新型黄嘌呤氧化酶抑制剂对痛风治疗的研究进展.pdf

中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2223DOI:10.19803/j.1672-8629.20230584 中图分类号：R977文献标志码：A 文章编号：1672-8629（2024）02-0223-06基金项目：国家自然科学基金项目（82273785）；大学生创新创业项目（X202310159024、S202210159006）。作者简介：靳生菊，女，本科，临床药学。*通信作者：孟繁浩，男，教授博导，药物设计与新药研究。E-mail:#为共同通信作者。痛风（Gout）是由嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的一组异质性代谢类疾病1。高尿酸血症是痛风的基础，当血尿酸超过其在血液或者组织液中的饱和度时便可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，诱发局部炎症反应和组织坏死，即为痛风。国际上将高尿酸血症的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2 次空腹血尿酸水平：男性420 molL-1，女性360 molL-1；中国高尿酸血症及痛风诊疗指南（2019）将高尿酸血症定义为：无论男女性别，非同日2 次空腹血尿酸水平超过420 mol L-1 2。痛风主要表现为反复发作的关节炎、痛风石形成和关节畸形，可导致关节活动障碍，常累及肾脏，引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾结石。高尿酸血症是痛风的主要临床特征3。近年来，痛风的发病率呈现逐年增加的趋势，成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，对人类的健康造成了重大威胁4。由于生活方式的改变，肥胖和人口老龄化的增加，预计慢性痛风患病率将持续增加5。目前国际上通用的降尿酸药物分为 3 类：抑制尿酸合成的别嘌醇和非布司他等；促进尿酸排泄的苯溴马隆和丙磺舒等；分解尿新型黄嘌呤氧化酶抑制剂对痛风治疗的研究进展靳生菊，周苗，张佳宁，葛宫慧，张廷剑#，孟繁浩*（中国医科大学药学院，辽宁 沈阳 110122）摘要：目的研究黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase,XO）抑制剂与痛风治疗的进展。方法从母核结构、分子对接、药物活性、药代动力学等方面对小分子 XO 抑制剂以及痛风作用机制进行论述。结果在多种 XO 抑制剂结构类型中，羧酸类和酰胺类对 XO 的抑制效果显著，活性与托吡司他相当，可以作为今后 XO 抑制剂设计的重点。结论以期对羧酸类和酰胺类进行进一步的结构优化，发现更优异的XO 抑制剂用于痛风治疗。关键词：黄嘌呤氧化酶；抑制剂；痛风；高尿酸血症；嘌呤；降尿酸药物Research progress in novel xanthine oxidase inhibitors and treatment of goutJIN Shengju,ZHOU Miao,ZHANG Jianing,GE Gonghui,ZHANG Tingjian#,MENG Fanhao*(School of Pharmacy,China Medical University,Shenyang Liaoning 110122,China)Abstract:Objective To summarize the recent progress in research on xanthine oxidase(XO)inhibitors.Methods Small molecule XO inhibitors were elaborated in terms of structural scaffold,molecular docking,activity and pharmacokinetics.Results Carboxylic acid and amide based XO inhibitors showed a favorable potential with activities comparable to those of topiroxostat,which could be a hotspot for future design of XO inhibitors.Conclusion It is expected that further structural optimization of carboxylic acids and amides will lead to the discovery of more effective XO inhibitors.Keywords:xanthine oxidase;inhibitors;gout;hyperuricemia;carboxylic acids;amides;purines;uric acid-lowering drugs酸的重组尿酸氧化酶6。苯溴马隆存在严重的肝毒性，目前已被一些欧洲国家退市7-8。重组尿酸氧化酶则存在成本高、免疫原性强等问题6，相比而言，黄嘌呤氧化酶抑制剂是治疗慢性高尿酸血症的最安全、最有效的降尿酸药物9。本文综述了黄嘌呤氧化酶抑制剂的最新研究进展，并对黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究趋势进行展望，以期对新型黄嘌呤氧化酶抑制剂的发现提供参考。1 黄嘌呤氧化酶的结构在哺乳动物体内，黄嘌呤氧化还原酶（xanthine oxidoreductase,XOR）以黄嘌呤脱氢酶（xanthine dehydrogenase，XDH）和黄嘌呤氧化酶（XO）2 种形式存在，两者为同一基因表达产物10。XO 是 1种黄素蛋白酶，由 2 个完全对称的结构单元构成，每1个结构单元为145 kDa，每个结构单元包括1个钼蝶呤中心（C 端）、2 个铁-硫中心（N 端）和1个黄素腺嘌呤二核苷酸（中间域），4 个中心呈线性排列11。其中，钼蝶呤中心是 XO 催化黄嘌呤生成尿酸的关键位点，通过与钼蝶呤中心的相互作用，XO 抑制剂可干扰次黄嘌呤与黄嘌呤的分解代谢，抑制尿酸的形成，用于痛风及高尿酸血症等相关疾病的治疗12。2 黄嘌呤氧化酶抑制剂XO 抑制剂可大致分为 3 类即嘌呤类、非嘌呤类和天然产物类。别嘌呤醇（allopurinol,图1）是一种经典的嘌呤类 XO 抑制剂，1966 年被美国食品药综 述中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2224品监督管理局（FDA）批准上市，在临床上已应用 50多年，但其嘌呤骨架带来了很多危及生命的不良反应13-14。由于嘌呤类药物严重的副作用，非嘌呤类 XO 抑制剂的开发引起了公众的兴趣。过去 10多年，XO 新抑制剂的研究取得进展，非布司他（febuxostat,图1）2009 年被 FDA 批准上市，托吡司他（topiroxostat,图1）2013 年在日本被批准上市，两者均属于非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，比别嘌呤醇具有更好的药效。但这些药物对患者也具有一定的不良反应，因此不被视为精确和安全的治疗方法，这促使研究人员探索和开发具有替代支架和较少不良反应的新型 XO 抑制剂。考虑天然产物来源的 XO 抑制剂的毒性和安全性，许多研究小组报道了天然来源的强效 XO 抑制剂。本文将根据母核结构的不同，对最新研究及其报道的新型 XO 抑制剂进行综述。NNOHNHNAllopurinolONSCOOHCNFebuxostatNN NHNNCNTopiroxostat图1 别嘌呤醇、非布司他和托吡司他的化学结构Figure 1 Chemical structures of allopurinol,febuxostat,and topiroxostatClONHNCOOHONN NNBrNNNOHOHClNNNOOOONNHOOCN(CH2)7CNNNHOOCCN12345图 2 羧酸衍生物类 XO 抑制剂的化学结构Figure 2 Chemical structures of carboxylic acid derivatives as XO inhibitorsZHOU等17报道 了4个系列的1-苯基咪唑-4-羧酸衍生物，大多数化合物在体外表现出纳摩尔级的 XOR 抑制。与非布司他（IC50为 7.07 nmolL-1）相比，化合物 4 和 5（图 2）为最有效的 XO 抑制剂，IC50分别为 8.0、7.2 nmolL-1。2.2 N-酰胺基类ZHANG等18报道 了 一系列N-（1-烷基-3-氰基-1H-吲哚-5-基）杂环芳香酰胺，并对其进行了先导化合物优化。发现化合物 6（图 3）（IC50=0.018 molL-1）的活性与托吡司他相当（IC50=0.013 mol L-1）。然而，PAMPA 的结果表明，化合物 6 由于其弱渗透性而具有较差的体内吸收性能，这可能是化合物 6 体内活性弱于托吡司他的主要原因。2.1 羧酸衍生物类ZHANG 等15报道了一系列 2-4-烷氧基-3-（1H-四氮唑-1-基）苯基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸的衍生物，所有化合物均表现出优异的抑制活性（IC50从 0.028 80.629 molL-1）。研究表明，在 XO 活性位点 Leu648、Asn768、Lys771、Leu1014、Pro1076 残基形成的亚袋中引入四唑基团，可有助于配体紧紧地锚定在结合位点上，增强结合亲和力，并可能防止一些副作用发生。其中，发现以 Asn768 为中心的子口袋能够容纳四唑基团。Lineweaver-Burk 图显示化合物 1（图 2）是混合型 XO抑制剂，其 IC50为 0.028 8molL-1，与非布司他相当，是一种有潜力的新型 XO 抑制剂。YAGIZ等16发现了一系列N-苄基-1H-1,2,3-三唑-4,5-二羧酸二甲酯和（N-苄基-1-1,2,3-三唑-4,5-二基）二甲醇衍生物。与别嘌呤醇阳性标准品相比，所有二甲醇和二羧酸衍生物均表现出显著的抑制活性（IC50在 0.712.25 mol L-1）。特别是化合物 2 和3（图2）被发现是最有希望抑制 XO酶的衍生物，IC50分别为 0.71、0.73 mol L-1。NCNNHONHONHNNNC7HNONON NNNHN9NHN6CNOHNONNN NNN8图 3 N-酰胺基类 XO 抑制剂的化学结构Figure 3 Chemical structures of N-amide based XO inhibitorsTU等19 基于 ZHANG 等18研究，设计并合成了2 种系列的酰胺基 XO 抑制剂，N-（3-氰基-1-吲哚-5-基）异烟酰胺和 N-（3-氰酸-1H-咪唑-5-甲酰胺）。生物学评价表明，后一系列比前一系列更具活性和结构多样性。构效关系研究表明，N-（3-氰基-1-环戊基-1H-吲哚-5-基）-1H 苯并咪唑-5-甲酰胺（化合物7，IC50=0.62 mol L-1，图3）中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2225NO2OHNNNN10(H3C)2HH2COCCNNNOH11ONNOHNNN NO12图 4 3,5-二芳基-1,2,4-三唑类、2-苯基嘧啶类、1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮类 XO 抑制剂的化学结构Figure 4 Chemical structures of 3,5-diaryl-1,2,4-triazoles,2-phenylpyrimidines,and 1,2,4-oxadiazole-5(4H)-ketones XO inhibitors是最有前途的化合物，体外抑制效力是别嘌呤醇（IC50=8.91 mol L-1）的 14.4 倍。ZHANG 等20 基于文献18-19研究报道了N-（4-（3-氰基苄基）氧基）-3-（1H-四氮唑-1-基）苯基）异烟酰胺（化合物 8，IC50=0.031 molL-1，图3）作为新型酰胺基 XO 抑制剂，其半数抑制浓度与托吡司他相当（托吡司他，IC50=0.020 mol L-1）。通过 XO 靶向代谢研究表明化合物 8 是 XO 的底物，在XO 钼辅因子口袋锚定后，通过化合物 8-O-MO 中间体与 XO 发生共价结合。此外，在药代动力学评估中化合物 8 口服生物利用度较低，且在排泄研究中发现 80%的化合物 8 以原型药的形式经粪便排出，表现口服吸收性较差可能是化合物 8 生物利用度低的主要原因20。ZHANG 等21 基于文献20研究，发现了一系列 N-（4-烷氧基-3-（1H-四氮唑-1-基）苯基的杂环芳香酰胺衍生物，作为新型酰胺基 XO 抑制剂。体外生物学评价结果显示，化合物 9（图 3）是最强的混合型 XO 抑制剂，其 IC50为 0.022 mol L-1，具有特殊的 1H-咪唑-5-甲酰胺骨架，与托吡司他有相似的体外XO 抑制活性（IC50=0.017 mol L-1）。此外，构效关系分析表明，在吡啶环上引入取代或用双杂环芳基取代吡啶的结构优化策略效果并不好。但是，用五元咪唑环取代吡啶可以维持或增加XO 酶抑制活性。分子对接和分子动力学研究表明，化合物 9 的咪唑 NH 与 XO 的 Glu1261 残基形成了2 个稳定的氢键，这 2 个氢键对结合亲和力有重要贡献。2.3 3,5-二芳基-1,2,4-三唑类LI 等22报道以 3，5-二芳基-1,2,4-三唑为基本母核，合成了一系列 5-苄基-3 吡啶基-1H-1,2,4三唑衍生物。构效关系显示在 1,2,4-三唑的 5 位连接苄基是对活性有利，且苄基间位进行硝基取代比氨基更好，苄基对位用丁氧基取代也有利于活性。得到的一系列化合物中，化合物 10（图 4）活性最好。2.4 2-苯基嘧啶类SUN 等23报道了以 2-氨基或 4-羟基为药效团与 XO 的活性位点结合的 3-（4-烷氧基-4 氰基）苯并嘧啶衍生物。研究结果显示，引入氨基或羟基作为药效团，通过与 XO 活性部位的关键氨基酸残基Glu802 相互作用，对 XO 抑制效力产生有利影响，羰基表现更好。其中化合物 11（图 4）属于混合型且被鉴定为最强的 XO 抑制剂，其 IC50为 0.046 mol L-1。且当口服剂量为 3090 mgkg-1时，化合物 11 有效降低血清尿酸水平至正常水平。2.5 1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮类GAO等24采用生物电子等排和分子杂交策略，发现了一系列 34-烷氧基-3-（1H-四唑-1-基）苯基-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮类的新型非嘌呤类XO 抑制剂。实验结果表明，化合物 12（图 4）表现最佳，其 IC50达到 0.121 molL-1，约为别嘌呤醇的63 倍。构效关系显示 4-位置的疏水基团对抑制活性至关重要。此外，分子模拟结果表明1,2,4-恶二唑-5（4H）-酮在 XO 活性口袋中，可以与 Arg880和 Thr1010 形成各种氢键相互作用。2.6 多酚类AGBADUA 等25通过一系列以多样性为导向的化学方法来研究氧化白藜芦醇代谢物的化学空间，结果显示，除了乙氧基衍生物，所有的化合物都显示出比白藜芦醇更强的 XO 抑制活性。通过酶动力学和分子对接研究，化合物 13 和 14（图 5）被确定为有效的 XO 竞争性抑制剂，而化合物 15（图 5）和 viniferins（白藜芦醇聚合体）为混合型抑制剂。此外，化合物 13 和 16（图 5）比白藜芦醇具有更好的DPPH 清除活性和氧自由基吸收能力。研究发现，白藜芦醇的抗氧化活性是由一系列化学稳定的氧化代谢物作用调节的，其中一些代谢物与其母体化合物相比，具有显著的靶标特异性。2.7 环烯醚萜苷类CHEN 等26以栀子苷为先导化合物，进行结构优化探索，发现了更有效的 XO 抑制剂。先前的研究发现，疏水基团的存在可以使化合物更好的占据 XOD 的疏水腔，抑制 XO 的活性。在栀子苷的 11位引入不同的杂环或芳环疏水基团，来研究对 XO中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.2226（3-（4-甲氧基苯基）-6-硝基香豆素，图 7）为最有希望的非竞争性 XO 抑制剂，IC50为 8.4 mol L-1。2.10 3-氰基-1H-吲哚类ZHANG 等29采用基于片段的药物设计策略，通过酰胺键将嘧啶酮和 3-氰基吲哚 2 个片段进行连接，设计了1型化合物。为了进行比较，还设计了将2 个片段直接与单键连接的 2 型化合物。其中 1 型化合物 20（IC50=0.16 molL-1）和 2 型化合物的 21（IC50=0.085 mol L-1）表现出最佳的 XO 抑制效力（图 7）。所以，酰胺键和单键适用于将 2 个片段连接在一起以获得有效的非嘌呤 XO 抑制剂。通过构效关系研究，发现吲哚部分 N-原子处的疏水基团对于提高体外对 XO 的抑制力是不可或缺的。此外，分子建模研究表明，目标化合物的嘧啶酮和吲哚部分可以与 XO 活性口袋中的关键氨基酸残基发生良好的相互作用。2.11 3-氧代-6-芳基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰肼类ZHANG 等30为扩大黄嘌呤氧化酶抑制剂的结构活性关系，基于分子对接合成了一系列新型 3-氧代-6-芳基-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰肼衍生物。将非布司他和别嘌呤醇作为标准对照对所有目标化合物进行体外评估，大多数酰肼衍生物的效力水平在微摩尔范围内。其中，化合物 22（IC50=1.03 mol L-1，图7）为最有效的混合型 XO 抑制剂。ClOHHOHOHIOHHOHOHHOHIOHOH131415OHOHOHOHOHOHOH16图 5 多酚类 XO 抑制剂的化学结构Figure 5 Chemical structure of polyphenolic XO inhibitorsOOAcAcOOAcOOAc17OOAcONHNOHH图 6 环烯醚萜苷类 XO 抑制剂的化学结构Figure 6 Chemical structure of cycloene ether terpenoid glycoside XO inhibitors的抑制性能。结果发现，在一系列栀子苷衍生物中化合物 17（图 6）表现出较高的 XO 抑制活性IC50=（1.370.26）molL-1。化合物 17 通过调节TLR4/IB/NF-B 信号通路的表达，有效减少肾脏尿酸盐的积累。此外，化合物 17 还通过抑制炎症因子 TGF-的表达来减少高尿酸血症引起的肾纤维化。这些结果表明，化合物 17 是该系列结构优化的最佳化合物。CNH3CHCH2CONNNHNHOH3C18OOOMeHO2N19HNNHOHNONCN20NNOHNCN21HNNCN(H3C)2HCOOOHN NH222HHH3COH3CONNHOHOCH3OCH3OCH323HHH3COINNOHO2NHOHH24OOOOOHOHOCH3OH3CO25HOHONHOOHOHHOHONHOOHOH432627图 7 XO 抑制剂化合物 1827 的化学结构Figure 7 Chemical structures of compounds 18-27 of XO inhibitors 2.8 1,2-二氢-3H-吡唑并 3,4-d 嘧啶-3-酮类ZHAO 等27基于嘧啶母核，合成了3 个系列的XO 抑制剂：2-（4-烷氧基-3-氰基苯基）嘧啶-4/5-羧酸和 6-（4-烷氧基-3-氰基苯基）-1,2-二氢-3H-吡唑并 3，4-d 嘧啶-3-酮。这些系列中，嘧啶-4-羧酸部分比嘧啶-5-羧酸部分更有利于XO 抑制效力。总体而言，化合物18（IC50=0.039 mol L-1，图 7）被确定为最有希望的 XO 抑制剂，其体外抑制效力明显高于别嘌呤醇（IC50=7.590 molL-1），与非布司他（IC50=0.028 molL-1）相当。2.9 3-苯基香豆素与 2-苯基苯并呋喃类ERA等28以 3-苯基香豆素和 2-苯基苯并呋喃为基本母核，在 2 个母核上都引入甲氧基和硝基取代基，得到一系列具有活性的化合物，其中化合物 19中国药物警戒 第 21 卷第 2 期 2024 年 2 月 February,2024,Vol.21,No.22272.12 2-吡唑啉类JOSHI 等31发现了一系列 3,5-二芳基-4,5-二氢-1H-吡唑甲醛衍生物，其中，化合物 23、24 成为最有希望的 XO 抑制剂（图 7），其半数抑制浓度分别为 9.32、10.03 mol L-1。研究发现，这 2 种化合物都能诱导细胞凋亡，在 G1期停止细胞周期进程，提高ROS 水平，改变线粒体膜电位，并抑制抗氧化酶。2.13 类黄酮类MALIK 等32利用 2 个分子杂交形成了一系列的天然产物来源的橙皮苷衍生物，所有衍生物均表现出非常好的竞争性抑制 XO 的潜力，其半数抑制浓度在 9.023.15 molL-1。通过分子模拟发现，新的橙皮苷衍生物与位于XO 活性腔内的氨基酸残基SER1080、PHE798、GLN1194、ARG912、THR1083、ALA1078 和 MET1038 存在相互作用。其中，化合物25（图 7）活性最佳，可用于进一步研究开发。2.14 N-芳基烷酰萘酰胺HO 等33利用虚拟分子对接发现了一系列 N-芳基烷基-2-萘酰胺，化合物 26（IC50=13.1 mol L-1）和 27（IC50=12.5 molL-1）具 有优于别嘌 呤 醇（IC50=22.1 molL-1）相当的抑制活性（图 7）。2.15 其他类MARAHATHA等34使用虚拟筛选法研究天然产物 XO 的一些次级代谢产物，通过分子对接软件GOLD对次级代谢物进行基于分子对接的虚拟筛选。并通过ADME 预测，分析其药代动力学特性，然后通过 ProTox-II 进行毒性预测。实验结果发现，化合物 28、29、30（图 8）能很好地契合XO 的结合位点，并通过改变其构象来降低酶的催化活性。二大代谢类疾病。过去，基于不同机制的降尿酸药物陆续被发现，XO 抑制剂被认为是最具潜力的降尿酸药物，具有巨大的药物研发潜力。目前，临床上在用的 XO 抑制剂均存在不同程度的不良反应，如别嘌醇可能引发皮疹和 Steven-Johnson 综合征35，托吡司他可能增加痛风性关节炎的发病率36，而非布司他由于存在增加心脏相关死亡的风险而于 2019 年被FDA 黑框警告37，因此开发新型 XO 抑制剂具有重要意义。本文综述了2019 年至今不同结构类型的 XO抑制剂，阐述了XO 的活性位点特征以及这些特征在药物结构设计中的运用及局限性，羧酸类和酰胺类是最具发展前景的XO 抑制剂母核结构，值得深入探索。参考文献1 LIN YX,HUANG YW,XIONG JH,et al.Research progress in drugs for treating goutJ.Chinese Journal of Rural Medicine and Pharmacy(中国乡村医药),2021,28(24):87-88.2 Chinese Medical Association Endocrinology Branch.Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of hyperuricemia and gout(2019)J.Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism(中华内分泌代谢杂志),2020,36(1):1-13.3 NI Q.Guideline for diagnosis and treatment of hyperuricemia and gout(2021-01-20)J.World Chinese 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