低剂量尿激酶联合四步按摩法...内瘘血栓形成效果及作用机制_张敬涛.pdf

北京中医药 2023 年 2 月第 42 卷第 2 期 Beijing Journal of Traditional Chinese Medicine，February，2023，Vol.42，No.2低剂量尿激酶联合四步按摩法治疗自体动静脉内瘘血栓形成效果及作用机制张敬涛 霍鹏飞 张晶晶 林慧芳 王娟 郑建芳 秦振书（邢台市人民医院急诊科，邢台 054000）【摘要】目的观察低剂量尿激酶联合四步按摩法治疗自体动静脉内瘘（AVF）血栓形成的效果，并探讨其作用机制。方法选取2020年3月2021年5月邢台市人民医院收治的86例AVF血栓形成患者，采取随机数字表法将其分成观察组与对照组各43例。对照组予以高剂量尿激酶常规溶栓治疗，观察组采取低剂量尿激酶联合四步按摩法治疗，疗程均不超过3 d。观察 2 组溶栓效果，比较治疗前后 2 组活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、血浆纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）、血浆C反应蛋白（CRP）、可溶性内皮细胞蛋白C受体（sEPCR）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）水平。记录2组不良事件发生情况。结果与对照组相比，观察组内瘘再通率高，内瘘溶通时间短，瘘口处内径大，溶通后首次透析血流量多，差异均有统计学意义（P0.05）。治疗后2组APTT、PT均较治疗前延长，血浆FIB、D-D、CRP、sEPCR和HMGB1水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P0.05）；且观察组以上指标均比对照组变化更明显（P0.05）。观察组不良事件发生率低于对照组（P0.05），具有可比性。本 研 究 经 医 院 医 学 伦 理 委 员 会 批 准（2017031）。1.2诊断标准AVF血栓形成诊断：参照 动静脉内瘘血栓的诊断和处理7标准。1.3纳入标准血栓形成至就诊时间72 h；患者自愿签署知情同意书；吻合血管均为前臂腕部桡动脉-头静脉，吻合方式均为端侧吻合（即静脉端、动脉侧吻合）；年龄4075岁，性别不限。1.4排除标准合并恶性肿瘤、肝功能不全、出血性疾病或重度高血压等不宜溶栓治疗者；精神异常或无自主意识者；入组时存在其他血栓性疾病者；血管严重钙化导致的闭塞；尿激酶使用禁忌证者；平行参加其他临床研究者。2 治疗与观察方法 2.1治疗方法2组治疗前均接受血常规、血生化、凝血功能等基础检查，且经彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司，型号Logiq 700）进行血栓定位，溶栓前充分掌握适应证、禁忌证，进行溶栓前评估。溶栓期间注意观察患者意识、生命体征、注射部位等情况。2.1.1对照组：给予高剂量注射用尿激酶（成都通德药业有限公司）溶栓治疗。首先向血栓方向将10万单位尿激酶，于0.5 h内推注完；然后将80万单位尿激酶用微量泵以24 mL/h泵入，期间瘘口上10 cm处以止血带进行间断性敷扎（每5 min松开1次，每次松开1 min）以增加局部药物浓度；内瘘再通后停止泵入尿激酶及敷扎8。每日总剂量100万单位，最多连用3 d。2.1.2观察组：采用低剂量尿激酶联合四步按摩法治疗，用0.9%氯化钠注射液将20万单位注射用尿激酶稀释至40 mL，采用与对照组相同的穿刺方法，先快速静脉推注5 mL，再以10 mL/h泵速缓慢泵入。同时配合四步按摩法，每种手法（揉、捏、叩、推）依次按摩 2030 s，为 1 个周期，间隔2 min进入下个按摩周期，间断性敷扎（每5 min松开1次，每次松开1 min，松开时停止按摩），直至内瘘再通后停止泵入尿激酶、敷扎及按摩，最多连用3 d。揉法为横向重叠双手拇指，螺纹面置于血栓处并进行节律性按压揉动，其余手指于对侧助力；捏法为将拇指、示指、中指对合成钳形，运用掌指关节的屈身运动对血栓部位进行提捏；叩法为将左手拇指按压于血栓处，以握拳的右手小鱼际部位连续快速（约200 次/min）叩击左手拇指，力度均匀；推法为左手固定患肢，以右掌大鱼际部位沿血管走行，顺着血流运行的方向进行推按。2.2观察指标与方法2.2.1记录2组内瘘再通率、内瘘溶通时间、瘘口处内径及溶通后首次透析血流量：内瘘再通标准9：溶栓后024 h内听诊闻及血管杂音、触诊触及震颤，彩色多普勒超声检查显示有连续血流通过，可顺利（血流量180 mL/min）完成1次透析。瘘口处内径及溶通后首次透析血流量均运用彩色多普勒超声检查测定，若2次血流量测定差值10%，则再测定1次，最终值取2次接近值的平均值。2.2.2测定治疗前后凝血功能指标：治疗前后抽取 每 位 受 试 对 象 6 mL 肘 静 脉 血，4 C 离 心（3 000 r/min、半径 13.5 cm）10 min，分离血浆，分装后-20冻存待检。以CA550型全自动血凝仪（日本 Sysmex 公司）测定活化部分凝血酶原时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）；选用 Coatron M1型血凝分析仪（德国TECO公司），分别采用凝固法和免疫比浊法（试剂盒均购自深圳雷杜公司）检测血浆纤维蛋白原（FIB）、D二聚体（DD）浓度；使用PA8800型特种蛋白分析仪（南京普朗医疗），免疫散射比浊法（试剂盒由湖南德荣生物提供）测定血浆C反应蛋白（CRP）含量；以ST-360型酶标仪（上海科华），酶联免疫法（试剂盒均购自上海拜力生物）检测血浆可溶性内皮细胞蛋白C受 体（sEPCR）、高 迁 移 率 族 蛋 白（HMG）B1水平。2.2.3安全性指标：观察一般生命体征（包括血压、心率、体温、呼吸频率）；记录实验室检查（肝肾功能、血尿便常规）及血栓脱落、血肿、出血、感染等不良事件。2.3统计学方法采用SPSS 21.0统计软件处理数据，符合正态 163北京中医药 2023 年 2 月第 42 卷第 2 期 Beijing Journal of Traditional Chinese Medicine，February，2023，Vol.42，No.2分布的计量资料用均数标准差（-xs）表示，比较采用t检验；计数资料比较采用2检验。P0.05为差异有统计学意义。3 结果 3.12组溶栓效果比较观 察 组 内 瘘 再 通 率 95.35%、对 照 组 为76.74%，2 组间差异有统计学意义（2=6.198，P0.05）。与对照组比较，观察组内瘘溶通时间短、瘘口处内径大、溶通后首次透析血流量多，2组间差异有统计学意义（P0.05）。见表1。3.22组治疗前后凝血功能指标比较与治疗前比较，治疗后2组APTT、PT均延长，FIB、D D 水 平 均 降 低，差 异 有 统 计 学 意 义（P0.05）；治疗后，观察组各项指标变化均较对照组明显，差异有统计学意义（P0.05）。见表2。3.32组治疗前后血浆CRP、sEPCR和HMGB1水平比较治疗后，2 组血浆 CRP、sEPCR 和 HMGB1 水平均较治疗前降低（P0.05）；且观察组以上指标水平均低于对照组（P0.05）。见表2。3.4安全性评价治疗期间，对照组穿刺部位血肿7例，出血4例，不良事件发生率为25.58%；观察组穿刺部位血肿 2例，出血 1例，不良事件发生率为 6.98%。观察组不良事件发生率低于对照组（P0.05）。均经对症处理后缓解。2 组均无血栓脱落、过敏反应、颅内出血、内脏出血等严重不良事件发生，其他安全性指标亦均未观察到异常。4 讨论 随着近年来我国人口老龄化的加速，高血压、糖尿病、肥胖等的患病人数不断增加，使终末期肾脏病的患病风险增加，最终需行MHD治疗的患者也逐年增多。AVF因操作简便、费用低、使用寿命长、并发症少等优点，已成为我国MHD患者应用最广泛（约80%）、最理想的血管通路，保证和延长AVF使用寿命对顺利完成透析、保护患者生命、减少住院和医疗费用具有重要意义10。血栓形成是临床中导致 AVF 丧失功能的主要原因，了解其形成原因并采取及时有效的干预措施是目前临床研究的重点。研究11显示，静脉血管受到由动脉进入静脉的血流剪切力的影响，易逐渐动脉化，随着透析次数的增多，心脏及外周血管等改变均可引起内瘘处静脉血管壁增厚，且血管在频繁遭受损伤的过程中无法及时进行自我修复，易导致内瘘纤维增生，血小板激活、聚集，使血栓形成的风险增加，故血管内皮增生和血管内膜功能障碍是AVF出现血栓形成的必要条件。手术取栓和药物溶栓是当前AVF血栓形成的主要干预措施，但前者损伤较大、操作繁琐、局限性较多（如预后受血栓部位影响、对多处血栓效果不佳等），药物溶栓由于操作简单、损伤小、花费少、见效快、适用范围广等优势，成为AVF血栓形成患者最常用的治疗手段12。尿激酶是临床上经典且疗效确切的溶栓药物，一方面通过直接作用于纤维蛋白溶解系统，将纤溶酶原裂解为纤溶酶而发挥溶栓作用，另一方面可提高二磷酸腺苷（ADP）酶活性，抑制 ADP 诱导的血小板聚集，起到预防血栓形成的效果13。表12组溶栓效果比较（x s）组别观察组对照组t值P值例数4343溶通时间（h）5.271.438.462.197.9980.05瘘口内径（mm）2.060.351.430.269.4750.05透析血流量（mL/min）236.4935.72183.7430.277.3880.05表22组治疗前后凝血功能指标及血浆CRP、sEPCR和HMGB1水平比较（x s）组别观察组对照组t值P值例数4343时间治疗前治疗后治疗前治疗后凝血功能指标APTT（s）32.614.3740.193.32*33.784.6036.843.75*4.3860.05PT（s）10.462.1812.271.32*9.982.0311.151.64*3.4890.05FIB（g/L）4.960.833.180.64*5.130.913.750.80*3.6480.05DD（g/L）297.4965.83176.3235.17*288.7667.34207.5542.96*3.6880.05CRP（mg/L）33.379.429.763.18*31.869.0515.394.50*6.7000.05sEPCR（g/L）95.2923.5143.7811.32*92.4722.6854.9313.64*4.1250.05HMGB1（g/L）14.724.156.191.83*15.584.378.782.34*5.7170.05与治疗前比较，*P0.05；与对照组比较，P0.05 164北京中医药 2023 年 2 月第 42 卷第 2 期 Beijing Journal of Traditional Chinese Medicine，February，2023，Vol.42，No.2然而由于尿激酶半衰期较短（15 min）、机体高凝状态、血栓块残留等原因，单纯尿激酶溶栓有时无法取得满意效果，同时因本品可激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原及血循环中的未结合型纤溶酶原，故高剂量使用时可能引发严重的出血并发症。有研究14指出，低剂量尿激酶治疗内瘘血栓可明显降低出血风险，但溶栓效应也有所降低。因此有必要考虑联合其他干预手段，以维持AVF的通畅性。中国血液透析用血管通路专家共识（第 2版）15中将手法按摩放在内瘘急性血栓形成干预措施的重要位置，相关研究16认为AVF血栓形成后，在尿激酶溶栓基础上配合手法按摩可取得较佳疗效。四步按摩法为结合中医推拿按摩法的一种治疗方法，具有调畅气血、活络散瘀的作用，通过对血栓部位进行揉、捏、叩、推，可促进内瘘处气血循环，改善供血情况，利于缩短溶通时间，增加再通后透析血流量，并且有助于减少传统按摩法引起的皮下血肿等并发症，及减轻传统按摩法给患者造成的疼痛感。鲁华等17研究表明，四步按摩法对AVF血栓形成患者具有确切的临床疗效，能显著提高溶栓药物的溶栓效果，降低血肿发生风险。本研究显示，低剂量尿激酶联合四步按摩法与单用高剂量尿激酶治疗AVF血栓形成均可取得较好的溶栓效果，但与对照组相比，观察组内瘘再通率显著提高，内瘘溶通时间也更短，瘘口处内径与溶通后首次透析血流量亦均显著增加，整体效果更突出。笔者分析原因可能为四步按摩法一方面能促进血栓形成部位的血液循环，加速血栓解聚；另一方面通过手法按摩使尿激酶与血栓接触更充分，从而增强了尿激酶的溶栓效果。另外，从安全性角度来看，2组均未发生颅内出血、严重出血等严重不良事件，且观察组穿刺部位血肿、出血的发生率显著降低。可见，将低剂量尿激酶联合四步按摩法用于治疗AVF血栓形成是安全可行且有效的。AVF血栓形成是机体正常抗凝、止血及纤维蛋白溶解系统功能动态平衡失调所致，故临床中将凝血功能指标作为该病主要监测指标之一18。其中APTT和PT是凝血功能指标中最基础的2个指标，分别反映内源性和外源性凝血系统，二者缩短见于高凝状态和血栓性疾病等；FIB是参与凝血过程中的重要纤维蛋白，可溶性FIB在凝血最后阶段转变为不溶性纤维蛋白，从而使血液凝固，FIB升高是血栓形成的重要危险因素，可反映AVF患者凝血机能状态；D-D是目前公认的体现纤维蛋白降解程度的重要指标，能特异性反映纤维蛋白酶对血浆交联FIB的降解情况。本研究显示，治疗后，观察组对APTT、PT的延长作用及对血浆FIB、D-D水平的降低作用均较对照组更显著，说明低剂量尿激酶联合四步按摩法对AVF血栓形成患者凝血功能的改善效果要比单用高剂量尿激酶更显著。既往研究19发现，按摩疗法可能通过改善血栓患者凝血功能，增强药物的抗凝效果。笔者认为，“进一步改善凝血功能”可能是本研究采用低剂量尿激酶联合四步按摩法治疗 AVF 血栓形成，也可能通过进一步改善凝血功能以提高溶栓效果。炎症反应在血管内皮损伤及异常增生过程中发挥了重要作用，参与AVF血栓形成20。CRP是提示机体炎症状态的经典指标，既往研究21表明，内瘘血栓组患者血中hs-CRP水平较通畅组显著升高，说明AVF血栓形成患者机体处于炎症状态，且随着MHD次数的增加，内瘘血栓组CRP水平不断升，且均高于通畅组，提示血栓组血液透析过程可产生更强的炎症反应，用CRP预测内瘘血栓形成具有较好的敏感性与特异性。sEPCR 是血浆蛋白C（PC）受体，是人体PC抗凝系统的重要组成部分，同时也参与了机体炎症损伤过程，当机体处于炎性病理状态时，原本附着于血管内皮细胞表面的EPCR大量释放入血成为sEPCR，从而大大减少PC与其受体EPCR的结合，使得体内PC途径的抗凝效果大幅降低，因此AVF患者血浆sEPCR 水平异常升高提示体内存在一定的血管内皮损伤、炎症反应及血栓形成22。HMGB1是一种具有多种生物学功能的核内蛋白，由免疫活性细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、单核细胞等）分泌，广泛分布于心、肝、肺、肾、脑、淋巴等组织，参与调节炎症信号通路的表达等过程，当炎症或损伤发生时，则由免疫活性细胞、坏死细胞主动或被动释放，进入细胞间隙的HMGB1表现出损伤信号因子及致炎因子等作用，与其他炎症因子相互诱生，活化体内炎症细胞，促进 AVF 血栓形成23-24。本研究显示，治疗后，观察组对血浆CRP、sEPCR和HMGB1浓度的降低作用比对照组更显著；提示低剂量尿激酶联合四步按摩法在抑 165北京中医药 2023 年 2 月第 42 卷第 2 期 Beijing Journal of Traditional Chinese Medicine，February，2023，Vol.42，No.2制AVF血栓形成患者体内炎症反应方面的作用较单用高剂量尿激酶更显著。WHITE 等25研究发现，按摩疗法可能通过抑制白细胞介素8、肿瘤坏死因子及单核细胞趋化蛋白1等炎症因子表达，减轻高强度间歇运动后全身炎症反应，从而减少运动疲劳和延迟性肌肉酸痛的发生，加速运动后身体机能的恢复。笔者推测，“进一步下调血中炎性介质CRP、sEPCR和HMGB1的表达水平”可能是采用低剂量尿激酶联合四步按摩法治疗AVF血栓形成实现增效的另一关键原因。综上所述，低剂量尿激酶联合四步按摩法治疗AVF血栓形成的溶栓效果显著，可进一步改善机体凝血功能及下调血浆CRP、sEPCR和HMGB1的表达水平，并能减少尿激酶的不良反应。但该治疗方案的有效性与安全性有待前瞻性、大样本、多中心的随机对照研究进一步验证和补充。参考文献1 LYU B,CHAN MR,YEVZLIN AS,et al.Catheter dependence after arteriovenous fistula or graft placement among elderly patients on hemodialysisJ.Am J Kidney Dis,2021,78(3):399-408,e1.2 STEINKE T,RIECK J,NUTH L.Endovascular arteriovenous fistula for hemodialysis accessJ.Gefsschirurgie,2019,24(Suppl 1):S25-S31.3 庞娟.四步按摩法联合多药物治疗血液透析患者动静脉内瘘血栓的临床研究J.中外医疗,2019,38(18):60-63.4 WAN Z,XIANG R,WANG H,et al.Comparative efficacy and safety of local and peripheral venous thrombolytic therapy with urokinase for thrombosed hemodialysis arteriovenous fistulasJ.Exp Ther Med,2019,17(5):4279-4284.5 栗正,王威,包玲,等.肾脏疾病血栓形成期的实验室凝血检查及临床意义J.山西医药杂志,2019,48(2):155-157.6 SARIOGLU O,CAPAR AE,BELET U,et al.Relationship 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Chinese Medicine，February，2023，Vol.42，No.2药对治疗深静脉血栓形成机制研究J.北京中医药,2021,40(2):189-194.25WHITE GE,WEST SL,CATERINI JE,et al.Massage therapy modulates inflammatory mediators following sprint exercise in healthy male athletesJ.J Funct Morphol Kinesiol,2020,5(1):9.Effect and mechanism of low dose urokinase combined with four-step massage in the treatment of autogenous arteriovenous fistula thrombosisZHANG Jing-tao，HUO Peng-fei，ZHANG Jing-jing，LIN Hui-fang，WANG Juan，ZHENG Jian-fang，QIN Zhen-shu（Emergency Department of Xingtai Municipal Peoples Hospital，Xingtai 054000，China）ABSTRACT Objective To observe the effect of low dose urokinase combined with four-step massage on autogenous arteriovenous fistula（AVF）thrombosis and explore its mechanism.Methods A total of 86 patients with AVF thrombosis admitted to Xingtai Peoples Hospital from March 2020 to May 2021 were selected and divided into observation group and control group by random number table method with 43 cases in each group.The control group was given routine thrombolytic therapy with high-dose urokinase，while the observation group was given low-dose urokinase combined with four-step massage，and the treatment course of both groups was no more than 3 days.The thrombolytic effect of 2 groups was observed，the levels of coagulation function indexes activated partial prothrombin time（APTT），prothrombin time（PT），plasma fibrinogen（FIB），D-dimer（D-D），plasma C-reactive protein（CRP），soluble endothelial cell protein C receptor（sEPCR）and high mobility group protein B1（HMGB1）were compared between the two groups before and after treatment.Treatment related side effects were recorded in 2 groups.Result Compared with the control group，the observation group had higher internal fistula recirculation rate，shorter internal fistula lysis time，larger internal diameter at the orifice fistula，and higher initial dialysis blood flow after dissolution，with statistical significance（P0.05）.After treatment，APTT and PT in 2 groups were longer than that before treatment，and plasma FIB and D-D，CRP，sEPCR and HMGB1 levels were lower than that before treatment，with statistical significance（P0.05）.After treatment，the above indexes in the observation group changed more significantly than that in the control group（P0.05）.The incidence of adverse events in observation group was lower than that in control group（P0.05）.No serious adverse events such as thrombus loss，allergic reaction，intracranial hemorrhage and visceral hemorrhage occurred in the 2 groups，and no abnormalities were observed in other safety indicators.Conclusion The thrombolytic effect of low-dose urokinase combined with four-step massage in the treatment of AVF thrombosis is better than that of conventional thrombolytic therapy with high-dose urokinase，which can improve the thrombolytic effect and reduce the adverse reactions of urokinase.The mechanism of action may be related to improving coagulation function and down-regulation of CRP，sEPCR and HMGB1 levels.Keywords autologous arteriovenous fistula；thrombosis；urokinase；four-step massage；coagulation function；inflammatory reaction（收稿日期：2022-05-19）欢迎关注 北京中医药 杂志微信公众号为提升杂志学术影响力，扩大信息传播的覆盖面和使传播效果达到最大化，北京中医药 开通了微信公众号平台。登录微信，查找公众号“北京中医药杂志”，添加“关注”后,即可成为本刊的微信平台用户。届时，您将及时收到本刊定期发布的“最新目录”“专题推荐”“文章推荐”等学术前沿消息，并可通过链接登录本刊官网完成投稿、查稿等操作。欢迎各位读者、作者及专家关注。167