药品GMP检查中方法和技巧探讨-陈伟ppt课件.ppt

CCD药品认证管理中心药品认证管理中心药品品GMP检查中方法和技巧探中方法和技巧探讨南京市食品南京市食品药品品监督管理局督管理局陈伟药品认证管理中心药品认证管理中心内容介内容介绍绍v药品品GMP认证现场检查是整个是整个药品品GMP认证过程程的重要的重要环节。在有限的人。在有限的人员、有限的、有限的时间、有限、有限的手段的前提下，怎的手段的前提下，怎样高高质量的完成量的完成现场检查任任务，客，客观公正的公正的评价企价企业的的质量管理体系，全面量管理体系，全面系系统的的评价企价企业实施施GMP的情况，必的情况，必须讲究究检查方法和技巧，提高方法和技巧，提高现场检查效率和效率和检查质量。量。v下面下面结合本人的合本人的实践和近几年陪同国内外践和近几年陪同国内外检查员对企企业检查的的观察察经验，和大家一起探，和大家一起探讨现场检查的方法和技巧。的方法和技巧。2010-042010-042 2药品认证管理中心药品认证管理中心v一、常一、常规GMP检查v二、非常二、非常规GMP检查2010-042010-043 3药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v1、检查软件和硬件宜交替件和硬件宜交替进行。行。v案例：案例：v爱尔兰药物委物委员会（会（Irish Medicines Board）对南京宝利化制南京宝利化制药有限公司有限公司进行行GMP检查的的实际时间分配。分配。2010-042010-044 4药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v检查第一天。第一天。v于于8点点50到达公司，到达公司，9点整召开首次会点整召开首次会议。v然后看然后看仓库，大，大约5分分钟。制水，。制水，5分分钟。空。空调，5分分钟。固体制。固体制剂车间，一般区，一般区，10分分钟。净化区，化区，40分分钟。约11点半回到会点半回到会议室。室。v看材料，一个看偏差看材料，一个看偏差处理和投理和投诉，一个看，一个看验证。12点点10分在公司食堂吃工作餐，分在公司食堂吃工作餐，12点半回到会点半回到会议室室继续工作。工作。v下午下午4点点50分，分，结束今天的束今天的检查。2010-042010-045 5药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v检查第二天。第二天。v早上早上9点，点，检查员到达工厂，首先将昨天到达工厂，首先将昨天发现的一些的一些缺陷缺陷项目向公司目向公司进行了反行了反馈。v继续看文件。看文件。v11点点20分，分，检查仓库。v12点点20分，离开分，离开仓库，在公司食堂用午餐。，在公司食堂用午餐。v13点点10分，分，检查制水、空制水、空调、压缩空气、固体制空气、固体制剂车间。v16点，回到会点，回到会议室，室，车间没有没有检查完，太疲完，太疲劳了。了。v16点点10分，向公司反分，向公司反馈今天的情况。今天的情况。2010-042010-046 6药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v检查第三天。第三天。v老外于老外于9点点05分到达公司，分到达公司，v 9点点15分，分，进入入车间继续检查压片、胶囊充填、片、胶囊充填、包衣、包衣、洁具清洗、存放。具清洗、存放。v12点点10分，午餐。分，午餐。v13点，分点，分头检查化化验室和室和车间。v16点，点，结束化束化验室和室和车间检查，回到会，回到会议室。室。2010-042010-047 7药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v检查第四天。第四天。v9点到达公司。先向公司反点到达公司。先向公司反馈，v继续检查验证、培、培训、OOS处理、文件理、文件变更控制更控制与与记录。v16点，开始点，开始讨论，企，企业回避。回避。v16点点30分，向企分，向企业反反馈检查的主要情况。的主要情况。2010-042010-048 8药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v2、对不太熟悉的企不太熟悉的企业和和产品品类型，可事先型，可事先制制订checklist.和和计划。划。v案例案例1：TGA审核日程核日程.docv案例案例2：WHO对华北制北制药检查的的aide memoriev案例案例3：AFSSAPS的的schedule2010-042010-049 9药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v3、对厂区硬件的厂区硬件的检查，宜事先，宜事先查看布局看布局图或流程或流程图vA、对厂区的快速厂区的快速浏览（quick tour），宜），宜携携带厂区厂区总平面平面图，对可疑的建筑物和房可疑的建筑物和房间，可要求开，可要求开门检查或留待或留待进一步一步检查。2010-042010-041010药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查vB、对制水的制水的检查，应先研究水系先研究水系统流程流程图，可，可发现一些与一些与实际不符合或改不符合或改动的地的地方，改方，改动的理由、是否的理由、是否验证？vC、对空空调系系统的的检查，宜，宜调出空出空调系系统图，可，可发现一些与一些与实际不符合或改不符合或改动的地的地方，改方，改动的理由、是否的理由、是否验证？2010-042010-041111药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v4、对员工的工的现场提提问，宜，宜结合合现场的的SOP。可。可发现员工的工的实际操作与操作与SOP不吻不吻合。合。2010-042010-041212药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v5、对现场的的检查，宜从，宜从该部部门的流程开的流程开始。始。vA、仓库，询问仓库保管保管员详细的物料的物料进出流程，有哪些出流程，有哪些记录，保存哪些材料，出，保存哪些材料，出现一些异常情况的一些异常情况的处理等，从中可理等，从中可发现一一些些问题。2010-042010-041313药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查vB、化、化验室，宜从室，宜从询问检验样品的取品的取样、分、分发开始，先了解开始，先了解实验室工作的整个流程，室工作的整个流程，有哪些文件，有哪些有哪些文件，有哪些记录，样品的保存、品的保存、电脑数据的保存、出数据的保存、出现异常情况的异常情况的处理等理等等。等。vC、车间内的内的岗位，仔位，仔细询问岗位操作工位操作工实际的操作流程，受的操作流程，受过哪些培哪些培训，如何接受，如何接受培培训，出，出现异常情况的异常情况的处理等等。理等等。2010-042010-041414药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v6、对记录的的检查，可采取反，可采取反查的方法。的方法。如：通如：通过批生批生产记录反反查仓库物料的物料的发放放一致性；通一致性；通过批批检验记录反反查有关滴定液有关滴定液的配制的配制记录；通；通过HPLC图谱可追踪哪台可追踪哪台仪器、哪个柱子做的，系器、哪个柱子做的，系统适适应性是如何性是如何做的等等。做的等等。2010-042010-041515药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v7、每天、每天结束束时宜将当天宜将当天检查发现的缺陷和的缺陷和公司公司进行交流，防止因行交流，防止因误解解产生的冲突，生的冲突，给公司充分的公司充分的时间解解释和整改。和整改。2010-042010-041616药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v8、近期接触的一些国外、近期接触的一些国外检查员的的检查技巧或关注点技巧或关注点 vA、交叉、交叉污染染问题v 1、厂区中有青霉素或、厂区中有青霉素或头孢类产品。物流？人流？如原品。物流？人流？如原料包装破料包装破损怎么怎么办？有无防止交叉？有无防止交叉污染的染的规定或措施？定或措施？取取样人人员？取？取样工具？工具？头孢空空调箱是否与普通的空箱是否与普通的空调箱箱在一起？在一起？v 欧盟和中国新欧盟和中国新GMP要求：高活性的物料或要求：高活性的物料或产品品应储存存在安全的区域。在安全的区域。v 2、通、通过对企企业称量称量岗位的位的详细流程，找出潜在的交叉流程，找出潜在的交叉污染染风险。是否在同一房。是否在同一房间同同时称量不同的原称量不同的原辅料？工料？工作服上是否沾染物料？有何措施等等。称量或配料是否作服上是否沾染物料？有何措施等等。称量或配料是否有有单项流？流？2010-042010-041717药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v中国新版中国新版GMP第五十二条第五十二条 制制剂的原的原辅料称量料称量通常通常应在在专门设计的称量室内的称量室内进行。行。v欧盟欧盟GMP3.13原原辅料称量通常料称量通常应在在专门设计的的称量室内称量室内进行。行。vWHOGMP非无菌非无菌药品的品的HVAC系系统 4.3.5 称称量或配料站量或配料站应有有单向流，以保向流，以保护产品和操作人品和操作人员。2010-042010-041818药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v图中，称量站中，称量站产生的粉生的粉尘直接直接通通过多孔的工作多孔的工作面吸除，保面吸除，保护了了操作人操作人员避免吸避免吸入粉入粉尘，v与此同与此同时，垂，垂直直单向流又保向流又保护产品免受操作人品免受操作人员的的污染。染。2010-042010-041919药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v3、液体物料包装桶的回收利用。是否清、液体物料包装桶的回收利用。是否清洗、洗、谁清洗？槽清洗？槽车是否是否专用？如何追溯？用？如何追溯？2010-042010-042020药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查vB、供、供应商的商的审计问题v 1、问卷卷调查表。表。应对每一种物料制定每一种物料制定专用用问卷卷调查表表.v 2、不合格品退、不合格品退货分析。要分析。要结合供合供应商的商的历史史资料，不料，不能能简单地一退了之。地一退了之。v 3、审计合格及不合格的合格及不合格的标准。准。还要制定再要制定再审计的程序的程序和要求。不能有偏向地制定和要求。不能有偏向地制定标准。准。v 4、供、供应商商产品的可追溯性。品的可追溯性。应收集收集产品的工品的工艺、批号、批号编制制规则等信息，及等信息，及时了解供了解供应商商产品的品的变化。化。v 5、物料包装是否有封、物料包装是否有封签？可否被人在运？可否被人在运输中做手脚？中做手脚？2010-042010-042121药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查vC、无菌灌封区、无菌灌封区问题v 1、高温、高温灭菌柜的密封性菌柜的密封性问题v 欧盟欧盟GMP附附录一无菌一无菌药品的生品的生产中第中第93条条 在在灭菌高温菌高温阶段后，段后，应有措施防止冷却有措施防止冷却过程中已程中已灭菌品遭菌品遭受受污染。染。v 中国新版中国新版GMP无菌无菌药品附品附录第七十四条第七十四条 应有措有措施防止已施防止已灭菌菌产品或物品在冷却品或物品在冷却过程中遭受程中遭受污染。染。v 2、湿、湿热灭菌柜脉菌柜脉动次数次数问题v 欧盟和中国欧盟和中国GMP无菌无菌药品附品附录中中 在在规定的温度定的温度和和时间内，被内，被灭菌物品所有部位均菌物品所有部位均应与与灭菌介菌介质充分充分接触。接触。2010-042010-042222药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查v 3、胶塞、胶塞灭菌后的菌后的转运运问题v 4、洗瓶隧道烘箱降温段、洗瓶隧道烘箱降温段问题v 5、门把手把手问题v 6、过滤器的安装位置器的安装位置问题v 欧盟和中国欧盟和中国GMP无菌无菌药品附品附录中中 与其它与其它灭菌菌方法相比，除菌方法相比，除菌过滤的的风险最大，因此，宜安装第二最大，因此，宜安装第二只已只已灭菌的除菌菌的除菌过滤器再器再过滤一次一次药液。最液。最终的除菌的除菌过滤滤器器应尽可能接近灌装点。尽可能接近灌装点。v 7、A级区的概念区的概念问题v 8、操作工的操作、操作工的操作细节问题2010-042010-042323药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查vD、通、通过对企企业的偏差的偏差处理和用理和用户投投诉处理理情况，考察企情况，考察企业的的质量管理系量管理系统的运行情的运行情况况vE、通、通过对企企业容器具容器具间软管的管的摆放方式，放方式，找出可能的找出可能的问题。2010-042010-042424药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查vF、金属探、金属探测器器问题。如何。如何验证有效性？有效性？vG、称量磅秤的每日校、称量磅秤的每日校验和打印和打印记录问题。v 中国新版中国新版GMP九十条九十条 应按照操作按照操作规程和校程和校准准计划定期划定期对生生产和和检验用衡器、量具、用衡器、量具、仪表、表、记录和控制和控制设备以及以及仪器器进行校准和行校准和检查，并保，并保存相关存相关记录。v欧盟欧盟GMP3.41 应按照适当的方法定期按照适当的方法定期对测量、量、称重、称重、记录和控制和控制设备进行校准和行校准和检查，并保存，并保存相关相关记录。2010-042010-042525药品认证管理中心药品认证管理中心一、常一、常规GMPGMP检查vH、计算机系算机系统验证问题。数据。数据备份是否及份是否及时？备份方式？地点？数据修改？人份方式？地点？数据修改？人员是否分是否分级授授权？密密码？批？批记录用用电脑打印也涉及打印也涉及验证问题。vI、房房间记录问题。v 欧盟欧盟GMP4.29 用于用于产品生品生产的主要或关的主要或关键设备以及生以及生产区，区，应按年月日次序作好使用按年月日次序作好使用记录。vJ、召回演、召回演练问题。v 欧盟及欧盟及 中国新版中国新版GMP第第300条条 召回召回处理理应能能随随时启启动，并迅速，并迅速实施施。v 第第305条条 应定期定期对产品召回系品召回系统的有效性的有效性进行行评估。估。2010-042010-042626药品认证管理中心药品认证管理中心二、非常二、非常规GMPGMP检查v1、质量事故的量事故的调查v全面、系全面、系统的分析，加上有的分析，加上有针对性的追性的追查2010-042010-042727药品认证管理中心药品认证管理中心案例一、美国案例一、美国FDAFDA对中国常州中国常州凯普公司肝普公司肝素素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍v背景背景资料料v据媒体据媒体报道，在道，在20082008年年2 2月中上旬，美国四位患者，月中上旬，美国四位患者，在使用美国百特医在使用美国百特医疗公司公司(下称下称“美国百特美国百特”)所所产抗凝血抗凝血剂肝素肝素钠(Heparin)(Heparin)后死亡，另有后死亡，另有300300多人出多人出现了了过敏反敏反应和其他副作用。而患者死亡和和其他副作用。而患者死亡和过敏反敏反应事件的根本原因目前尚不清楚。中国常州的一家事件的根本原因目前尚不清楚。中国常州的一家公司是美国百特的供公司是美国百特的供应商之一。商之一。FDAFDA已已检验发现肝素肝素钠原料中有异物。原料中有异物。v美国方面已美国方面已经派派调查组进入中国入中国进行有关事宜的行有关事宜的调查。2010-042010-042828药品认证管理中心药品认证管理中心v第一天下午的第一天下午的检查v首先首先对常州常州凯普公司的基本情况普公司的基本情况进行行调查了解。了解。v精品肝素精品肝素钠何何时开始生开始生产？v原料供原料供应商是商是谁？v对所所购粗品肝素粗品肝素钠是否是否检验？v做什么做什么检验？FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-042929药品认证管理中心药品认证管理中心v检验的的标准是什么？准是什么？v精品肝素精品肝素钠的生的生产工工艺过程程？v成品是否做病毒成品是否做病毒检测？v是否是否测出精品肝素出精品肝素钠中有哪些中有哪些杂质？v是否在同一是否在同一车间生生产其他其他产品品？v是否共用是否共用设备？FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043030药品认证管理中心药品认证管理中心v对仓库、生、生产车间进行行检查 v向向仓库保管保管员详细询问了物料了物料购进来的方式、包来的方式、包装装 v仓库的的验收收记录？v随机抽取了一些批号的原料和成品核随机抽取了一些批号的原料和成品核对库存数量存数量 v复印从复印从2004年以来年以来仓库所有物料的入所有物料的入库验收收记录 FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043131药品认证管理中心药品认证管理中心v回到会回到会议室室详细询问了了PCR试验的情况的情况 v从何从何时开始做？开始做？v为什么要做？什么要做？v检验的的结果如何？果如何？v吸收度吸收度为260和和280nm的的杂质是什么是什么东西？西？v最后将今天最后将今天检查中中发现的一些的一些GMP的的问题给公司公司进行了反行了反馈。FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043232药品认证管理中心药品认证管理中心v第二天第二天 v与与凯普公司老普公司老总探探讨了肝素了肝素钠粗品的可能来源，粗品的可能来源，如从牛肺、羊如从牛肺、羊肠的情况，是否使用的情况，是否使用过病猪？病猪？v天普公司收天普公司收购粗品的来源？粗品的来源？v各加工点的名称和地址？各加工点的名称和地址？v生生产的精品肝素的精品肝素钠有无退有无退货，有无投，有无投诉？v吸收度吸收度为260和和280nm的的杂质是什么是什么东西？西？v有没有有没有进行行过杂质分析（分析（impurity profile）？）？FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043333药品认证管理中心药品认证管理中心v肝素肝素钠可能的降解成份？可能的降解成份？v生生产工工艺是否是否变更更过？v检验方法是否方法是否变更更过？v有没有增加有没有增加过新新设备？v是何是何时得知美国得知美国发生肝素生肝素钠不良反不良反应的？的？v如何得知的？如何得知的？v有没有做有没有做过一些一些调查？FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043434药品认证管理中心药品认证管理中心v然后到化然后到化验室，重点看室，重点看资料室，并要求提供料室，并要求提供2007年全年全年的年的稳定性数据和偏差数据。定性数据和偏差数据。查看了留看了留样柜，并从留柜，并从留样中抽了中抽了25个批号的个批号的样品。品。v猪猪蓝耳病是怎么回事？耳病是怎么回事？v在中国在中国发生的地区？生的地区？v何何时发生？生？v天普公司和瑞天普公司和瑞华公司是否从疫区采公司是否从疫区采购过粗品？粗品？v开始开始对批生批生产记录进行行检查。v最后将今天最后将今天检查中中发现的一些的一些GMP的的问题给公司公司进行行了反了反馈。FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043535药品认证管理中心药品认证管理中心v第三天第三天 v与与凯普公司探普公司探讨了了杂质分析（分析（impurity profile）、）、重金属？蛋白？核苷酸重金属？蛋白？核苷酸(nucleotide)？v是原料中的是原料中的还是加工是加工过程中程中带入的？入的？v使用什么使用什么样的塑料薄膜袋包装精品肝素的塑料薄膜袋包装精品肝素钠？v是同美国是同美国SPL公司同公司同样的的吗？FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043636药品认证管理中心药品认证管理中心v对粗品肝素粗品肝素钠的供的供应商商审计资料料进行了仔行了仔细的的检查，v详细询问了粗品肝素了粗品肝素钠的生的生产工工艺，v对审计未通未通过的点的名称、地址、理由？的点的名称、地址、理由？v从批号上看，天普公司有一批返工从批号上看，天普公司有一批返工产品，是如何品，是如何返工的？返工的？v要求公司提供四年来所有要求公司提供四年来所有销到美国的粗品、精品到美国的粗品、精品肝素肝素钠的信息（批号、数量、日期等）。的信息（批号、数量、日期等）。v最后将最后将这三天三天检查中中发现的一些的一些GMP的的问题给公公司司进行了反行了反馈。FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043737药品认证管理中心药品认证管理中心v第四天第四天 v又又对凯普公司提出要抽三批普公司提出要抽三批样品品 v检查组今天又今天又检查了了凯普从普从2004年以来的物料供年以来的物料供应商和物料的商和物料的变化化记录，v天普是否从未天普是否从未经审计的供的供应商商处购进过粗品？粗品？v对粗品加工点供粗品加工点供应商的商的审计标准和准和问卷是什么？卷是什么？v溶解罐、沉淀罐的材溶解罐、沉淀罐的材质是什么？是什么？v冻干机是否干机是否进行行过清清洁验证？FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043838药品认证管理中心药品认证管理中心v其清其清洁的方法、取的方法、取样方法、和方法、和检验方法？方法？v直接接触精品肝素直接接触精品肝素钠的塑料薄膜袋是否做的塑料薄膜袋是否做过沥滤（leachable）试验？v有无退回有无退回过粗品肝素粗品肝素钠？v粗品和成品是如何取粗品和成品是如何取样的？的？v并并对精品肝素精品肝素钠的生的生产工工艺过程程进行了行了详细的的询问。v下午下午继续分分头核核对记录或或查看看验证材料。材料。FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-043939药品认证管理中心药品认证管理中心v第五天第五天 v要求要求凯普公司提供所有抽普公司提供所有抽样的的28批批产品原料品原料购进的的检验报告及天普的告及天普的检验报告。告。v又又检查收集了一些收集了一些资料，料，v下午下午1点点钟，老外要求，老外要求凯普公司人普公司人员回避，开始回避，开始讨论483表格中的缺陷表格中的缺陷项目。目。约下午下午5点点钟左右左右结束，开束，开始打印始打印483表。表。FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-044040药品认证管理中心药品认证管理中心v约5点半左右，点半左右，FDA官官员开始与开始与凯普公司交流普公司交流483表表中的缺陷中的缺陷项目，共目，共计11条，条，凯普公司老普公司老总对每一个每一个缺陷缺陷项目目谈了其整改的打算。最后，了其整改的打算。最后，FDA官官员认为常州常州凯普公司没有完全掌握精品肝素普公司没有完全掌握精品肝素钠的的纯化生化生产工工艺，对杂质的分析和去除缺乏足的分析和去除缺乏足够的的验证数据，数据，对关关键的三步病毒的三步病毒灭活工序未活工序未见到到验证材料。材料。凯普普公司公司对此作了一些解此作了一些解释，并表示将会和美国，并表示将会和美国SPL公公司一起，尽快改正上述缺陷司一起，尽快改正上述缺陷项目。目。FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-044141药品认证管理中心药品认证管理中心v第六天第六天 v老外到达天普公司老外到达天普公司，并表示他，并表示他们将在天普公司待将在天普公司待两天两天 v检查组详细了解了天普公司的基本情况，如公司了解了天普公司的基本情况，如公司的成立的成立时间、组成、成、组织机构机构图、股、股东及股份比及股份比例、与常州例、与常州SPL的关系、人的关系、人员数量、共有哪些数量、共有哪些产品、年品、年销售售额、工作、工作时间等。并要求公司提供等。并要求公司提供2006年年2007年供年供应肠粘膜粗品加工厂的清粘膜粗品加工厂的清单及及粗品加工流程粗品加工流程图。FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-044242药品认证管理中心药品认证管理中心v检查组然后然后对照粗品加工工照粗品加工工艺流程流程图，对生生产工工艺进行了仔行了仔细地地询问，如：，如：v每批粗品的生每批粗品的生产周期？周期？v年年产批次批次?v批重量批重量?v批收率批收率?v酸碱酸碱调节和酒精沉淀去除了什么和酒精沉淀去除了什么东西西?v粗品近来是否包在粗品近来是否包在树脂上脂上?v粗品粗品购进来前是否有来前是否有标准并准并检测?FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-044343药品认证管理中心药品认证管理中心v加工后的粗品是否有加工后的粗品是否有标准并准并检测?v从常州从常州凯普普购进的精品肝素的精品肝素钠是否有是否有标准并准并检测?v生生产肝素肝素钠的厂房是否的厂房是否专用用?v共用哪些共用哪些设施施?v有没有做有没有做稳定性定性实验?v对不符合客不符合客户要求的要求的产品如何品如何处理理?v是否返工是否返工?v有多少批有多少批?v是哪一批是哪一批?FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-044444药品认证管理中心药品认证管理中心v检查组然后然后现场查看了看了仓库、粗品生、粗品生产车间。在。在仓库时，对天普公司包装粗品肝素天普公司包装粗品肝素钠所使用的所使用的苏州州庆谊生生产的塑料薄膜袋非常感的塑料薄膜袋非常感兴趣，并不趣，并不顾企企业的反的反对，对塑料薄膜袋塑料薄膜袋进行了拍照，然后企行了拍照，然后企图将塑料薄膜袋的将塑料薄膜袋的货位卡复印位卡复印让其其带走。走。FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-044545药品认证管理中心药品认证管理中心v下午，下午，检查组针对0606年和年和0707年的批生年的批生产记录，进行了行了查对，从粗品肝素从粗品肝素钠的批的批记录中，反中，反查原料原料肠粘膜粗品的来源，粘膜粗品的来源，v是否是从是否是从凯普普审计通通过的的肠粘膜粗品加工点采粘膜粗品加工点采购进来的？来的？v进来的数量、批号是否有来的数量、批号是否有记录？v是否有相是否有相应的票据支持？的票据支持？v是否是否购进前前经过检验？v检验哪些哪些项目？目？v是否符合是否符合标准？准？v从从仓库、车间、化、化验室等部室等部门的的记录中的数据是否相吻合？中的数据是否相吻合？FDAFDA对常州常州凯普公司肝素普公司肝素钠原料原料药的的GMPGMP检查流程介流程介绍2010-042010-044646药品认证管理中心药品认证管理中心案例二、复方案例二、复方红豆杉胶囊溶血性事件的豆杉胶囊溶血性事件的调查分析分析v背景介背景介绍v根据国家食品根据国家食品药品品监督管理局督管理局药品安全品安全监管司管司药品品评价价处和浙江省和浙江省药品不良反品不良反应监测中心的中心的通通报，在浙江大学医学院附属二院，在浙江大学医学院附属二院发现9例病人例病人疑似使用重疑似使用重庆赛诺生物生物药业有限公司生有限公司生产的复的复方方红豆杉胶囊（批号豆杉胶囊（批号070501）引起溶血性）引起溶血性贫血血的不良反的不良反应。有两个。有两个药品品检验所所对部分批次的部分批次的复方复方红豆杉胶囊成品中均豆杉胶囊成品中均检出苯残留。出苯残留。2010-042010-044747药品认证管理中心药品认证管理中心v调查分析分析过程程v分析可能分析可能产生苯生苯污染的来源染的来源v该公司生公司生产的的产品品类型，原料型，原料药、制、制剂？（？（该厂厂区只生区只生产制制剂）v是否有其他是否有其他产品生品生产过程中使用了苯或含苯的物程中使用了苯或含苯的物料？（否）料？（否）v到原到原辅料料库现场检查，未，未发现苯或含苯的物料。苯或含苯的物料。查仓库近期物料近期物料购进台台帐，也未，也未发现苯或含苯的苯或含苯的物料。物料。复方复方红豆杉胶囊溶血性事件的豆杉胶囊溶血性事件的调查分析分析2010-042010-044848药品认证管理中心药品认证管理中心v该产品生品生产过程中使用了哪些物料？程中使用了哪些物料？v对这些物料分些物料分别取取样检验其中是否含有苯。其中是否含有苯。v查该产品的生品的生产工工艺，发现使用了使用了红参和甘草浸膏参和甘草浸膏及及红豆杉浸膏，来源？何豆杉浸膏，来源？何处提取？提取中使用了那提取？提取中使用了那些有机溶些有机溶剂？这些有机溶些有机溶剂中是否含有苯？中是否含有苯？复方复方红豆杉胶囊溶血性事件的豆杉胶囊溶血性事件的调查分析分析2010-042010-044949药品认证管理中心药品认证管理中心v发现未用完的未用完的红豆杉浸膏中含有苯。豆杉浸膏中含有苯。v查红豆杉浸膏的提取工豆杉浸膏的提取工艺及批生及批生产记录，发现共使共使用了六种有机溶用了六种有机溶剂（甲醇、丙（甲醇、丙酮、无水乙醇、乙酸、无水乙醇、乙酸乙乙酯、正己、正己烷和二和二氯甲甲烷），），v查这六种有机溶六种有机溶剂的的质量量标准，准，发现工工业正已正已烷国国家家标准中有允准中有允许含量不得超含量不得超过0.1%的苯。的苯。复方复方红豆杉胶囊溶血性事件的豆杉胶囊溶血性事件的调查分析分析2010-042010-045050药品认证管理中心药品认证管理中心v查工工业正已正已烷的来源，的来源，记录显示示2007年年3月月10日在重日在重庆大渡口大渡口华越化工有限公司越化工有限公司购进5070kg正己正己烷，查批生批生产记录应尚未用完，但尚未用完，但库存无存无货。v对重重庆大渡口大渡口华越化工有限公司越化工有限公司进行核行核查，其否，其否认销售正己售正己烷给该公司。公司。v是否使用了正己是否使用了正己烷？复方复方红豆杉胶囊溶血性事件的豆杉胶囊溶血性事件的调查分析分析2010-042010-045151药品认证管理中心药品认证管理中心v查红豆杉浸膏的原豆杉浸膏的原药材，材，实际为红豆杉豆杉树皮，而不是皮，而不是处方中所方中所说的的树枝。枝。v查红豆杉浸膏的提取批生豆杉浸膏的提取批生产记录，记录为事事发后后编造造的假的假记录。v真真实的的记录在哪里？（无法提供）在哪里？（无法提供）v石油石油醚是何用途？是何用途？为什么有空桶存在？石油什么有空桶存在？石油醚的的组成成？与正己？与正己烷的市的市场价格的比价格的比较？复方复方红豆杉胶囊溶血性事件的豆杉胶囊溶血性事件的调查分析分析2010-042010-045252药品认证管理中心药品认证管理中心v由于石油由于石油醚可替代正已可替代正已烷使用，且企使用，且企业不能提供不能提供生生产的真的真实记录，所以，所以检查组无法判断企无法判断企业生生产红豆杉浸膏豆杉浸膏时所所实际使用的提取工使用的提取工艺及溶及溶剂，因，因此无法判此无法判别造成苯残留的真造成苯残留的真实原因。原因。复方复方红豆杉胶囊溶血性事件的豆杉胶囊溶血性事件的调查分析分析2010-042010-045353药品认证管理中心药品认证管理中心v对上述两上述两类调查杂质来源案例的个人体会：来源案例的个人体会：v1、对生生产环境和生境和生产工工艺过程程进行全面排行全面排查（可用（可用鱼骨分析法），排除不可能的因素。骨分析法），排除不可能的因素。v2、结合合检验分析手段，分析手段，对可能可能发生生问题的的环节进行行深入深入细致的致的调查。2010-042010-045454药品认证管理中心药品认证管理中心v3、对调查中所涉及到的中所涉及到的记录的真的真实性要性要进行分析，防止被不真行分析，防止被不真实的的记录误导，必要，必要时可可对记录中的操作人中的操作人员进行行单独独调查。2010-042010-045555药品认证管理中心药品认证管理中心v2、举报投投诉的核的核查v在分析情况的基在分析情况的基础上，有重点的突上，有重点的突击性追性追查。v怀疑一切。疑一切。2010-042010-045656药品认证管理中心药品认证管理中心外外购粗品原料粗品原料药未未经精制直接使用的精制直接使用的调查分分析析v案例、案例、对某企某企业外外购粗品粗品荧光素光素钠未未经精制，直精制，直接投入使用的接投入使用的调查分析分析v调查前掌握的信息前掌握的信息v举报信：信：举报该公司外公司外购化学化学试剂厂粗品厂粗品荧光素光素钠未未经精制，直接投入使用精制，直接投入使用2010-042010-045757药品认证管理中心药品认证管理中心v调查组初步初步调查的情况：的情况：v查企企业提供的提供的荧光素光素钠粗品精制的工粗品精制的工艺为：取：取荧光光素素钠，加水溶解，加水溶解，滤过，加，加盐酸使酸使荧光素光素钠析出，析出，洗洗涤，再置于适量水中，加，再置于适量水中，加氢氧化氧化钠调PH，浓缩后后干燥制得成品。干燥制得成品。v查该企企业仓库原料原料验收收记录，发现企企业分分别于于2007年及年及2008年从某化学年从某化学试剂厂厂购进5个批号共个批号共582kg荧光素光素钠粗品。粗品。外外购粗品原料粗品原料药未未经精制直接使用的精制直接使用的调查分析分析2010-042010-045858药品认证管理中心药品认证管理中心v企企业提供了上述提供了上述5个批号粗品的精制个批号粗品的精制记录，经查上述上述5个批号粗品的精制个批号粗品的精制记录，发现其中的其中的“物物料料领、退料、退料单”的的领料日期和料日期和领用数量有部分与用数量有部分与仓库的的货位卡位卡发放放记录不吻合，不吻合，v在在对仓库的的现场检查中，外中，外购的粗品无的粗品无库存。存。现场发现有有荧光素光素钠精制后的成品精制后的成品180kg。v企企业一直否一直否认其有其有举报信中所信中所说的外的外购粗品粗品荧光光素素钠未未经精制，直接投入使用的情况。精制，直接投入使用的情况。v如何开展如何开展进一步的一步的调查？外外购粗品原料粗品原料药未未经精制直接使用的精制直接使用的调查分析分析2010-042010-045959药品认证管理中心药品认证管理中心个人个人对调查此此类举报的的经验v1、粗品与精制品的差、粗品与精制品的差别？v 外外观、熔点、含量、效价等、熔点、含量、效价等项目的目的对比，判比，判断是否粗品不断是否粗品不经过精制就可达到精制品的精制就可达到精制品的质量量标准？准？v2、从以下几个方面开展、从以下几个方面开展进一步的一步的调查：v-是否具是否具备精制的生精制的生产条件？条件？v-从生从生产车间的空的空调、制水等公用、制水等公用设施的运行施的运行和使用和使用记录，判断是否，判断是否进行了生行了生产操作？操作？2010-042010-046060药品认证管理中心药品认证管理中心v-根据被根据被调查品种的生品种的生产工工艺，选择有唯一性的有唯一性的物料物料进行平衡。行平衡。v3、对调查中所涉及到的中所涉及到的记录的真的真实性要性要进行分析，行分析，防止被不真防止被不真实的的记录误导，必要，必要时可可对记录中的操中的操作人作人员进行行单独独调查。2010-042010-046161药品认证管理中心药品认证管理中心v进一步的一步的调查过程：程：v在在现场打开包装打开包装检查发现，其包装，其包装为：25kg的的纸板板桶中，装有桶中，装有1kg/袋袋荧光素光素钠25袋（两袋（两层塑料袋），塑料袋），再外加两再外加两层大的塑料袋，未大的塑料袋，未见该批生批生产记录中所描述中所描述的牛皮的牛皮纸袋及袋及5kg/袋的塑料薄膜包装袋。袋的塑料薄膜包装袋。