第14章医学遗传专题.ppt

第十四章第十四章 医学遗传学专题医学遗传学专题医学细胞生物学和遗传学医学细胞生物学和遗传学普通高等教育国家级“十一五”规划教材科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社第一节肿瘤遗传学第一节肿瘤遗传学v肿瘤肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物新生物(neoplasm)。v肿瘤细胞肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞。是一个累积了不同基因突变的体细胞。(这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合大量细胞的集合肿瘤肿瘤)v肿瘤遗传学肿瘤遗传学是研究肿瘤与遗传关系以及肿瘤发是研究肿瘤与遗传关系以及肿瘤发病的遗传机理的一门学科。病的遗传机理的一门学科。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社一、肿瘤的遗传基础一、肿瘤的遗传基础v流行病学调查研究发现，环境因素对肿瘤的发生流行病学调查研究发现，环境因素对肿瘤的发生有重要的影响。环境因素只有改变遗传物质的结有重要的影响。环境因素只有改变遗传物质的结构或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。构或功能才能使正常细胞转变为癌细胞。v从遗传基础来看，有从遗传基础来看，有单基因遗传单基因遗传的肿瘤、的肿瘤、多基因多基因遗传遗传的肿瘤和的肿瘤和染色体畸变染色体畸变引起的肿瘤。引起的肿瘤。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社（一）单基因遗传的肿瘤（一）单基因遗传的肿瘤v在人类的全部肿瘤中，有一部分较少见的恶性肿在人类的全部肿瘤中，有一部分较少见的恶性肿瘤是按孟德尔方式遗传的，即为瘤是按孟德尔方式遗传的，即为单基因遗传单基因遗传的肿的肿瘤，遗传方式通常为瘤，遗传方式通常为常染色体显性常染色体显性遗传。遗传。v这些恶性肿瘤在临床上可分为这些恶性肿瘤在临床上可分为遗传型遗传型和和非遗传型非遗传型两类。两类。肿瘤名称肿瘤名称基因名称基因名称基因定位基因定位视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤RB13q14WilmsWilms瘤瘤(肾母细胞瘤肾母细胞瘤)WT111P13型神经纤维瘤型神经纤维瘤NF117q11.2恶性黑素瘤恶性黑素瘤CDKN2A9P21家族性结肠息肉家族性结肠息肉APC5q21常见的遗传性肿瘤及其相关基因常见的遗传性肿瘤及其相关基因科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)(retinoblastoma,RB)v发发病病情情况况：是是儿儿童童中中较较多多见见的的一一种种眼眼内内恶恶性性肿肿瘤瘤，呈呈常常染染色色体体显显性性遗遗传传，多多见见于于幼幼儿儿，多多数数在在4 4岁岁以以前前发发病病发发病病率率约约为为1/21 1/21 0000001/10 1/10 000000，70%70%在在2 2岁前确诊。岁前确诊。v临床症状临床症状：早期猫眼；后期失明。：早期猫眼；后期失明。v基因定位基因定位：13q14.1-q14.213q14.1-q14.2。v可分为可分为遗传型遗传型和和非遗传型非遗传型。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社1010 （二）多基因遗传的肿瘤（二）多基因遗传的肿瘤v许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌家族性癌(familial carcinoma)(familial carcinoma)是指在一个家族内多个成是指在一个家族内多个成员患同一类型的癌。如结肠癌病人员患同一类型的癌。如结肠癌病人12%12%15%15%有家有家族史。族史。v属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤。属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤。患者一级亲属发生同一种癌者比一般人群患者一级亲属发生同一种癌者比一般人群高高3 3倍以倍以上上，出现明显的，出现明显的家族聚集家族聚集现象，说明这些都是由现象，说明这些都是由多基因控制多基因控制的肿瘤。的肿瘤。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社1111 3.3.胃癌胃癌 胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的胃癌在我国占全部肿瘤死亡人数的1/41/4左右。左右。患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高患者亲属中胃癌的发病率较对照人群高2 24 4 倍，有倍，有明显家族倾向者占明显家族倾向者占10%10%，单卵双生较双卵双生有较高，单卵双生较双卵双生有较高的患癌一致性，也提示胃癌可能为多基因遗传。的患癌一致性，也提示胃癌可能为多基因遗传。1.乳腺癌乳腺癌 遗传型者多为闭经前型，患者常有良性遗传型者多为闭经前型，患者常有良性乳腺病。患者一级亲属中的发病率为乳腺病。患者一级亲属中的发病率为6.7%6.7%，而对照，而对照的一般人群女性乳腺癌的发病率为的一般人群女性乳腺癌的发病率为2.3%2.3%；如先证者；如先证者是绝经前发病，并且是两侧发生，则一般亲属中的是绝经前发病，并且是两侧发生，则一般亲属中的发病率为发病率为17%17%。2.2.肺癌肺癌 吸烟是肺癌的祸首，但也与遗传有关。患吸烟是肺癌的祸首，但也与遗传有关。患者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一般者一级亲属发生肺癌危险率在不吸烟亲属中比一般人群增加人群增加4 4倍倍，而在吸烟的亲属中增加，而在吸烟的亲属中增加1414倍倍。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社1212 食食管管癌癌的的遗遗传传度度为为67.4%67.4%71.8%71.8%，大大大大超超过过60%60%，说说明明遗遗传传因因素素起起重重要要作作用用。以以上上说说明明在在高高发发区区人人群群中中存存在在着着食食管管癌癌遗遗传传易易感感性性的的个个体体，也也表表明明食食管管癌属多基因遗传。癌属多基因遗传。4.4.食管癌食管癌 食管癌占所有癌瘤的食管癌占所有癌瘤的5%5%以上。食管癌以上。食管癌的发生与环境致癌因素有密切关系。但国内曾报道的发生与环境致癌因素有密切关系。但国内曾报道在高发区均存在有食管癌高发家族及易感性。在高发区均存在有食管癌高发家族及易感性。据据河河南南林林县县普普查查935935名名食食管管癌癌患患者者，64.1%64.1%有有家家族族史史，这这些些家家族族从从高高发发区区迁迁入入低低发发区区，甚甚至至在在二二代代、三三代代后后其其食食管管癌癌发发生生率率仍仍高高于于当当地地居居民民；山山西西阳阳城城食食管管癌癌患患者者集集中中在在全全县县8.19%8.19%的的家家族族中中，其其中中42%42%家家族有多例患者。族有多例患者。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社（三）染色体异常与肿瘤（三）染色体异常与肿瘤v研究研究发现，发现，染色体异常染色体异常几乎在所有人类恶性肿瘤几乎在所有人类恶性肿瘤细胞中都可观察到，而在某些染色体病患者中，细胞中都可观察到，而在某些染色体病患者中，也可看到某些肿瘤的发生率要比一般人群也可看到某些肿瘤的发生率要比一般人群高高。v肿瘤细胞中染色体异常，既可能是肿瘤细胞中染色体异常，既可能是数目异常数目异常也可也可能是能是结构异常结构异常。正常组织正常组织 众数细胞百分比：众数细胞百分比：98%-100%98%-100%恶性肿瘤恶性肿瘤 .：20%-30%20%-30%1 1、肿瘤的染色体数目异常、肿瘤的染色体数目异常科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社1 1、肿瘤的染色体数目异常、肿瘤的染色体数目异常特特 点：点：（1 1）肿瘤细胞的染色体数目变化大多是）肿瘤细胞的染色体数目变化大多是非整倍体变异非整倍体变异；亚二倍体亚二倍体 超二倍体超二倍体 亚三倍体亚三倍体 亚四倍体亚四倍体（2 2）实体瘤：染色体数目多为三倍体左右；）实体瘤：染色体数目多为三倍体左右；（3 3）肿瘤细胞染色体的变化）肿瘤细胞染色体的变化不是随机不是随机的；的；8 8、9 9、1212、21 21 染色体增多染色体增多 7 7、2222、Y Y染色体减少染色体减少（4 4）肿瘤组织中非整倍体细胞的比例与肿瘤的恶化程）肿瘤组织中非整倍体细胞的比例与肿瘤的恶化程度、转移风险、治疗效果、复发率有相关性。度、转移风险、治疗效果、复发率有相关性。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社标记染色体标记染色体（marker chromosome）：）：染色体断裂、重排染色体断裂、重排 形成的某种结构形成的某种结构异常的染色体。异常的染色体。特异性标志染色体特异性标志染色体：经常出现在同一种肿瘤内的标志染色：经常出现在同一种肿瘤内的标志染色 体，对该肿瘤具有代表性。体，对该肿瘤具有代表性。非特异性标志染色体非特异性标志染色体：同一染色体异常出现在不同类型的：同一染色体异常出现在不同类型的 肿瘤内或同一肿瘤出现不同的染色体异常。肿瘤内或同一肿瘤出现不同的染色体异常。特异性标志染色体：特异性标志染色体：费城染色体费城染色体14q+染色体染色体2 2、肿瘤的染色体结构异常、肿瘤的染色体结构异常科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 1960年年,在美国费城的在美国费城的慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病患者骨髓和外患者骨髓和外周血淋巴细胞中，发现一个周血淋巴细胞中，发现一个很小的近端着丝粒染色体很小的近端着丝粒染色体，小于小于G组染色体组染色体,被称为被称为Ph染色体。染色体。3 3、费城染色体、费城染色体（Philadelphia chromosome,Ph）科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社t(9；22)(q34；q11.2)9q+和和 22q-（Ph）（）（95%）科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 （1）作为慢性粒细胞白血病的）作为慢性粒细胞白血病的鉴别诊断鉴别诊断依据；依据；（2）用于慢性粒细胞白血病）用于慢性粒细胞白血病早期诊断早期诊断依据；依据；（3）可作为）可作为慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病愈后判断愈后判断依据依据。Ph Ph 染色体的临床意义：染色体的临床意义：科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 90%长臂增长的长臂增长的14号染色体号染色体（14q+）原因原因：der(14)t(8；14)(q24；q32)易位易位 形成形成8q-和和14q+染色体染色体;同时伴有同时伴有15号染色体的长臂末端缺号染色体的长臂末端缺 del(15)(q13q15)4 4、BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社肿瘤中其他特异性标记染色体肿瘤中其他特异性标记染色体科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社（一）癌基因（一）癌基因二、癌基因与抑癌基因二、癌基因与抑癌基因v癌基因又名转化基因，通常是指能够使细胞发生癌基因又名转化基因，通常是指能够使细胞发生癌变的癌变的DNADNA片段，是由片段，是由原癌基因原癌基因突变而来的。突变而来的。原原癌基因癌基因是人类细胞、其他动物细胞及致癌病毒中是人类细胞、其他动物细胞及致癌病毒中固有的一类基因，在细胞增殖、分化和胚胎发育固有的一类基因，在细胞增殖、分化和胚胎发育中具有重要的功能，在进化上高度保守中具有重要的功能，在进化上高度保守。v通常情况下处于不表达或低表达水平，本身并通常情况下处于不表达或低表达水平，本身并无无致癌致癌作用，但这些基因具有作用，但这些基因具有转化转化的潜能，可被激的潜能，可被激活成为活成为癌基因癌基因，并诱导易感细，并诱导易感细胞出现胞出现肿瘤表型肿瘤表型。癌基因的发现癌基因的发现与识别与识别 1910年，年，Rous发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒(RSV），提示病毒中存），提示病毒中存 在着在着病毒癌基因病毒癌基因（v-oncogene）1970年，年，Martin分析野生型和变异株分析野生型和变异株RSV病毒基因，证病毒基因，证 实其基因组中实其基因组中src病毒癌基因病毒癌基因的存在。的存在。20世纪初，患白血病家禽世纪初，患白血病家禽细胞提取物细胞提取物注入正常家禽体内可注入正常家禽体内可 引发白血病，提示肿瘤细胞中含有引发白血病，提示肿瘤细胞中含有病毒病毒。1969年，年，Huebner&Hodaro提出提出癌基因假说癌基因假说，提示，提示所有所有 细胞中都含有致癌基因。细胞中都含有致癌基因。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社80年代初，年代初，Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明等几个实验室通过转染实验证明人人 体细胞体细胞中的原癌基因之一中的原癌基因之一H-ras的存在的存在。1975年，年，Evarmus&Bishop证明证明正常细胞正常细胞中存在与中存在与v-src 同源序列，称同源序列，称原癌基因原癌基因（pro-oncogene）或）或细细 胞癌基因胞癌基因(c-oncogene)1971年，年，Duesberg分析野生型和变异株分析野生型和变异株RSV病毒基因病毒基因 组，提示组，提示src基因基因在在基因组基因组RNA的的3端，且与端，且与生生 长和增殖无关长和增殖无关。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-ras。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 正常细胞内存在正常细胞内存在细胞癌基因细胞癌基因，病毒病毒通过转导作用从正通过转导作用从正常细胞中复制细胞癌基因，并纳入常细胞中复制细胞癌基因，并纳入病毒基因组中病毒基因组中，使其转，使其转变为变为使靶细胞发生恶性转化的使靶细胞发生恶性转化的病毒癌基因病毒癌基因。序列上高度序列上高度同源同源 c-onc有内含子，有内含子，v-onc无内含子无内含子 v-onc有有致癌能力，而致癌能力，而c-onc无无，但，但突变突变后可能致癌后可能致癌科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社癌基因特点：癌基因特点：1.广泛存在广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。于生物界中，从酵母到人的细胞普遍存在。2.在进化过程中，基因序列在进化过程中，基因序列高度保守高度保守。3.它们存在对维持细胞它们存在对维持细胞正常正常生理功能、调控细胞生长、生理功能、调控细胞生长、增殖和分化起增殖和分化起重要作用重要作用。4.在机体生长发育过程完成后多处于在机体生长发育过程完成后多处于关闭状态关闭状态，即，即不表不表 达或低表达达或低表达。5.在某些因素（逆转录病毒、射线、化学诱变剂等）作在某些因素（逆转录病毒、射线、化学诱变剂等）作 用下，发生数量上或结构上的变化时，用下，发生数量上或结构上的变化时，一旦被一旦被激活激活，就就会转变为会转变为癌基因癌基因，使，使细胞癌变细胞癌变。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社(二二)、原癌基因的功能和分类、原癌基因的功能和分类 1.1.生长因子生长因子 通过与特异的细胞膜受体结合，刺激细胞通过与特异的细胞膜受体结合，刺激细胞生长活性生长活性等多等多效应的效应的多肽类多肽类物质。物质。sissis家族家族=人血小板源生长因子人血小板源生长因子 间叶组织细胞分间叶组织细胞分裂生殖裂生殖 2.2.生长因子受体生长因子受体 具有具有酪氨酶激酶酪氨酶激酶活性，与生长因子结合可启动细胞核内活性，与生长因子结合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。src src家族家族，表皮生长因子受体，表皮生长因子受体 依其编码产物依其编码产物功能功能及及生化特性生化特性的不同分类：的不同分类：科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 4.4.核转录因子核转录因子 调控目的基因调控目的基因或基因家族或基因家族表达表达的的核蛋白核蛋白，是转录起，是转录起始过程中始过程中RNA聚合酶所需的辅助因子。聚合酶所需的辅助因子。c-myc myb fos jun 5.5.细胞凋亡调控因子细胞凋亡调控因子 调节正常细胞调节正常细胞增殖增殖与程序性与程序性死亡死亡之间之间平衡平衡的因子。的因子。bcl-2 3.3.信号转导因子信号转导因子 一系列一系列胞内胞内信息信息传递体系传递体系，将接受到的生长信号由胞内，将接受到的生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。传至核内，促进细胞生长。ras家族家族(二二)、原癌基因的功能和分类、原癌基因的功能和分类科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene,TSG）：正常正常细胞细胞 中存在的一类具有中存在的一类具有抑制抑制肿瘤发生基因。肿瘤发生基因。抑癌基因与原癌基因区别抑癌基因与原癌基因区别：a.原癌基因是原癌基因是显性基因显性基因，一个一个等位基因突变即可显示致癌等位基因突变即可显示致癌效应；效应；b.抑癌基因是抑癌基因是隐性基因隐性基因，一个抑癌等位基因发生突变，不，一个抑癌等位基因发生突变，不会发生致癌效应。即只有当会发生致癌效应。即只有当一对一对等位基因突变形成等位基因突变形成隐性纯隐性纯合合，才丧失功能，失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性，才丧失功能，失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。癌基因。(三三)、抑癌基因抑癌基因科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社体细胞杂交实验体细胞杂交实验证实证实：特定的正常染色体：特定的正常染色体可抑制各种癌细胞的可抑制各种癌细胞的致瘤性生长。致瘤性生长。推测推测：在正常细胞中可能：在正常细胞中可能存在另一种抑制肿瘤存在另一种抑制肿瘤的基因。的基因。肿瘤抑制基因的发现肿瘤抑制基因的发现克隆第一个克隆第一个TSG RB1976年年，Francke 检测检测多个视网膜母细胞瘤（多个视网膜母细胞瘤（RB）患）患者者 Chr缺失缺失情况情况，最后确定于，最后确定于13q14 1985年年，Cavanee 证明在证明在RB肿瘤细胞中存在肿瘤细胞中存在13q14的的杂合杂合性丢失性丢失，且丢失的是正常等位基因。，且丢失的是正常等位基因。杂合性丢失杂合性丢失：肿瘤细胞中杂合性等肿瘤细胞中杂合性等位基因中的一个丢失的现象。位基因中的一个丢失的现象。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社1983年年，Cavanee 用用13q12-q14片段为探针，经杂交实验确片段为探针，经杂交实验确 证存在此区域存在一个证存在此区域存在一个4.7kb的基因的基因1986年年，Friend 首先分离一首先分离一cDNA 克隆；克隆；Lee WH进行了进行了RB基因测序。基因测序。1988年年，Su Huang HJ用反转录酶为载体将用反转录酶为载体将RB基因导入基因导入 RB细胞系，基因表达并抑制肿瘤特征，证实细胞系，基因表达并抑制肿瘤特征，证实RB 是一个肿瘤抑制基因。是一个肿瘤抑制基因。克隆第一个克隆第一个TSG RB科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 视网膜母细胞瘤基因视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma gene，RB）部分重要的肿瘤抑制基因部分重要的肿瘤抑制基因科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社Rb与细胞周期：与细胞周期：G1SG2MRBE2FCyclin/cdkE2F磷酸化磷酸化P16、P21、P27等等Rb及其产物在细及其产物在细胞周期的胞周期的G1期期发发挥调控挥调控 Rb蛋白质是细胞周期蛋白质是细胞周期G1/S期的调节因子，起期的调节因子，起DNA复制阻复制阻断的作用，它能与转录因子断的作用，它能与转录因子E2F结合，抑制结合，抑制DNA复制。复制。Rb的突变使其蛋白质失活，的突变使其蛋白质失活，E2F被释放，被释放，诱导诱导DNA不断复制，不断复制，使细胞无休止地分裂使细胞无休止地分裂。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社p53 基因基因39339317 50的肿瘤细胞中，可以检测到的肿瘤细胞中，可以检测到p53发生了突变发生了突变 与与RB作用相似，亦为隐性纯合性致癌作用相似，亦为隐性纯合性致癌部分重要的肿瘤抑制基因部分重要的肿瘤抑制基因P53与细胞周期与细胞周期MDMDM2M2P53P21/WAF1/CP21/WAF1/CIP1IP1BABAX XP53RepaiRepair rCDK癌癌癌癌蛋蛋蛋蛋白白白白P53参与：参与：细胞周期调控细胞周期调控DNA修复修复细胞凋亡细胞凋亡科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社三、肿瘤的发生机制三、肿瘤的发生机制(一一)、原癌基因恶性激活理论、原癌基因恶性激活理论v正常的原癌基因正常的原癌基因受不同的因素影响后可发生受不同的因素影响后可发生突变突变，成，成为导致细胞恶性转化的癌基因。这种变化，就称为原癌为导致细胞恶性转化的癌基因。这种变化，就称为原癌基因的基因的激活激活，亦称为恶变性激活。，亦称为恶变性激活。v原癌基因被活化成为癌基因后便大量地原癌基因被活化成为癌基因后便大量地转录转录，或者发，或者发生突变后便转录出生突变后便转录出异常的产物异常的产物，这两种情况都会导致细，这两种情况都会导致细胞癌变。胞癌变。42421.1.基因插入基因插入(gene insertion)20世纪世纪80年代初，有人提出了年代初，有人提出了启动子插入模型启动子插入模型(promoter insertion model)，他们认为人和其它脊，他们认为人和其它脊椎动物正常细胞存在着原癌基因，但无活性，不椎动物正常细胞存在着原癌基因，但无活性，不能表达为癌。能表达为癌。原癌基因附近插入了病毒或其它基因启动子而原癌基因附近插入了病毒或其它基因启动子而被激活从而表达。被激活从而表达。激活的癌基因虽无质的变化，但由于产生过激活的癌基因虽无质的变化，但由于产生过量的与肿瘤形成有关的蛋白质可导致细胞的恶性量的与肿瘤形成有关的蛋白质可导致细胞的恶性转化，这种激活方式称为转化，这种激活方式称为量变模型量变模型(quantitative model),也称为也称为“遗传物质易位激活模型遗传物质易位激活模型”。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社4343Burkitts lymphoma 如Burkitt淋巴瘤的t(8;14),即c-myc瘤基因由8号染色体易位到14号的Ig重链基因附近。易位使c-myc置于免疫球蛋白H链基因的启动子控制之下，由于Ig基因是一个十分活跃的基因，其启动子特别活跃，因而易位的c-myc基因转录活性明显增高。增多的myc蛋白质使一些控制生长的基因活化，导致细胞恶化。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社4444 在在肿肿瘤瘤细细胞胞中中有有时时会会见见到到中中期期染染色色体体的的匀匀染染区区(homogeneous(homogeneous strain strain region,region,HSR)HSR)和和非非常常小小的的成成双双的的无无着着丝丝粒粒染染色色体体，后后者者称称为为双双微微体体(doublet(doublet minutes)minutes)，这这是是扩扩增增的的基基因因在在细细胞胞水水平平上上的的表表现现。例例如在某些肿瘤细胞中如在某些肿瘤细胞中c-mycc-myc癌基因可扩增数百至数千倍。癌基因可扩增数百至数千倍。大多数正常细胞中的原癌基因只大多数正常细胞中的原癌基因只有有1 12 2个拷贝，基因扩增将原癌基个拷贝，基因扩增将原癌基因扩增几十倍甚至几百倍，基因的因扩增几十倍甚至几百倍，基因的扩增无疑会产生一种量变结果。扩增无疑会产生一种量变结果。2.2.基因扩增基因扩增(gene amplification)(gene amplification)科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社4545肿瘤肿瘤癌基因癌基因扩增程度扩增程度早幼粒细胞性白血病早幼粒细胞性白血病MYC20倍倍小细胞肺癌小细胞肺癌MYC530倍倍成神经细胞瘤成神经细胞瘤MYCN 100倍倍急性粒细胞性白血病急性粒细胞性白血病MYB10倍倍结肠癌结肠癌MYB10倍倍表皮癌表皮癌EGFR30倍倍肺癌肺癌KRAS10倍倍膀胱癌膀胱癌KRAS10倍倍乳房肿瘤乳房肿瘤NRAS10倍倍乳腺癌乳腺癌HER210倍倍人类恶性肿瘤中癌基因的扩增人类恶性肿瘤中癌基因的扩增科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社4646Chronic myelogenous leukemia-Philadelphia Ch.不少恶性肿瘤出现染色体不少恶性肿瘤出现染色体易位。导致原癌基因位置重易位。导致原癌基因位置重排或融合，产生异常的蛋白排或融合，产生异常的蛋白而使细胞转化。而使细胞转化。如如CMLCML的的9/229/22易位，形成了易位，形成了一种结构和功能异常的一种结构和功能异常的bcr-bcr-ablabl融合基因，结果无害的原融合基因，结果无害的原癌基因就会被激活而成为癌基癌基因就会被激活而成为癌基因，其编码的蛋白质能促成细因，其编码的蛋白质能促成细胞的恶性转化。胞的恶性转化。3.3.基因重组基因重组(gene recombination)(gene recombination)科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社(二二)、肿瘤的单克隆起源假说、肿瘤的单克隆起源假说 肿瘤是由肿瘤是由单个突变细胞单个突变细胞增殖的后代，即为突变细胞增殖的后代，即为突变细胞的的单克隆单克隆增殖细胞群。增殖细胞群。转化转化转化转化增殖增殖增殖增殖科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社肿瘤克隆特性例证：肿瘤克隆特性例证：1.Burkitt淋巴瘤中的所有淋巴瘤细胞都发生相同的染色体淋巴瘤中的所有淋巴瘤细胞都发生相同的染色体重排。重排。t t（8；14）（）（q24；q32）、）、t（2；8）（）（p12；q24）、）、t（8；22）（）（p24；p11）q32q32q32q32q24q24q24q24c-myc-IgLp12p12-IgLp11p11q24q24c-myc 8 228 228 228 22 8 28 28 28 2(二二)、肿瘤的单克隆起源假说、肿瘤的单克隆起源假说科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社肿瘤克隆特性例证：肿瘤克隆特性例证：AaaAX连锁基因：连锁基因：葡萄糖葡萄糖-6-磷酸脱氢酶基因磷酸脱氢酶基因G6PD活性染色体鉴定活性染色体鉴定2.女性恶性肿瘤，所有肿瘤细胞都含有相同失活的女性恶性肿瘤，所有肿瘤细胞都含有相同失活的X染色体。染色体。(二二)、肿瘤的单克隆起源假说、肿瘤的单克隆起源假说科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 1971年年,Knudson提出提出二次突变学说二次突变学说(two hits theory)，用来解释肿瘤发生中遗传因素用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方式。的作用方式。（三）、肿瘤的二次突变学说（三）、肿瘤的二次突变学说1.遗传性病例中，遗传性病例中，第一次突变第一次突变发生于发生于生殖细胞生殖细胞或由父母或由父母遗传而来，遗传而来，结果结果患儿出生时患儿出生时每一个细胞均带有一个突每一个细胞均带有一个突变，成为变，成为突变的杂合子突变的杂合子；2.在此基础上，在此基础上，若在出生后若在出生后体细胞体细胞发生发生第二次突第二次突变变，两，两次突变累加，即可完成次突变累加，即可完成始动始动（initiation)，而从良性细，而从良性细胞变成恶性细胞。胞变成恶性细胞。二次突变学说二次突变学说:科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社3.恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进促进阶段阶段，形成恶性细胞克隆。形成恶性细胞克隆。4.在在非遗传性病例非遗传性病例中，两次突变都是中，两次突变都是体细胞突变体细胞突变，而且，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动的过程。这种机会比较少，需要经过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程的积累漫长过程的积累。malignantmalignanttransformationtransformation（三）、肿瘤的二次突变学说（三）、肿瘤的二次突变学说科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社60%40%遗传性肿瘤遗传性肿瘤遗传性肿瘤遗传性肿瘤散发性肿瘤散发性肿瘤（三）、肿瘤的二次突变学说（三）、肿瘤的二次突变学说科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 肿瘤的发生过程中，涉及肿瘤的发生过程中，涉及多个多个基因的基因的联合联合作用，每个基因作用，每个基因的改变只完成其中的一个步骤。的改变只完成其中的一个步骤。H-ras细胞过量增殖细胞过量增殖细胞过量增殖细胞过量增殖H-ras肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞v-myc（四）（四）、肿瘤发生的多步骤损伤学说、肿瘤发生的多步骤损伤学说科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 结结肠肠癌癌形形成成模模式式图图APC-结肠癌基因结肠癌基因 原癌基因原癌基因DCC-结肠癌缺失的基因，抑癌基因结肠癌缺失的基因，抑癌基因（四）（四）、肿瘤发生的多步骤损伤学说、肿瘤发生的多步骤损伤学说科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社多步骤损伤学说多步骤损伤学说（multistep lesion theory）：1.细胞癌变往往需要细胞癌变往往需要多个多个肿瘤肿瘤相关基因相关基因的协调作用，的协调作用，经过经过多个阶段多个阶段的演变，不同阶段涉及不同肿瘤相关基因的演变，不同阶段涉及不同肿瘤相关基因 的激活与失活。的激活与失活。2.基因的失活在基因的失活在时间上时间上有有先后先后顺序，在顺序，在空间空间位置上也有位置上也有一定的配合，这些基因共同作用，最终形成肿瘤的表型。一定的配合，这些基因共同作用，最终形成肿瘤的表型。转录水平的改变转录水平的改变：启动子插入：启动子插入 DNA扩增扩增转录产物结构的改变转录产物结构的改变：基因突变：基因突变 基因融合基因融合 癌基癌基因活因活化形化形式式（四）（四）、肿瘤发生的多步骤损伤学说、肿瘤发生的多步骤损伤学说科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社引言：引言：为为什么要什么要进进行行药药物物遗传遗传学的研究？学的研究？病人为什么对于异烟肼具有不同的反应？病人为什么对于异烟肼具有不同的反应？异异烟烟肼肼是是治治疗疗结结核核病病最最重重要要的的药药物物之之一一。此此药药吸吸收收迅迅速速，在在体体内内失失活活后后排排出出。有有些些病病人人排排出出很很快快，有有些些病病人人排排出出很很慢慢，分别称为快失活者和慢失活者。分别称为快失活者和慢失活者。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社第二节药物与遗传第二节药物与遗传 药物反应个体差异性的原因？药物反应个体差异性的原因？对同一剂量的同种药物，不同个体表现出不同的反应称对同一剂量的同种药物，不同个体表现出不同的反应称个个体对药物的特应性体对药物的特应性。特应性的产生主要取决于个体的遗传背。特应性的产生主要取决于个体的遗传背景。景。遗传因素遗传因素和和环境因素环境因素共同导致了药物反应的个体差异。共同导致了药物反应的个体差异。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社Archibald E.Garrod 1858-1936英国牛津大学医学教授加洛德英国牛津大学医学教授加洛德 第一个研究基因如何影响表型的科学家第一个研究基因如何影响表型的科学家 大约一百年前，他首次注意到代谢障碍大约一百年前，他首次注意到代谢障碍与基因突变之间存在着确定的关系与基因突变之间存在着确定的关系,基因基因缺陷是某些疾病的原因缺陷是某些疾病的原因 他认为每一种化合物都是一种毒药，一他认为每一种化合物都是一种毒药，一种对大多数人都安全的药物剂量可能对少种对大多数人都安全的药物剂量可能对少数人却是一种毒药数人却是一种毒药 奠定了遗传变异是发生奠定了遗传变异是发生ADRADR的基础的基础1931年指出，个体年指出，个体对药对药物反物反应应的差异是的差异是遗传结遗传结构的差异所致构的差异所致科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 19591959年年，VogelVogel提提出出了了药药物物遗遗传传学学概概念念，指指出出药药物代谢与酶和受体的遗传学关系。物代谢与酶和受体的遗传学关系。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 药物遗传学药物遗传学(pharmcogenetics)：是药理学与遗传学相是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。结合发展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。研究由研究由于遗传背景的不同导致其对药物反应差异的学科称为于遗传背景的不同导致其对药物反应差异的学科称为药物药物遗传学遗传学。研究群体间遗传变异所导致的药物反应的差异。研究群体间遗传变异所导致的药物反应的差异。研究与药物副作用相关的基因及其表达。研究与药物副作用相关的基因及其表达。了解个体遗传组成如何决定药物在其体内的功效及了解个体遗传组成如何决定药物在其体内的功效及 其副作用。其副作用。为不同的民族的所有个体建立有效的个体化治疗。为不同的民族的所有个体建立有效的个体化治疗。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社 药物代谢的一般途径：药物代谢的一般途径：摄入、吸收、分布、转化、排泄摄入、吸收、分布、转化、排泄在在药药物物代代谢谢过过程程中中，每每一一步步反反应应都都受受到到特特定定的的酶酶、受受体体或或蛋蛋白白质质的的作作用用和和影影响响。而而蛋蛋白白质质的的结结构构和和表表达达又又是是由由基基因因控控制制的的，一一旦旦基基因因发发生生变变异异，就就会会影影响响蛋蛋白白质质的的结结构构和和表表达达量量，从从而而影影响响药药物物的的代代谢谢，最最终终产产生生药药物物的的反反应异常。应异常。一、药物代谢的遗传控制一、药物代谢的遗传控制科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社药物的代谢过程药物的代谢过程（PharmacokineticsPharmacokinetics）药物药物 膜蛋白膜蛋白转运转运吸收吸收 与与血清蛋白血清蛋白结合运输结合运输与靶细胞（与靶细胞（受体受体）相互结合）相互结合 一系列一系列酶酶促反应促反应生物转化（降解、解毒生物转化（降解、解毒-）排泄排泄大部分结构基因科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社药药物物代代谢谢差差异异的的个个体体分分布布多基因多基因单基因单基因AAAaaa单基因单基因AAAaaa研究一种药物的代谢及其效应，通常给予一份标准剂量，经适研究一种药物的代谢及其效应，通常给予一份标准剂量，经适当时间间隔后测定血液中药物水平或其他表示药物代谢速率的当时间间隔后测定血液中药物水平或其他表示药物代谢速率的参数。参数。科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版社卫生职业教育出版分社1、异烟肼、异烟肼(isoniazid，INH)快失活者和慢失活者快失活者和慢失活者异异烟烟肼肼是是治治疗疗结结核核病病最最重重要要的的药药物物之之一一。快快失失活活按按常常染染色色体体显显性性性性状状传传递递；慢慢失失活活者者为为隐隐性性基基因因纯纯合合子子，杂杂合合子子的的失活速度居中。涉及的酶为失活速度居中。涉及的酶为肝中的乙酰转移酶肝中的乙酰转移酶。二二、药物代谢的遗传变异、药物代谢的遗传变异科学出版社卫生职业教育出版分社科学出版