尿源性脓毒症患者个体化诊治分析.pdf

624中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3，Vo l.30.No.5临床经验尿源性脓毒症患者个体化诊治分析董雯！刘红娟？何宗3许雪侠3马四清3郭利涛2西安市中医医院急诊医学科，陕西西安7 10 0 0 1；西安交通大学第一附属医院重症医学科，陕西西安7 10 0 6 1；3青海省人民医院重症医学科，青海西宁8 10 0 0 7通信作者：郭利涛，Email：g l t 0 2 16 3.c o m【摘要】目的结合国内外指南，探讨尿源性脓毒症患者的个体化治疗策略，为尿源性脓毒症患者的规范化诊疗提供参考。方法分析2 0 2 1年4月15日人住西安交通大学第一附属医院重症医学科的1例尿源性脓毒症患者的诊断和治疗过程。诊疗过程中第一时间行穿刺引流液及尿液培养，从病原学角度明确诊断。从感染部位常见病原菌、医疗单元病原菌耐药情况、用药安全等方面考虑，给予亚胺培南西司他丁经验性抗感染治疗；根据药物药效动力学/药代动力学（PK/PD）特点采用两步法给药及进行药物浓度监测，并对患者进行出院随访。结果患者人院时病情危重，诊断为尿源性脓毒症。在经验性抗感染治疗的同时根据抗菌药物PK/PD特点进行优化。行超声引导下左肾孟经皮肾脏穿刺造瘘术以对感染灶充分引流。穿刺引流尿液培养回报为产超广谱-内酰胺酶（ESBL)大肠埃希菌,明确了病原学诊断。经治疗7 d后患者病情好转,将抗菌药物降阶梯为哌拉西林他唑巴坦，抗感染总疗程14d。患者出院2 个月后情况良好，于当地医院行左输尿管结石碎石治疗并拔除左肾造瘘管。出院后患者的病情平稳，随访7 个月未再复发，日常生活未受影响。结论尿源性脓毒症患者感染灶的处理至关重要。诊治需参考国内外指南，结合当地的病原菌分布、耐药情况及患者的临床实际情况来制定治疗策略。使用抗菌药物依据其PK/PD特点进行优化，监测抗菌药物浓度，进而实现个体化诊疗。【关键词】脓毒症；抗菌药物；亚胺培南西司他丁；药效动力学/药代动力学；药物浓度监测基金项目：陕西省重点研发计划（2 0 2 1SF-056）；西安交通大学第一附属医院临床研究项目（XJTU1AF-CRF-2022-016)D01:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.05.022Analysis of individualized diagnosis and treatment of urosepsis patientDong Wen,Liu Hongjuan,He Zongzhao,Xu Xuexid,Ma Siqing,Guo LitaoDepartment of Emergency Medicine,Xian Hospital of Traditional Chinese Medicine,Xian 71000l,Shaanxi,China;Department of Critical Care Medicine,the First Afiliated Hospital of Xian Jiaotong University,Xian 0061,ShaanxiChina;Department of Critical Care Medicine,Qinghai Provincial Peoples Hospital,Xining 8i0007,Qinghai,ChinaCorresponding author:Guo Litao,Email:Abstract】O b j e c t i v e Co m b i n e d w i t h d o m e s t i c a n d f o r e i g n g u i d e l i n e s,t o e x p l o r e t h e i n d i v i d u a l i z e dtreatment strategy of urosepsis,and to provide reference for standardized diagnosis and treatment of urosepsis patient.Methods To analyze the diagnosis and treatment process of a patient with urogenic sepsis who was admitted to thedepartment of critical care medicine of the First Affliated Hospital of Xian Jiaotong University in April 15,2021.During the diagnosis and treatment process,we performed puncture drainage fluid and urine culture as soon as possibleto confirm the diagnosis from the perspective of etiology.Considering the possible pathogenic bacteria at the infectionsite,the drug resistance of pathogenic bacteria in medical units,and drug safety,imipenem and cilastatin was chosenfor anti-infective therapy.A two-step approach was used for drug administration based on drug pharmacokinetics/pharmacodynamic(PK/PD)characteristics,and drug concentration monitoring.The patients were followed up afterdischarge.Results The patient was critically ill on admission and was diagnosed with urosepsis.We optimize theempirical use of antimicrobials based on their PK/PD characteristics.Ultrasound-guided percutaneous nephrostomyof the left renal pelvis was performed to adequately drain the infection.Urine culture returned as extended-spectrum-lactamase(ESBL)-producing Escherichia coli,confirming the etiological diagnosis.After 7 days of treatment,the patients condition improved,the antibacterial drugs were downgraded to piperacillin-tazobactam,and the totalcourse of anti-infection was 14 days.The patient was in good condition 2 months after discharge,and underwent leftureteral calculus and lithotripsy in the local hospital,and the left nephrostomy tube was removed.After discharge,thepatients condition was stable,no recurrence was found after 7 months of follow-up,and daily life was not affected.Conclusions Management of infection foci in urosepsis patient is critical.Diagnosis and treatment should referto domestic and foreign guidelines,and formulate treatment strategies based on the distribution of local pathogens,drug resistance,and the actual clinical conditions of patients.Optimize the use of antibiotics based on drug PK/PDcharacteristics,monitor the concentration of therapeutic drugs,and realize individualized treatment.Key words Sepsis;Antibiotic;Imipenem cilastatin;Pharmacokinetics/pharmacodynamic;Therapeuticdrug concentration monitoringFund program:Key Research and Development Program of Shaanxi Province of China(2021SF-056):ClinicalResearch Award of the First Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University(XJTU1AF-CRF-2022-016)D0I:10.3969/j.issn.1008-9691.2023.05.022中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3，Vo l.30,No.5625尿路感染是临床常见病、多发病。重症监护病房（i n t e n s i v e c a r e u n i t，ICU）患者往往病情危重且合并多种危险因素,更容易发展为尿源性脓毒症，导致其诊疗难度增加，预后差。且这部分患者大多存在尿路梗阻、免疫力低下或基础疾病等情况2,使得尿源性脓毒症患者病死率增加（约为40%)3。同时尿源性脓毒症患者多合并肾脏等器官功能损害，因此，对于尿源性脓毒症患者如何早期诊断并制定个体化的抗感染方案成为影响预后的重要因素4)。本研究对西安交通大学第一附属医院ICU成功救治的1例尿源性脓毒症患者的临床资料进行分析，并探讨在治疗过程中如何为患者制订个体化抗感染方案和优化抗菌药物使用，旨在为尿源性脓毒症的规范化临床诊疗提供参考。1临床资料1.1研究对象：采用回顾性研究方法，选择2 0 2 1年4月15日人住西安交通大学第一附属医院重症医学科并明确诊断为尿源性脓毒症的1 例患者作为研究对象,对患者诊断、治疗过程及随访情况进行分析和总结。1.1.1纳人标准：符合国际脓毒症3.0 诊断标准5。无菌尿液标本培养有明确的病原菌且判定为致病菌。依据脓毒症指南推荐完成治疗1.1.2#排除标准：患者临床资料不完整。未完成整个治疗过程。1.1.3伦理学：本研究符合医学伦理学标准，并获得西安交通大学第一附属医院批准（审批号：XJTU1AF2022LSL-016），对患者采取的治疗及检查均取得患者或家属知情同意。1.2病例资料：发病经过：患者女性,6 4岁，体质量6 0 kg。因“间断腹痛1d，加重伴发热12 h”于2 0 2 1年4月15日人住西安交通大学第一附属医院。患者人院1d前出现全腹痛，以左上腹为著，疼痛剧烈、性质不明，无腹胀、腹泻、恶心、呕吐、发热等不适。就诊于当地医院，行腹部超声及X线检查示“尿路结石”，给予止痛、排石药物对症治疗，症状缓解出院。入院12 h前再次出现左上腹部疼痛，伴寒颤、高热、恶心、呕吐（非喷射性）,最高体温39.3，有尿中断现象，无尿频、尿急、尿痛、尿路烧灼感等不适。遂再次就诊于当地医院，查降钙素原（procalcitonin，PCT）47 g/L，尿常规示白细胞计数（whitebloodcellcount，W BC）和红细胞计数（redbloodcell couont,RBC)高，隐血阳性。腹部CT提示左肾孟体积增大、扩张（图1)。治疗期间患者出现休克，血乳酸升高，为求进一步治疗，转至本院ICU。既往病史：高血压病史2 0 年，最高血压17 0 18 0/9 0 10 0 mmHg(1mmHg0.133kPa),自服降压药物控制血压，平素血压控制在140/8 0 mmHg。人科查体：体温38.5，呼吸频率2 2 次/min，心率110次/min，血压9 5/54mmHg，意识清醒，双肺未闻及干湿啰音，呼吸音稍粗，心脏查体无异常。腹部柔软，左上腹部轻度压痛，未触及反跳痛，听诊肠鸣音约3 4次/min。左肾区叩击痛阳性。双下肢无水肿。入科后完善相关检查：PCT100g/L;尿常规：中性粒细胞酯酶3+,隐血2+,亚硝酸盐+，WBC516.7个/uL；血细胞分析：WBC21.8710%L，血红蛋白（hemoglobin，H b）10 7 g/L，中性粒细胞比例0.9 55，C-反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP)2 2 1.2 mg/L,超敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）10 mg/L,血小板计数（plateletcount，PLT）48 10 L；肝肾功能：天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，A ST）6 0 U/L，丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，A LT)47 U/L,总蛋白47.9 g/L,白蛋白2 5.5g/L，尿素8.6 8 mmol/L，血肌酐10 8 mol/L；动脉血气分析：pH值7.40 8,动脉血氧分压（arterial partial pressureof0 xygen，Pa O,）6 6.3mmH g，动脉血二氧化碳分压（arterialpartialpressure of carbon dioxide,PaCO,)27.6mmHg,碳酸氢根(HCO,)17.4mmol/L,剩余碱-6.1mmol/L，血乳酸3.3mmol/L。血糖11.6mmol/L,糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c)6.3%。急性生理学与慢性健康状况评分（acute physiologyandchronichealthevaluationI，A PA CH E）为8 分，序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SO FA）6 分。泌尿系统超声检查：左肾积水,左侧输尿管结石、扩张。心脏超声未见异常。人科诊断：尿源性脓毒症，脓毒性休克，高血压3级（极高危）,左侧输尿管结石注：A和B为肾脏CT横切前面,C和D为肾脏CT横切面左肾孟平面图11例6 4岁女性尿源性脓毒症患者肾脏CT检查结果1.3治疗过程：考虑患者为复杂性上尿路感染致尿源性脓毒症，且已出现脓毒性休克，病情危重。革兰阴性杆菌，特别是大肠埃希菌为尿源性脓毒症患者常见致病菌，结合本院近年来病原菌检出及耐药情况，考虑产超广谱-内酰胺酶（e x t e n d e d-s p e c t r u m-Lactamase,ESBL）的肠杆菌可能性大，因此：抗菌药物使用前留取尿培养明确病原菌，并留取痰培养及双侧双套血培养，完善胸部X线、心脏超声等检查。患者已出现休克，给予液体复苏及去甲肾上腺素升高血压。给予亚胺培南西司他丁抗感染，根据肌酐清除率静脉滴注（静滴）1g，每8 h1次，采用两步法给药，前0.5g静滴30 min，后0.5g静滴2.5h。同时给予补液、纠正休克、保肝、抗炎及对症支持治疗等。给予初始抗感染治疗后2 d（4月16 日）患者体温最高38，血常规：WBC19.5810L，中性粒细胞比例0.9 45，PLT4310/L,PCT 仍 10 0 g/L,CRP237.6mg/L,血压110/63mmHg(去甲肾上腺素0.1gkgmin),血乳酸1.0 mmo/L。虽经积极抗感染治疗，但效果不理想。超声示左肾积水，1B1D626中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o h e r 2 0 2 3，Vo l.30.No.5肾窦扩张，左侧肾孟分离约18 mm，左侧输尿管扩张较宽约12mm（图2),过第二狭窄后30 cm处可见一大小约11mm5mm强回声光团，后伴声影。右肾孟及输尿管未见异常。故经验性抗感染治疗方案是合理的，患者为尿源性脓毒症，病因为输尿管结石导致的尿路梗阻，引发上尿路感染进而出现脓毒症。对于明确的感染灶，必须充分引流抗感染治疗才能取得更好的效果。故于4月16 日行超声引导下经皮肾穿刺造瘘术（左肾）,穿刺后引出脓性尿液，留取尿液标本行细菌培养和药敏试验，继续原抗感染治疗方案。注：A和B为肾脏长轴切面图2 1例6 4岁女性尿源性脓毒症患者肾脏超声检查结果4月18 日，患者体温36.5，感染指标好转，血常规：WBC11.4810L，中性粒细胞比例0.90 4，PLT7910L，PCT38.28g/L，CR P10 6.2 m g/L，停用升压药物，血压稳定，肾功能恢复正常，尿量正常。双侧双套血培养及痰培养阴性。穿刺引流尿液培养回报为产ESBL大肠埃希菌，对亚胺培南西司他丁敏感最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcerntration，M I C）0.2 5m g/L,药物达稳态后监测谷浓度为4.99mg/L。在感染灶充分引流后抗感染效果较好，且对目前抗感染药物敏感，药物浓度达标，游离浓度保持在MIC以上的时间作为给药间隔的函数（thetime that freeconcentrations remain above the MIC as a function of the dosinginterval，%f T M IC）为10 0%，因此未调整抗感染治疗方案，监测感染指标变化及尿培养，并注意药物相关不良反应。尿源性脓毒症患者易并发肾周脓肿及肾乳头坏死，因此在抗感染治疗的同时行肾脏超声检查示左肾周稍有渗出影，未见肾乳头坏死。2 0 2 1年4月2 1日，患者体温正常，生命体征稳定，血常规：WBC8.610L，中性粒细胞比例0.735,PLT19410%L,PCT1.69g/L,CRP11.8mg/L。再次肾造瘘引流尿液培养均回报阴性。肾脏超声示左肾孟分离约7 mm，输尿管未见明显扩张，肾周及肾乳头未见异常。4月2 2 日，亚胺培南西司他丁已使用7 d，患者生命体征平稳，活动及饮食尚可，转回当地医院继续治疗。考虑尿源性脓毒症易复发等特点，根据药敏结果及患者情况，将抗菌药物降阶梯为哌拉西林他唑巴坦，抗感染总疗程14d,并定期复查感染相关指标及肾功能、肾脏超声1.4随访：患者出院后多次随访情况良好，未再发热，于出院后2 个月于当地医院行左输尿管结石碎石治疗并拔除左肾造瘘管。连续随访7 个月未再复发，日常生活未受影响。2讨论2.1尿源性脓毒症发病的相关因素：ICU患者病情危重,且感染发生率较高6-7。在各类感染中，尿路感染占据了很大比例。如果患者存在以下复杂因素，发生尿路感染的概率是不存在复杂因素患者的12 倍。这些复杂因素包括：放置尿路支架、留置导尿管或间歇性导尿；神经源性膀胱、膀胱尿道出口梗阻、肿瘤及结石等原因造成尿路梗阻；尿流改道；膀胱功能异常或输尿管反流；因放疗或化疗造成尿路上皮损伤；存在有糖尿病、肾功能不全、肾移植及免疫受损相关疾病；手术后及围术期尿路感染；残余尿量大于10 0 mL8。其中,尿路结石是临床常见导致尿路感染的病因,有研究表明，有泌尿系结石的患者约31.8%会发生尿路感染。泌尿系结石会导致患者尿路感染反复发生，并与预后相关1。严重尿路感染可引起尿源性脓毒症，若治疗不及时，可引起休克和多器官功能衰竭，危及生命5.10。2.2经验性抗感染治疗方案的选择：本例患者符合国际2B脓毒症3.0 诊断的标准5，且为尿路结石引起的复杂性尿路感染导致的尿源性脓毒症。与肺源性和肠源性脓毒症不同，尿源性脓毒症往往由单一病原体引起，最常见的病原体为革兰阴性杆菌，其中大肠埃希菌占比最高3.1。然而近年来，大量抗菌药物的应用使尿源性脓毒症病原体的分布发生了改变,并诱导耐药性的产生。目前，产ESBL的肠杆菌(包括大肠埃希菌)在日益对患者构成威胁12)。针对尿源性脓毒症抗感染药物的选择上，国外指南3.13提出，对于产ESBL的肠杆菌检出率高（10%）的地区，可首选碳青霉烯类抗菌药物治疗。国内中国产超广谱-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识14也提出，对于复杂尿路感染，如果存在细菌耐药高危因素，可考虑选用头霉素类、-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂复合制剂、磷霉素或呋喃妥因，而碳青霉烯类抗菌药物则推荐用于合并脓毒症或脓毒性休克的患者。因此，本研究在患者人科后选用亚胺培南西司他丁经验性抗感染治疗。患者入院时已出现肾功能损害，根据肌酐清除率制定了个体化的治疗剂量，既考虑治疗效果又考虑药物可能带来的附加损害。根据本院统计的尿液标本分离率，居于首位的即为大肠埃希菌，其中产ESBL的耐药菌株占58.2%。我们考虑患者可能是产ESBL的肠杆菌科细菌引发的脓毒症，而时间依赖性药物亚胺培南西司他丁其疗效考量的药效动力学/药代动力学（p h a r ma c o k i n e t i c s/p h a r ma c o d y n a mi c，PK/PD）指标为%fTMIC至少为40%6 0%，重症患者应为10 0%15。因此，抗感染治疗时根据亚胺培南西司他丁的PK/PD特点进行了治疗优化，采用两步法给药！，并进行药物浓度监测本例患者在治疗2 d仍存在发热、感染指标未见明显下降，休克未纠正，经认真分析后认为患者初始抗感染治疗方案是合适的，继续原抗感染方案，但在有效抗感染治疗的同时，还需要针对导致尿源性脓毒症的原发病因进行处理根据尿路感染诊断与治疗中国专家共识（2 0 15版）一一复杂性尿路感染8，肾脏集合系统减压对尿路结石梗阻合并中国中西医结合急救杂志2 0 2 3年10 月第30 卷第5期ChinJTCMWMCritCare，O c t o b e r 2 0 2 3Vo l.30,No.5627（收稿日期：2 0 2 2-12-16）感染的患者需要尽早进行。经皮肾穿刺造瘘术常被用于建立临时性尿液分流通道，是一种有效的肾脏集合系统减压方法16。经皮肾穿刺操作较开放性手术具有创伤小，术后并发症少的优点，故现已代替传统开放性手术广泛应用于临床。因此本例患者很快在超声引导下完成了经皮肾穿刺造瘘术进行感染灶充分引流，同时给予个体化的抗感染治疗，患者体温、感染指标及整体情况逐渐好转。2.3疗程：治疗3d尿培养回报为产ESBL大肠埃希菌，对亚胺培南西司他丁敏感。在第一时间完善尿培养等相关检查,明确了病原学诊断,为治疗争取了时间。在病原菌明确后认为患者感染逐渐得到控制，休克得以纠正，症状明显改善，肾功能指标基本正常，同时通过药物浓度监测其%fTMIC为10 0%，初始抗感染治疗方案合理，继续亚胺培南西司他丁治疗。针对抗感染的疗程，一般为7 10 d,对有上尿路梗阻症状或脓毒症患者抗感染疗程通常为14d,有时需延长至2 1d17。7 d 后患者生命体征和感染指标基本恢复正常。本例患者考虑为上尿路梗阻造成的脓毒症,且病情危重,经皮肾造瘘管尚在，如果抗感染疗程不足可能造成病情复发甚至耐药菌产生。因此,在治疗7 d后根据患者情况降阶梯为哌拉西林他唑巴坦，总抗感染疗程14d。足量足疗程的抗感染是尿源性脓毒症治疗成功的关键。2.4病因的处理：泌尿外科手术部位感染预防中国专家共识（2 0 19版)18 中指出，清除上尿路结石应在感染控制后执行。故对于本例患者在院治疗时未即刻行碎石,患者出院2 个月后，情况稳定，遂在当地医院行碎石治疗，解除尿路梗阻并拔除造瘘管。连续随访7 个月患者一般状况稳定。对于尿路结石引起的尿源性脓毒症患者，解除尿路梗阻至关重要10。急性期可以通过经皮肾造瘘方式充分引流感染灶，一旦病情稳定后及时碎石治疗才是防止复发的关键。2.5寻找现象背后的原因：对于重症患者往往是对症治疗为主，然而寻找现象背后的原因才能从根本上治疗疾病,改善预后。本例患者在诊疗过程中发现其血糖水平升高，且HbAlc也较高，考虑存在2 型糖尿病，出现尿路梗阻进而发生上尿路感染，引发尿源性毒症，可能与未发现的糖尿病有关系。研究表明,糖尿病患者可能存在尿酸碱度变化、钙盐和草酸盐的重吸收减少、脂质的毒性作用及高糖造成肾小管上皮损害及炎症等，使得患者容易并发尿路结石19。同时重症患者免疫功能可能受损，在发生尿路梗阻后易并发严重尿路感染，从而会进展为尿源性脓毒症。3结语尿源性脓毒症患者往往病情进展快,早期病原菌不明确，且细菌耐药率高，因此,早期精准的个体化抗感染治疗尤为重要。在人院第一时间完善病原学检查，制定个体化抗感染方案，根据抗菌药物的PK/PD特点优化抗感染治疗。治疗中及时对感染灶充分引流，监测抗感染治疗效果和药物浓度。根据患者病情变化，及时调整治疗方案，并适时降阶梯治疗。出院后进行随访及足总疗程的抗感染治疗，既要达到抗感染治疗的效果，又要避免抗菌药物不合理使用。适时解除梗阻，针对病因治疗对避免复发至关重要。同时需要理论结合实际，将国内外指南、当地病原菌分布情况以及患者的临床实际情况3者紧密结合起来，更好地运用于临床实际工作中。在治疗疾病的同时注意寻找疾病背后的原因,对提高患者救治成功率有重要意义。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献【1赵小利，连亚楠，李萌，等，多药耐药菌混合感染重症患者的个体化抗感染治疗研究.中华医院感染学杂志，2 0 17,2 7(13)：3002-3005.D0I:10.11816/cn.ni.2017-163748.【2 李锋，梁华平，朱俊宇.输尿管腔内碎石术后尿源性脓毒症防治的研究进展中国中西医结合急救杂志，2 0 2 2，2 9(4)：505-508.D01:10.3969/j.issn.1008-9691.2022.04.029.3 Dreger NM,Degener S,Ahmad-Nejad P,et al.Urosepsis:etiology.diagnosis,and treatment JJ.Dtsch Arztebl Int,2015,112(49):837-847.D0I:10.3238/arztebl.2015.0837.【4蒋丽蕾，朱风雪，李纤，等.不同诊断标准在重症监护病房脓毒症患者中的精确性与实用性J.中国医药，2 0 19,14(1):8 2-8 6.D01:10.3760/j.issn.1673-4777.2019.01.021.5 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