚羊感冒口服液对小鼠致肺炎模型的抗菌作用（x-s,n=10）Table 4 Antibacterial effect of Lingyang Ganmao oral liquid on mouse pneumonia model（x-s,n=10）组别剂量肺指数/%肺指数抑制率/%正常对照组0.630.05模型对照组1.080.09#阿莫西林对照组 300 mgkg-1d-10.820.06*57.78感冒清热对照组 2 000 mgkg-1d-10.840.07*53.33羚羊感冒口服液 20 mLkg-1d-10.930.11*33.3315 mLkg-1d-10.940.04*30.6010 mLkg-1d-10.940.07*31.285 mLkg-1d-11.010.1116.57注：与正常对照组比较，#P0.01；与模型对照组比较，*P0.01Note:Compared with control group,#P 0.01;Compared with model group,*P0.01表 5 羚羊感冒口服液对小鼠咳嗽模型的止咳作用（x-s,n=10）Table 5 Antitussive effect of Lingyang Ganmao oral liquid on mouse cough model（x-s,n=10）组别剂量咳嗽次数/次潜伏期/s模型对照组44.307.8621.1010.19氨酚美沙对照组 5 mgkg-1d-124.309.33*74.0026.12*苏黄止咳对照组 675 mgkg-1d-133.408.83*65.2019.03*羚羊感冒口服液 20 mLkg-1d-133.7011.65*51.3021.98*15 mLkg-1d-137.605.40*46.0015.71*10 mLkg-1d-136.208.12*41.2012.12*5 mLkg-1d-138.6010.3029.2013.38注：与模型对照组比较，*P0.05，*P0.01Note:Compared with the model control group,*P0.05，*P0.01表6 羚羊感冒口服液对小鼠气管酚红排泌量的影响（x-s,n=10）Table 6 Effect of Lingyang Ganmao oral liquid on the output of phenol red in mice（x-s,n=10）组别小鼠剂量酚红排泌量模型对照组0.570.12乙酰半胱氨酸对照组50 mgkg-1d-11.730.19*感冒清热对照组2 000 mgkg-1d-11.190.21*羚羊感冒口服液20 mLkg-1d-11.030.27*15 mLkg-1d-10.660.1310 mLkg-1d-10.510.115 mLkg-1d-10.690.13*注：与模型对照组比较，*P0.05，*P0.01Note:Compared with the model control group,*P0.05,*P0.014 结论流感是流感病毒感染所致，以飞沫传播为主，其流感流行发生突然且蔓延迅速，临床症状包括高热持续不退、咳嗽、咽喉肿痛、鼻塞流涕以及全身肌肉酸痛等症状1,18。据世界卫生组织（WHO）报告，2022 至 2023 年流感全球活跃，许多地区流感活动已恢复到新型冠状病毒感染流行前，其中甲型流感病毒占主导地位19。中医学认为流感属于“温病”“伤寒”“瘟疫”等范畴，是人体御邪能力较弱或不足，风邪伴随时，病毒入侵至肺卫皮毛所导致20-22。中医药在治疗瘟中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2131疫病，包括病毒感染性疾病方面积累了大量的临床经验，总结出了许多行之有效的方药，如麻杏石甘汤、银翘散等，不但疗效显著，且由于中药方剂的组方特色和药物特性，在实际应用中表现出其独特的作用优势。羚羊感冒口服液是由银翘散加羚羊角化裁而来的中成药，由羚羊角、金银花为君药，牛蒡子、连翘、薄荷为臣药，佐之淡竹叶、淡豆豉、荆芥、桔梗，并以甘草为使药，通过科学配伍，共同发挥清热解表、镇惊熄风的功效，临床广泛用于流行性感冒，伤风咳嗽、头晕发热、咽喉肿痛的治疗，可显著减轻患者咽痛、咳嗽、发烧等症状。本研究依据羚羊感冒口服液的功能主治及临床适应证，建立6 种动物模型，从抗病毒、抗菌、抗炎、止咳、化痰及止痛方面对药理作用进行研究。试验中设计 4 个剂量组，分别相当于现成人临床用量的等倍、2 倍、3 倍、4 倍量。结果显示，4 个剂量组对 6 种动物模型及观察指标均具一定作用，但不同药理作用的最低起效剂量不同，因此临床应用中可根据患者症状对服药剂量进行调整。本实验结果表明，羚羊感冒口服液在发挥抗病毒作用的同时，兼具抗炎、止痛、镇咳、化痰等多重药理作用，可明显缓解疾病临床症状。此外，羚羊感冒口服液具有显著的抗菌作用，可预防或减少流感患者的继发感染，缩短病程。综上，本研究通过多动物模型及多指标研究，在实验室水平验证了羚羊感冒口服液的药理作用及量效特点，可为其临床精准用药提供理论支持和数据参考。参考文献1 MA Z,GUAN M,XING ZF,et al.Current status and progress of influenza virus researchJ.Laboratory Medicine(检验医学),2020,35(12):1315-1319.2 KEILMAN,LINDA J.Seasonal influenza(Flu)J.Nurs Clin North Am,2019,54(2):227-243.3 NGUYEN JL,YANG W,ITO K.et al.Seasonal influenza infections and cardiovascular disease mortalityJ.JAMA Cardiol,2016,1(3):274-281.4 DZAU V,YADAV P.The influenza 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