低氧导致小鼠注意缺陷多动障碍样行为及其突触损伤机制_赵子瑜.pdf

DOI:10.13276/j.issn.2097-1656.2023.03.007军事预防医学专题低氧导致小鼠注意缺陷多动障碍样行为及其突触损伤机制赵子瑜1，2，刘启玲2，姚金余1，2，董小铷1，董倩1，王涛1，周杨1，曹子鹏1(1空军军医大学军事预防医学系军队劳动与环境卫生学教研室，特殊作业环境危害评估与防治教育部重点实验室，陕西 西安 710032;2陕西中医药大学公共卫生学院，陕西 咸阳 712046)基金项目:国家自然科学基金面上项目(82271913);军队卫勤保障能力创新与生成专项(20WQ014)作者简介:赵子瑜，硕士研究生，从事特殊环境脑损伤保护措施研究，Tel:[phone]，E-mail:474546398 通信作者:周杨，Tel:[phone]，E-mail:zhouyang ;曹子鹏，Tel:[phone]，E-mail:czpeng 网络首发:https:/ 目的探讨低氧暴露导致小鼠注意缺陷多动障碍样行为及其突触损伤机制。方法随机将 3 周龄C57BL/6 雄性小鼠分为对照组和低氧组，每组 15 只。低氧组置于高原环境模拟舱进行 14 d 低氧暴露，设置海拔高度 6 000 m。采用旷场实验、Y 迷宫、高架十字迷宫实验观察小鼠行为;采用透射电镜观察前额叶皮质和纹状体突触超微结构;使用试剂盒检测前额叶皮质和纹状体内过氧化氢、活性氧(OS)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)的含量以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和总超氧化物歧化酶(T-SOD)的活性;采用实时定量 PC 和 Western blotting 法检测前额叶皮质、纹状体中脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)表达。结果与对照组相比，低氧组小鼠旷场实验运动总距离和运动速度增加(P 0.01)，静止时间减少(P 0.01);Y 迷宫自主交替率降低(P 0.05);高架十字迷宫进入开放臂次数和探索时间无显著改变(P 0.05)，僵直时间减少(P 0.05);前额叶皮质和纹状体区突触轻度肿胀、边界模糊、染色变浅;前额叶皮质和纹状体中过氧化氢、OS、MDA 含量升高(P 0.05)，BDNF 和 GDNF 的蛋白、mNA 表达下降(P 0.01);前额叶皮质 GSH 含量显著下降(P 0.01)，GSH-PX 和 T-SOD 活性下降(P 0.05);纹状体 T-SOD活性下降(P 0.05)。结论低氧暴露可导致小鼠出现注意缺陷多动障碍样行为和突触结构损伤，与前额叶皮质和纹状体内氧化还原失衡和神经营养因子表达下降有关。关键词 低氧;注意缺陷多动障碍;突触损伤;氧化应激;神经营养因子 中图分类号 749.94 文献标志码 AAttention deficit hyperactivity disorder-like behavior induced by hypoxia in mice and itssynaptic damage mechanismZHAO Ziyu1，2，LIU Qiling2，YAO Jinyu1，2，DONG Xiaoru1，DONG Qian1，WANG Tao1，ZHOU Yang1，CAO Zipeng11Department of Military Occupational and Environmental Health，Ministry of Education Key Laboratory of Hazard Assessmentand Control in Special Operational Environment，School of Military Preventive Medicine，Air Force Medical University，Xian 710032，China;2School of Public Health，Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China Abstract ObjectiveTo explore the attention deficit hyperactivity disorder(ADHD)-like behavior induced byhypoxia in mice and its synaptic damage mechanism.MethodsThe 3-week-old C57BL/6 male mice were randomly dividedinto control group and hypoxia group，with 15 mice in each group.The hypoxia group was placed in the high altitudesimulation cabin at a simulated 6 000 m altitude for 14 d of hypoxia exposure.The open field test，Y maze test and elevatedplus maze test were used to observe the behavior of mice.The ultrastructure of synapses in prefrontal cortex and striatum wasobserved by transmission electron microscopy.The detection kits were used to detect the contents of hydrogen peroxide，reactive oxygen species(OS)，malondialdehyde(MDA)and reduced glutathione(GSH)in prefrontal cortex andstriatum，as well as the activities of glutathione peroxidase(GSH-PX)and total superoxide dismutase(T-SOD)Theexpression levels of brain-derived neurotrophic factor(BDNF)and glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)in922空军军医大学学报2023 年 3 月第 44 卷第 3 期http:prefrontal cortex and striatum were detected by real-time quantitative PC and Western blotting.esultsCompared withthe control group，the total movement distance and movement speed of mice in hypoxia group increased in the open field test(P 0.01)，and the quiescent time decreased(P 0.01)The autonomous alternation rate decreased in the Y maze test(P 0.05)In the elevated plus maze test，there was no significant change in the entering times and exploration time ofopen arm(P 0.05)，but the freezing time decreased(P 0.05)The synapses in prefrontal cortex and striatum wereslightly swollen，blurred and stained shallowly.In prefrontal cortex and striatum，the contents of hydrogen peroxide，OSand MDA increased(P 0.05)，and the protein and mNA expressions of BDNF and GDNF decreased(P 0.01)Inprefrontal cortex，the GSH content decreased significantly(P 0.01)and the activities of GSH-PX and T-SOD decreased(P 0.05)The activity of T-SOD in striatum also decreased(P 0.05)ConclusionHypoxia exposure can lead toADHD-like behavior and synaptic structure damage in mice，which is related to redox imbalances and decreased expressionof neurotrophic factors in prefrontal cortex and striatum.Key words hypoxia;attention deficit hyperactivity disorder;synaptic damage;oxidative stress;neurotrophic factor高原地区环境恶劣，对急进高原人群生理、心理会产生明显影响1。低氧是高原地区最显著的环境因素，高原低氧会导致短期记忆、视觉感知、听觉感知、注意、执行等认知功能受损 2。注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是一类常见的认知障碍疾病，表现为与发育水平不相称的注意力不集中、冲动行为和活动过度，明显影响学习能力、作业能力和身心健康3。相关研究显示，我国儿童、青少年 ADHD 合并患病率为 6.26%，30%患者症状可持续至成年4。慢性低氧环境与 ADHD 的发生有关5，反复间歇性低氧可导致4 10 岁儿童注意缺陷、多动 冲动行为增加6，但是关于低氧暴露动物模型中 ADHD 样行为的研究尚不多见。本课题组在饲养低氧模型小鼠的过程中发现低氧暴露小鼠与对照组小鼠相比自主活动增加，提示低氧暴露可能导致小鼠的ADHD 样行为。在不同脑区中，前额叶皮质、纹状体功能异常被认为与 ADHD 发生关系密切7，磁共振成像研究显示，ADHD 患者前额叶皮质和基底节区域存在显著的发育障碍8，前额叶皮质、纹状体功能异常可导致注意缺陷、冲动、情绪波动、活动过度等行为9。突触是神经元之间相互联系及传递信息的关键结构，突触结构损伤、传递效率下降是导致 ADHD 样行为发生的常见原因10。因此，本研究探讨低氧暴露导致小鼠 ADHD 样行为及前额叶皮质、纹状体区突触损伤的可能机制。1材料与方法1.1材料1.1.1实验动物实验动物为 3 周龄雄性 C57BL/6J小鼠，购自空军军医大学实验动物中心。饲养环境温度为(23 2)，12 h 明/12 h 暗交替，正常摄食，保持环境清洁、安静。将30 只小鼠随机分为对照组和低氧组，每组15 只。所有动物实验经空军军医大学实验动物福利与伦理委员会批准(许可证号:SYXK-2019-001)。1.1.2主要仪器和试剂高原环境模拟舱(贵州风雷)，旷场实验、高架十字迷宫系统(Med Associates，美国)，Y 迷 宫(上 海 欣 软)，超 声 裂 解 破 碎 仪(Sonics，美国)，蛋白电泳系统、全能凝胶成像系统(Bio-ad，美国)，Nanodrop-2000 核 酸 定 量 仪(Thermo FisherScientific，美国)，反转录基因扩增仪、7500 型实时定量 PC 仪(ABI，美国)，透射电子显微镜(JEOL，日本)。活性氧(reactive oxygen species，OS)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、还原型谷胱甘肽(reducedglutathione，GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase，GSH-PX)和 总 超 氧 化 物 歧 化 酶(totalsuperoxide dismutase，T-SOD)测定试剂盒(南京建成)，蛋白样品缓冲液、IPA 组织裂解液(上海碧云天)，BCA 蛋白定量试剂盒、增强化学发光试剂(ThermoFisher Scientific，美国)，-actin 抗体(Proteintech，美国)，脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophicfactor，BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(glialcell line-derived neurotrophic factor，GDNF)抗体(CellSignaling Technology，美国)，聚偏氟乙烯(polyvinylidenefluoride，PVDF)膜(Millipore，美国)，Trizol 试 剂(Invitrogen，美国)，二甲苯、三氯甲苯、异丙醇、无水乙醇(天津富宇)，反转录试剂盒、TB Green PremixEX Tag 实时定量 PC 试剂盒(TaKaa，日本)。1.2方法1.2.1高原低氧暴露模型将低氧组动物置于高原环境模拟舱中，模拟海拔高度设置为6 000 m，舱内氧分压为 72 75 mmHg，温度(23 2)，相对湿度50%60%，暴露 14 d，自由饮食饮水11。032http:J Air Force Med UnivVol.44 No.320231.2.2旷场实验小鼠提前 1 d 放入行为学检测室适应，保持环境安静，第 2 日进行旷场实验。将小鼠放入箱内底面中心，每次 1 只，系统自动记录小鼠的活动情况，每次 5 min。每只动物测试完毕以 750 mL/L乙醇喷洒消除气味影响。1.2.3Y 迷宫自发交替实验Y 迷宫由相邻的三个臂(30 cm 8 cm 15 cm)组成，两臂间夹角为 120，将动物放在任一臂末端，自由探索5 min，记录:总进臂次数:以小鼠 4 只脚均进入臂为进臂 1 次;交替次数:依次连续进入 Y 迷宫 3 个臂为 1 次;最大轮流次数:总进臂次数 2。交替率=(交替次数/最大轮流次数)100%。1.2.4高架十字迷宫实验迷宫由两个开放臂和两个闭合臂(长30 cm，宽5 cm)组成，距离地面65 cm高。测试时将动物置于迷宫的中央平台，头朝任一开放臂，记录动物 5 min 内的活动指标:进入开放臂次数、开放臂探索时间和僵直行为的持续时间。1.2.5透射电镜观察动物腹腔注射 10 g/L 戊巴比妥钠(60 mg/kg)麻醉后开胸，主动脉采用 37 生理盐水灌注以冲洗血液，取前额叶皮质和纹状体，置于电镜固定液中 4 避光固定 2 4 h。切取 1 mm 1 mm 1 mm 组织块，0.1 mol/L 磷酸缓冲液漂洗 6 次，10 g/L 锇酸 磷酸缓冲液固定 1 h，无水乙醇脱水，包埋，修块，切片，厚度 60 80 nm，铀铅双染色，在透射电镜下观察。1.2.6氧化应激指标检测动物深度麻醉后开胸，采用 37 生理盐水灌注，取前额叶皮质及纹状体。组织中过氧化氢、OS、MDA、GSH 含量和 GSH-PX、T-SOD 活性等采用试剂盒进行检测，操作步骤按照说明书严格执行。1.2.7Western blotting取动物前额叶皮质、纹状体，每 1 mg 组织加 10 L IPA 组织裂解液，充分研磨组织，超声裂解仪裂解，离心(12 500 r/min，15 min)，取上清，使用 BCA 试剂盒进行蛋白定量。加入蛋白样品缓冲液，煮沸 5 min。取 50 g 蛋白上样进行电泳、电转，随后用 50 g/L BSA 室温封闭 1 h，加入相应一抗(1 1 000)4 孵育过夜(12 h)。磷酸盐吐温缓冲液洗膜 3 次后，加入 HP 二抗(1 2 000)室温孵育 1 h。全能凝胶成像系统检测蛋白质表达，以目的蛋白/-actin 吸光度比值表示蛋白的相对表达量12。1.2.8实时定量 PCTrizol 法提取动物组织中总NA，Nanodrop-2000 核酸定量仪确定浓度和纯度。按照反转录试剂盒规范操作方法，将 NA 反转录为cDNA。按照实时定量 PC 试剂盒说明书配置 PC 反应体系，扩增，反应条件:95 30 s;95 5 s，60 35 s，循环40 次;72 10 min。引物序列为-actin上游:5AGC CAT GTA CGT AGC CAT CC3;-actin下游:5GCT GTG GTG GTG AAG CTG TA3;bdnf上游:5CTG AGC GTG TGT GAC AGT ATT A3;bdnf 下游:5CTT TGG ATA CCG GGA CTT TCT C3;gdnf 上游:5 CTG CCC GCC GCC AAT ATG3;gdnf下游:5GCC GCT TGT TTA TCT GGT GAC3。以-actin 为内参，采用 2 Ct法计算 mNA 的相对表达量。1.2.9统计学分析使用 Graphpad Prism 8.0 软件对实验数据进行处理，两组间比较分析采用 two-tailedStudents t test。P 0.05 表示差异有统计学意义。2结果2.1低氧暴露导致小鼠自主活动增加与对照组相比，低氧组小鼠旷场实验运动总距离和运动速度增加(P 0.01，图 1A B)，静止时间减少(P 0.01，图 1C)，表明低氧暴露导致小鼠自主活动增加;而两组小鼠在中央区活动时间和运动距离没有显著差异(P 0.05，图 1D F)，说明低氧暴露未导致明显的焦虑行为。A:运动总距离;B:运动速度;C:静止时间;D:中央区活动时间比;E:中央区运动距离比;F:运动轨迹图。n=15，bP 0.01。图 1低氧暴露影响小鼠自主活动132空军军医大学学报2023 年 3 月第 44 卷第 3 期http:2.2低氧暴露导致小鼠注意力下降与对照组相比，低氧组小鼠 Y 迷宫总进臂次数无明显差别(P 0.05，图 2A)，而自主交替率显著降低(P 0.05，图 2B)，表明低氧暴露导致小鼠注意力下降。A:总进臂次数;B:自主交替率。n=15，aP 0.05。图 2低氧暴露影响小鼠注意力2.3低氧暴露对小鼠焦虑状态无明显影响与对照组相比，低氧组小鼠高架十字迷宫开放臂探索时间和进入开放臂次数没有明显差别(P 0.05，图 3A B)，表明低氧暴露对小鼠焦虑状态无明显影响。而与对照组相比，低氧组小鼠僵直时间减少(P 0.05，图 3C)，与低氧暴露导致小鼠自主活动增加有关。A:开放臂探索时间;B:进入开放臂次数;C:僵直时间。n=15，aP 0.05。图 3低氧暴露对小鼠焦虑状态无明显影响2.4低氧暴露导致前额叶皮质和纹状体内突触损伤透射电镜结果显示，对照组小鼠突触结构完整，突触间隙清晰明确，染色较深，突触体分布密度较高;而低氧组小鼠前额叶皮质和纹状体的突触结构轻度肿胀，神经髓鞘结构松散，边界变模糊不清，染色变浅(图 4)。图 4低氧暴露影响小鼠前额叶皮质和纹状体突触结构(标尺为 500 nm)2.5低氧暴露导致前额叶皮质和纹状体内氧化还原失衡与对照组相比，低氧组小鼠前额叶皮质内过氧化氢、OS、MDA 含量升高(P 0.05，图 5A C)，GSH 含量显著降低(P 0.01，图 5D)，GSH-PX 和T-SOD 活性降低(P 0.05，图 5E F)。与对照组相比，低氧组小鼠纹状体内过氧化氢、OS、MDA 含量升高(P 0.05，P 0.01，图 5A C)，T-SOD 活性降低(P 0.05，图 5F)。以上结果表明，低氧暴露导致小鼠前额叶皮质和纹状体内氧化还原失衡。A:过氧化氢含量;B:OS 荧光强度;C:MDA 含量;D:GSH 含量;E:GSH-PX 酶活性;F:T-SOD 酶活性。n=3，aP 0.05，bP 0.01。图 5低氧暴露影响小鼠前额叶皮质和纹状体氧化还原平衡232http:J Air Force Med UnivVol.44 No.320232.6低氧暴露导致前额叶皮质和纹状体内 BDNF、GDNF 表达下降与对照组相比，低氧组小鼠前额叶皮质内 BDNF 和GDNF 的蛋白、mNA 表达下降(P 0.01，图6A C);纹状体内 BDNF、GDNF 的蛋白及 mNA 表达也降低(P 0.01，图 6D F)。A:前额叶皮质 BDNF、GDNF 蛋白表达水平;B:前额叶皮质 BDNF、GDNF 蛋白相对表达量;C:前额叶皮质 bdnf、gdnf mNA 相对表达量;D:纹状体 BDNF、GDNF 蛋白表达水平;E:纹状体 BDNF、GDNF 蛋白相对表达量;F:纹状体 bdnf、gdnf mNA 相对表达量。n=4，bP 0.01。图 6低氧暴露影响小鼠前额叶皮质和纹状体 BDNF、GDNF 表达3讨论我国高原地区面积广阔，近年来越来越多的人到高原地区定居。高原环境会影响人体包括记忆、感知觉和注意等在内的认知功能2，研究长期低氧导致的脑认知功能损伤具有重要意义。注意处于认知功能的基础地位，存在注意缺陷、多动 冲动症状，会影响学习能力、作业能力和社会适应能力13。低氧能够影响注意行为，FEDDESEN 等14 研究发现，在海拔3 440 m 时急性高原病患者脑电 beta 波显著增强，而未患病组在海拔 5 050 m 时 beta 波增强，beta 波增强与脑区兴奋、过度警觉等注意行为有关。以反复间歇性低氧为特征的阻塞性睡眠呼吸暂停儿童中发生注意缺陷、多动表现者高达 30%以上15。在日常饲养低氧暴露模型小鼠时，我们发现低氧组小鼠较对照组更活跃，进一步通过旷场实验证实低氧组小鼠自主活动水平增强，通过 Y 迷宫实验证实低氧组小鼠自发交替率下降，表现出注意缺陷 多动状态。而旷场实验和高架十字迷宫实验显示低氧组小鼠未出现明显的焦虑状态，说明低氧后出现的注意缺陷 多动样行为与焦虑状态无关。适宜的氧浓度是脑发挥正常功能的必要条件16。脑的能量来源大部分由葡萄糖氧化产生，低氧时神经元内氧化代谢障碍，大量丙酮被还原成乳酸，三磷酸腺苷和磷酸肌酸减少，神经元的氧化代谢功能受到影响17。OS 是细胞内氧化代谢的副产物，是调节生理和病理功能的重要氧化还原信号分子，而低氧影响线粒体呼吸链功能，导致电子泄露，泄露电子与氧结合产生大量 OS，进而造成氧化应激损伤17。MDA 是过量 OS 氧化磷脂后的产物，其含量反映氧化损伤的程度。GSH-PX 和 SOD 是细胞内清除自由基的抗氧化酶18。本研究发现，低氧暴露导致小鼠前额叶皮质和纹状体内过氧化氢、OS、MDA 水平升高，前额叶皮质内 GSH 含量、GSH-PX 和 T-SOD 酶活性下降，纹状体内 T-SOD 酶活性下降，提示低氧暴露引起前额叶皮质和纹状体内氧化还原平衡紊乱，神经元内氧自由基生成过多，抗氧化酶活性下降，蛋白质、脂质过氧化，进而损伤神经元突触。突触可塑性是突触长期效能的基础，神经元内氧化应激反应可抑制突触可塑性，引起神经元突触损伤19。本研究证实，低氧导致前额叶皮质、纹状体内突触间隙增大，突触结构模糊不清，突触效能下降，可能是低氧导致注意缺陷多动障碍样行为的机制。ADHD 发病机制复杂，神经营养因子与其发生有332空军军医大学学报2023 年 3 月第 44 卷第 3 期http:关20。BDNF 是脑内重要的神经调节因子，参与了神经元存活、分化及发育，内源性 BDNF 既是中枢兴奋性神经元的关键调控因子，也能间接调节注意和冲动行为21。GDNF 也是一种有效的神经营养因子，可以增加神经元存活的数量以及对神经递质的摄取，增大神经元体积并促进其轴索的延伸。相关研究证实，BDNF、GDNF 表达水平下降，是 ADHD 发生的重要原因20。本研究结果发现，低氧暴露小鼠前额叶皮质和纹状体内 BDNF 和 GDNF 表达均下降，可能是导致突触损伤的原因之一。综上所述，本研究发现低氧暴露能够导致小鼠出现注意缺陷多动障碍样行为和前额叶皮质、纹状体内突触损伤，其机制可能与氧化还原失衡和 BDNF、GDNF 表达下降有关。【参考文献】1LUKS A M，HACKETT P H.Medical conditions and high-altitudetravelJ N Engl J Med，2022，386(4):364373.2LI Y，WANG Y.Effects of long-term exposure to high altitude hypoxiaon cognitive function and its mechanism:a narrative review J Brain Sci，2022，12(6):808.3KIAN N，SAMIEEFA N，EZAEI N.Prenatal risk factors andgenetic causes of ADHD in childrenJ World J Pediatr，2022，18(5):308319.4李平，金梅花，金正勇，等.褪黑素治疗注意缺陷多动障碍儿童睡眠障碍的研究进展J 中国妇幼保健，2022，37(21):41014104.5PIEOVM，KOPDOV M，UJHZY E，et al.Impact of prenatalhypoxia on the development and behavior of the rat offspring J Physiol es，2020，69(Suppl 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