年产110吨肝素酶发酵车间基本工艺设计.doc

年产110吨肝素酶发酵车间工艺设计
摘要
肝素酶指一类可以特异性裂解肝素和类肝素主链糖苷键酶,被用于清除血液中肝素,测定肝素构造,以及抗肿瘤等医学方面研究。国外对肝素酶研究已有40近年历史,涵盖菌种筛选、发酵产酶、分离纯化、克隆表达等领域。国内起步很晚,当前仅见中科院(北京)微生物研究所和四川大学关于于肝素酶研究报道。当前世界上研究最多、最进一步肝素酶依然由肝素黄杆菌发酵生产而来。本文通过肝素酶发酵工艺研究，涉及灭菌工艺研究、提取工艺研究、浓缩和干燥工艺研究及成型工艺研究，将其研制成工艺切实可行、质量稳定可控酶制剂。并对肝素酶制剂车间生产工艺进行研究，对工艺流程、物料衡算、热量衡算、车间布置、管道布置、三废解决、设备造型等核心工艺进行设计，为肝素酶车间工艺设计提供根据。

核心词：肝素酶；车间布置；工艺流程图

Abstract
In these pieces is in under the guidance of TCM theory，combined with clinical doctors the application and selected clinical experience for many years，has qingrejiedu，spleen and stomach，invigorate the circulation of bulge，clinically used for chronic gastritis，gastric ulcer，accompanied by intestinal metaplasia atypical symptoms.His own by these，spreading hedyotis herb，rhizoma coptidis，etc of ten herbs，of which one of these for his own gentleman medicine，therefore，in these extraction technology on the basis of the experimental research，the application form of his own from the traditional one，developed into taking convenient oral solid preparation，change one carry inconvenience，shortcomings and so on perishable.In this article，through these pieces of research of preparation process，including crushing and sterilization technology research，the extraction process of study，concentration and drying process and molding process research，to develop it into practical technology，stable quality control of traditional Chinese medicine compound preparations.And in these pieces tablet workshop production process，the process flow，material balance，heat balance，workshop layout，piping layout，"three wastes" treatment，equipment design on the key technology such as modelling，provide the basis for these pieces workshop process design.

Key words：Heparinase.Plant layout;Process flow diagram

目录
摘要 1
Abstract 2
1 绪论 5
1.1 概述 5
1.1.1 肝素酶简介 5
1.1.2 肝素酶分类及构造 5
1.1.3 肝素酶稳定性 7
1.2课题研究目意义 8
1.3课题研究内容、设计办法 9
1.4 设计根据及原则 9
2 工艺流程概述 10
2.1文献报道合成工艺简述 10
2.2 各步生产流程 11
2.4 工艺流程框图 12
2.5 工艺条件及生产安排 15
3 物料衡算 16
3.1衡算基准和设计基本数据 16
3.2年产110吨肝素酶发酵车间物料衡算 16
4 热量衡算 16
4.1 热量衡算意义 16
4.2 对于每一种单元操作进行能量衡算 17
5 设备选型 18
5.1 发酵罐 18
5.2 电热蒸发发生器 20
5.3 种子罐设计与选型 20
6管道选型设计 20
6.1 概述 20
6.2 管道设计原则 21
6.3 车间管道设计规定 21
7车间布置 21
7.1 车间设计基本原则 21
7.1.1 车间布置设计目和重要性 22
7.1.2 车间布置关于技术规定和参数 22
7.1.3 设备安全距离 23
7.1.4 设备布置原则 23
7.2 车间平面布置 24
7.2.1 车间布置平面图 24
7.2.2 车间产尘解决 24
7.2.3 车间排热、排湿及臭味解决 25
7.2.4 参观走廊设立 25
7.2.5 安全门设立 25
7.3 设备安装 26
8“三废”解决及其回收运用 26
8.1 废气解决 26
8.2 废液解决 26
8.3 废料销毁 27
9 结论及建议 27
9.1 结论 27
9.2 建议 27
参照文献 29
附录一 30
附录二 31
附录三 32
道谢 35

1 绪论
1.1 概述
1.1.1 肝素酶简介
肝素酶是一类能降解肝素类物质裂解酶。在真核生物中，肝素酶通过水解硫酸乙酸肝素蛋白聚糖(HSPGs)肝素类侧链破坏细胞外基质(ECM)和基底膜(BM)基本构造，释放并激活连接在肝素类侧链上活性物质，与血管生成、肿瘤转移、炎症等病理过程密切有关w。原核生物肝素酶当前重要来源于肝素黄杆菌(Fla vobacterium heparinum)，在制备低分子肝素(LMWHs)、消除体外循环中肝素抗凝剂、拟定肝素精准构造等方面有着重要用途。但是，肝素酶稳定性差、不易提纯，因而价格昂贵，限制了其在医药工业领域广泛应用。因而，研究和理解肝素酶构造、性质和生物学特性，对优化肝素酶工业生产，拓宽肝素酶应用领域有着重要意义。
1.1.2 肝素酶分类及构造
（1）分类
肝素酶最初是从肝素黄杆菌(Flavobacterium heparinum)中被发现和分离。肝素黄杆菌为一类来自土壤革兰阴性菌，当前已经从中分离纯化得到3种肝素酶:肝素酶I (Heparinase I } EC4. 2. 2. 7) ,肝素酶II (Heparinase II，无酶编号)和肝素酶III (Heparinase III. EC4. 2. 2. 8) 0 3种肝素酶重要区别在于相对分子质量(}>、电荷性质及底物特异性不同。肝素酶I，hfr 43. 8 kD，等电点9. 3，可以特异性切割肝素类分子中6SG1cNS (1-}4) 2SIdoA之间连接键;肝素酶III } M}73 kD，等电点约为10，可以特异性切割硫酸乙酞肝素类分子中G1cNS/G1cNAc (1-4) G1cA之间连接键。肝素酶II是3种肝素酶中分子量最大(84. 5 kD )和底物选取性最宽一种，等电点约为8. 9，对肝素类和硫酸乙酞肝素类连接位点均有切割作用。
（2）序列
通过DNA序列分析表白，3种肝素酶是完全不同基因产物。肝素酶I，II和III基因分别具有1 152 bp} 2 316 by和1 977 by开放读码框架，编码具备384，772和659个氨基酸序列蛋白前体，前体表达后在氨基肤酶作用下发生Edman降解，从A1a21-G1n22，Ser25-G1n26和A1a24-G1n25处分别切去21，25和24个氨基端前导肤序列，形成成熟肝素酶I、II和III。
（3）糖基化
1. 2. 2糖基化原核生物自身蛋白发生糖基化现象是比较少见，但由肝素黄杆菌分离得到5种多糖裂解酶(此外两种是软骨素酶AC和软骨素酶B)中只有肝素酶III不存在糖基化位点。肝素酶I糖基化位点在Ser39，连接一种分子量约1. 1kDa糖链hl，序列为Gal- S (1-4) [Gal- a(1-3) ] (2-0-Me) Fuc- } (1-4) Xyl- S (1-4) G1cUA- a (1-2) [Rha- a (1-4) ] Man- a (1-0) Ser，肝素酶II糖基化发生在Thr134，连接一种序列为Man-(Rha)-G1cUA-Xyl四糖。
（3）催化区域
酶与底物作用机制与酶构造特别是高档构造密切有关，当前关于3种肝素酶二级和高档构造还不清晰。Sasisekharan实验室对其活性中心及底物结合位点作了大量研究，并对其催化区域进行了考察，找到了某些维持酶催化活性所必须氨基酸。肝素酶I中处在高度阳电荷环境中Cy:;135为其活性位点，附近具有两个阳电荷簇(Phe197}Asp204和G1u207`Asp212)具备Cardin-Weintraub肝素结合共有序列，阳电荷簇中His203对于肝素酶I催化活性起到核心作用，而Lys199也许通过稳定底物肝素糖醛酸C-6位阴离子而直接参加催化反映，同步可以稳定Cys135疏基而起到协同催化作用.，因而可以推测Cys135，His203和Lys199共同构成了肝素酶I催化区域，而阳电荷残基Lys198和Lys132对维持催化必须微环境起到了重要作用。另有研究表白，肝素酶I活性中心需要一种强还l系环境，因而加入抗氧化剂(如DTT)有助于提高肝素酶I活性。肝素酶II中Tyr257,His238,His451和Ilis579残基对酶催化活性至关重要，但详细催化机制有待于进一步阐明‘}l。在肝素酶III中，His295和His510是维持活性必须氨基酸。
（4）钙结合位点
在肝素酶I和III中，钙离子对维持酶活性起到了重要作用.肝素酶I中存在两个钙结合基序CB-1和CB-2 (Glu 207"Val 219；Val 373"Ala 384)，定向突变显示CB-1，CB-2通过不同作用机制在维持肝素酶I活性方面都发挥了重要作用。CB-1重要通过影响酶与钙结合而影响酶活性，相对于影响钙结合CB-2更多地通过其他复杂机制影响酶活性。在肝素酶III中也同样存在两个钙结合基序(Leu390"G1y405；Arg576"Asn591)，钙离子也许是通过与底物特异性区域结合而变化其构象使其更适合与酶结合，或者钙、底物和酶结合成一种三元络合物而发挥作用.但在肝素酶II中不存在任何钙结合共有序列，因而钙离子对肝素酶n来说不但不能激活反而抑制酶活性。
（5）蛋白构造
依照3种肝素酶序列，肝素酶I被列入多糖裂解酶家族PL13，肝素酶m被列入PL12,而肝素酶II由于其独特基本序列还缺少有效构造数据将其分类.Shaya等L47通过度析肝素酶II晶体构造证明，肝素酶II蛋白有三个区域构成:茫末端区(Gln 26}Arg356；14个。螺旋)，中央区(Asp357}Asn676；16个p折叠)和C-末端区(Thr677}Arg772；9个p折叠)，类似于PL8家族软骨素裂解酶AC和透明质酸裂解酶，不同是肝素酶II以稳定非对称同二聚体形式存在，两个活性位点各自分居在两个单体上，其中央区存在一种Zn2+离子，对维持两个位点构造稳定起重要作用.当前关于肝素酶I和III立体构造尚未见文献报道。
1.1.3 肝素酶稳定性
肝素酶稳定性较差，这一缺陷是导致当前尚没有好办法来获得活性和产量均较好肝素酶重要因素。肝素酶I以液体形式存储在4 'C环境下，在很短时间内活性即减少为本来50%，而通过一次冻融、一次冻干其活性只能保持为本来45%和25%}ZJ.普通状况下，得到纯化肝素酶需要4~5步操作，而在这个过程中用当前制备办法酶活性损失巨大，产率很难超过10%o Ma等通过在发酵中添加氯化钙办法将活性酶产率提高到17. 8 %，并且发现氛化钙可以作为肝素酶I稳定剂，在4 'C环境下向酶液中添加1 mmol·L-'氯化钙2天后活性保持了80%，5天后仍能保持到55%;随着氛化钙加入量增大酶稳定性进一步提高，加入100 mmo 1 " L '氯化钙2天内未见酶活性减少.但在冻融条件下，需要较高浓度才干达到稳定效果.钞亚鹏等尝试了用固定化办法来增长肝素酶稳定性，实验表白将肝素酶固定于聚酷载体上，基本上保持了游离酶理化性质和催化特性，酶使用半衰期延长了4. 4倍.有报道指出向肝素酶中添加牛血清蛋白(BSA)和乳糖也可以增长酶稳定性。
1.1.4 肝素酶应用
（1）生产低分子肝素
低分子肝素是从普通肝素中分离得到低分子量组分，或裂解肝素产生片段，是新一代肝素类抗血栓药物，较肝素来说其具备生物运用度高、体内半衰期长、出血倾向小、口服易吸取等特点。当前工业生.产低分子肝素办法重要是化学降解和酶降解法，虽然化学降解法工艺流程较简朴，但裂解过程中加入.强氧化剂等会与肝素中硫酸基团作用而引起肝素抗凝活性减少，也破坏肝素构造，而肝素酶降解法由于其温和反映条件、不引起肝素构造破坏、无毒性、易实现生产持续化而越来越得到人们关注。
（2）体外循环中消除肝素
体外循环是治疗许多心脏疾病外科技术手段，为了防止插入心脏或血管人工管道引起血凝和形成血栓导致器官栓塞，经常在手术中用肝素调节血液凝固功能。体外循环结束后，需要用鱼精蛋白来中和加入肝素，但鱼精蛋白引起毒性反映涉及低血压、过敏反映、肺水肿、血小板凝集等日益引起医学工作者注重，而肝素酶I可以在10 min内中和肝素，因而可以考虑用肝素酶I代替鱼精蛋白作为肝素中和剂。但Stafford-Smith等研究表白，肝素酶I逆转冠脉搭桥术后肝素抗凝作用并不优于鱼精蛋白，关于应用需要进一步进一步研究。
（3）研究肝素精准构造和低聚寡糖活性筛选
肝素构造非常复杂，当前对其详细构造研究仍不透彻。通过控制不同肝素酶解条件，将肝素降解成大小不等寡糖片断，通过度析寡糖片段，进一步揭示肝素精准构造。同步可以研究不同大小塞糖构效关系，进一步筛选具备生物活性化合物。
（4）药用研究
由于肝素酶多糖裂解特性，其在医药研发领域也有着重要意义。Daud等研究指出，肝素酶I可以有效地将戊多糖分解成双糖和三糖片断，因而可以作为戊多糖过剂量时中和剂来使用。肝素酶III可以从细胞表面及细胞外基质中选取性切割硫酸乙酞蛋白聚糖HSPGs} HSPGs作为P-和L-选取素以及促炎症介质如IL-8结合位点，从而肝素酶III可以可逆性地消除这些结合位点和炎症介质，通过减少白细胞波动、猫附、外渗来减轻局部缺血再灌注中对组织损伤。
1.2课题研究目意义
酶制剂是一种生态型高效催化剂，具备高效、安全、节能、生态和环保等特点，可以有效带动有关领域技术水平提高，相应用产业开发新产品，提高质量、节能降耗、保护环境具备重要意义，产生了巨大社会效益和经济效益。酶制剂产业已经成为生物技术领域前卫产业和21世纪最有但愿新兴产业之一。国家十一五期间已将酶制剂列为重点发展领域，将投资几十亿到该产业，建立生产、研发、出口、检测、菌种保藏基地，使中华人民共和国成为世界酶制剂生产基地和研发基地，引领世界酶制剂市场。
而酶制剂中肝素酶重要应用领域为酒精、白酒、淀粉糖、味精等行业，当前国内酒精年生产能力为897万吨，年需万单位肝素酶24吨，白酒公司年需肝素酶0吨，淀粉糖和味精公司需求25000吨左右，而国内既有公司肝素酶产量才207000吨，远远不能满足市场需求。但是酒精公司扩建，导致粮食短期供应紧张，酒精公司有297万吨产量未能达产，少消耗肝素酶80000吨，因而缓和了市场供求矛盾。随着世界能源日趋紧张，世界各国都在大力发展可再生能源，因而，后来肝素酶生产将会有很大空间。
本设计运用肝素黄杆菌，采用机械搅拌通风罐进行发酵生产，完毕年产110吨肝素酶发酵车间工艺设计，通过工艺流程设计、工艺衡算、设备选型和车间布置设计，设计出年产5000吨肝素酶发酵车间，并根据生物工程工厂车间布置原则，对发酵罐车间进行合理布置，绘制了工艺流程图和车间布置图，工艺设计成果为肝素酶生产提供一定参照。
1.3课题研究内容、设计办法
本设计任务为年产110吨肝素酶发酵车间工艺设计，依照在药企生产实习经验，查阅中华人民共和国药典和有关文献资料，同步参照《医药工业干净厂房设计规范》、《药物注册管理办法》、《GMP》、《化工工艺设计手册》等各种设计规范，结合所学有关课程知识，以肝素酶发酵生产工艺流程为主线，分析每个工艺环节原理及目，选取工艺路线，并进行物料衡算、能量衡算、设备选型计算，依照计算成果进行车间设计，绘制带控制点工艺流程图、发酵车间平面布置图和典型设备图，独立完毕一定年生产能力肝素酶发酵车间工艺设计。
1.4 设计根据及原则
（1）设计根据
肝素酶是粘多糖硫酸酯类抗凝血药。肝素酶是由猪或牛肠粘膜中提取硫酸氨基葡聚糖钠盐，属粘多糖类物质。肝素酶药物性状为白色或类白色粉末，有引湿性。具备防止和治疗动、静脉血栓和肺栓塞，人工心肺、腹膜透析或血液透析时作为抗凝血药物，作为溶血栓疗法维持治疗等作用。具备非常大医学和生物学研究价值。 
该制药公司地处郑州高新技术产业开发区，位于全国铁路枢纽，交通便捷，适合原料、设备及产品大物流运送。
（2）设计原则
（a）全面、充分响应招标文献，严格执行技术规范； 
（b）实事求是，施工方案力求经济、合用、可行，有基本生产及技术力量保证； 
（c）采用项目法组织施工，履行原则化管理工程，做到安全、优质、文明、高效； 
（d）坚持技术创新，推广和应用“四新”成果； 
（e）依照本地有关法律法规编制。
2 工艺流程概述
2.1文献报道合成工艺简述
肝素黄杆菌发酵法当前依然是肝素酶生产研究重要办法。国外对发酵法生产肝素酶工艺研究较早，近年来关于工艺优化报道较少。国内报道重要集中在华东理工大学一种实验室，该室马小来等对肝素黄杆菌发酵产肝素酶条件进行了系列研究.研究表白向培养基中添加碳酸钙和核普均可以增进产酶。碳酸钙一方面通过调节pH值发挥作用，另一方面分解产生Ca2+'对产酶有增进作用，而CO2- 3能增进菌体生长;添加单种核普会抑制产酶，而复合核普添加则增进产酶，当4种核昔添加比例与肝素酶mRNA中4种相应核普酸比例一致时增进作用最强.她们还运用两步发酵法，将肝素黄杆菌发酵和对酶诱导分步进行，提高了肝素诱导效率，进一步优化了生产工艺。
除肝素黄杆菌外，国外先后发现粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、环状芽胞杆菌(Bacillus circulans)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron) }，等其他某些菌株同样可以产生肝素酶。高宁国等从土壤中得到两个产酶菌株，分别鉴定为棒杆菌属(Coryne bacterium sp)和鞘胺醇杆菌属( SphinBobacterium sp);罗瑶等从土壤中分得一产酶菌株，初步鉴定为枯草芽抱杆菌(Bacillus subtilis)。
肝素酶I由于其可以特异地裂解肝素而在医药工业方面有较高应用价值，但由肝素黄杆菌中提取肝素酶I，由于其产量非常低，且难于从肝素酶n、m总提取物中分离纯化，导致肝素酶I价格昂贵，限制了其广泛应用。而依托基因工程手段直接在细菌中表达出肝素酶，水溶性差，阻碍了蛋白复性，因而构建能高效表达且易于分离肝素酶工程菌株也就成了研究热点。
初期，Sasisekharan等从肝素黄杆菌中克隆了肝素酶I基因，并用pET系质粒在大肠杆菌中进行了表达，发现带有肝素酶自身前导肤序列重组体不能成功表达，切除前导肤序列能表达出水溶性活性肝素酶，但表达量很低。日后她们又接入其他通过解决前导肤序列，表达出重组肝素酶以不溶于水包涵体形式存在，通过复性可以得到有活性酶，但比活力均低于肝素黄杆菌来源肝素酶。日后有人尝试以融合蛋白形式表达肝素酶，收到了较好效果，肝素酶融合蛋白逐渐成为近年来研究焦点。
Shpigel等将肝素酶I (HepA)与纤维素结合蛋白(CBD)在大肠杆菌内一起融合表达，肝素酶依然以包涵体形式存在，但肝素酶复性后具备了降解肝素和结合纤维素双重活性，用CBD-HepA一纤维素生物反映器将酶固定化后，通过控制流速可以得到不同分子量大小肝素低聚糖，且持续操作40 h内未见酶活性明显减少。
2.2 各步生产流程
（1）酶解
取100根猪小肠为例，绞碎，泵入酶解罐，加水总重量700斤，加入3.5%盐即700×3.5=24.5斤盐，调PH到9—9.5，使盐溶解，PH稳定在9。升温到50—52度，停止升温，调PH8.8—9，加酶300克，搅拌1小时补温50—52度，继续保温2小时，开汽升温到85度，静止保温10—15分钟，用100目尼龙布带过滤至清。
（2）吸附
过滤后及时调节盐浓度，每100根过滤液加200斤自来水，减少温度60—65度时盐浓度2点最佳，加水后测温度65度，下已解决好肝素酶提取专用树脂，每100根用1.0—1.3kg，保温搅拌6—8小时，搅拌时间长某些无防。冬天吸附注意保温，有条件用恒温吸附最佳，吸附完毕后，100目尼龙布收集树脂，树脂用热水漂洗至清，沥干。
（3）洗涤
用与树脂2倍量60度热水，加盐度5度，调PH到8.5，将树脂倒入，搅拌洗涤，1个小时沥干。
（4）一次洗脱
用树脂体积等量饱和盐水温度60度，搅拌4—6小时，过滤，收集洗脱盐水。
（5）二次洗脱
树脂用等量24度盐水60度温，搅拌3—4小时过滤，收集洗脱盐水，与第一次合并。
（6）沉淀
  合并两次洗脱液加入85度以上乙醇，边加边搅拌，沉淀12小时以上。《冬天要加热40度》
（7）提纯
肝素提纯去盐，因酶解肝素，洗脱盐度高，沉淀时有大量盐析出，提纯时要先去盐。办法是；将肝素酶沥干酒精，按一斤毛肝素酶加6斤水，加温60度，将肝素酶搅拌溶解，在升温到80度，静止10—15分钟用100目尼龙布将杂质去掉，《冬天温度降到50度，夏天温度降到30度》并加酒精到30—40度，沉淀30分钟，将酒精抽出得粗品肝素。
（8）精制
将粗品肝素酶加入重量3倍水，升温60度，按加水重量加入2%盐，将肝素捻溶，及时加入回收酒精，酒精度为30度，沉淀30分钟，最多不超1小时，抽出酒精，肝素酶进行三次脱水，捻成颗粒状，越硬越好.甩离心烘干即可，效价为80—100之间。
2.4 工艺流程框图
肝素酶生产工艺流程图如图2-1所示，

图2-1 肝素酶生产工艺注流程图
2.5 工艺条件及生产安排
（1）生产规模：110吨。
（2）包装形式：酶制剂塑料瓶和铝塑
（3）年工作日：220天；1天2班：每班8h。
3 物料衡算
3.1衡算基准和设计基本数据
（1）计算是依照物质平衡原理。
（2）涉及产品原辅料、中间产品、副产品、产品和包装材料等计算。普通按生产品种、规格、包装形式及班产量进行计算。
（3）通过物料衡算可拟定各品种重要原辅料采购量、运送量和仓库储存量；包装材料需要量、存储量，并为拟定生产过程中所需设备配备、劳动定员、仓库面积，拟定生产过程中供排水、蒸汽、各类能耗需要量以及设备计算、管路设计提供计算根据。
（4）一方面按规定工艺绘制物料衡算示意图，用箭头标出各物料进出方向、数量、构成及温度、压力等条件，绘出物料流向示意图。然后收集关于生产规模、生产班次及班产量等数据。
（5）依照生产剂型和生产量对每天生产药物进行物料衡算。选定计算基准。
3.2年产110吨肝素酶发酵车间物料衡算
依照质量守恒定律：∑GI=∑G0+GA
在本生产设计中，每1111根猪小肠可以生产1kg肝素酶，每根小肠需4—6g肝素酶专用酶，每100根小肠加1.0—1.3kg树脂，丙酮和乙醇回收率按95%，全年按220个工作日，然后进行计算：
一年所需猪小肠：1111*5000=5555000根
每天所需猪小肠：5555000根/220天=126250根/天
每天所需专用酶：126250*5g=631250g=631.25kg
每天所需要树脂：（222200/100）*1.2kg=2666.4kg
4 热量衡算
4.1 热量衡算意义
在车间设计中进行热量衡算目：为保证顺利进行成型加工，拟定加热所需热量，并核算加算电功率。一方面作为选取设备根据，另一方面作为计算耗电量根据。拟定冷却需排出热量，一方面可计算出冷却介质消耗量，另一方面作为选取换热设备根据。
4.2 对于每一种单元操作进行能量衡算
肝素酶制剂生产过程更多采用对单元设备热量衡算。
热量衡算遵循能量守恒定律，热力学第一定律是热量衡算理论根据。即若忽视机器散热，不考虑摩擦剪切热则：加热器放出热量（Q0）应等于物料所吸取热量（Q1）。
热平衡方程式表达为:Q0=Q1
上式是通用公式，详细应注意如下几种问题：
（1）必要弄清过程中热量形式及热损失，从而拟定所要收集物理性数据及数据可靠性。以保证计算精确性。
（2）要合理拟定计算基准，计算基准是指数量上基准和基准态，数量基准。
（3）按解决每公斤物料计算，基准态普通是以25℃作为基准温度。
在热塑性成型过程中，最惯用能量来源为电能转变成热能。重要办法有两种：电阻加热，电感加热。电加热装置简朴，干净，无污染，温度调节也很以便。因此广泛采用于塑料加工过程中，热量衡算办法有：
（1）温差法
qh=qm.h×ch(T1-T2)
qc=qm.c×cc(T’1-T’2)
式中：
qm.h,qmc--------热流体和冷流体质量流量 kg/s
Ch,cc---------热流体和冷流体比热容 J/(kg.k)
T1,T2---------热流体最初和最后温度 k
T1,T2---------冷流体最初和最后温度
（2）焓变法
qh=qm.h×(h1-h2)
qc=qm.c×(h’1-h’2)
式中：
qm.h,qm.c--------热流体和冷流体质量流量 kg/s
h1,h2--------热流体最初和最后焓值 J/k
h’1,h’2--------冷流体最初和最后焓值 J/k
已知，CPVC树脂比热容c=4.4kJ/(kg.k),T1=20℃,T2=185℃.qm,pvc×c×(T2-T1)=0.097挤出机最佳生产能力为730kg/h则
Q吸=qm,pvc×c×(T2-T1)=0.097×4.4×165=70.583（kw）
不大于挤出机功率319.4kw。
5 设备选型
肝素酶重要设备如下：
装置名称
数量
装置名称
数量
电热蒸汽发生器
1
搅碎机
1
泥浆泵
1
酶解罐
4（1备用）
过滤器
2
吸附罐
3（1备用）
洗脱桶
1
沉淀桶
1
红外真空烘干机
1
冷冻箱
5
5.1 发酵罐
MJ型，公称容积1000L。具备可加热、冷却、保温、搅拌、灭酶、自动控温功能。酶解罐附件配备：快开式卫生人孔、窥视灯/镜、温度计(液晶数显式或表盘指针式)、呼吸器、CIP清洗器、料液进出口、采样口(采样阀)、pH计口、SIP灭菌口(供选)、防涡板、液位显示装置、夹套冷/热媒进出口等接口。罐体又是不锈钢材质。各方面功能较其她同类产品较好较先进效率较高。
（1）发酵罐生产能力计算
生产每吨肝素酶发酵液量为Vo=2.13 m3 故生产110t/a发酵液量V=110Vo=10650，每年发酵天数为300天，发酵周期为5d，每个周期发酵体积V1=V/300/5=177.5 m3,若取发酵罐填充系数φ=80%，则每次发酵罐总容量V2为：V2=V1/0.8=222 m3
现已单罐公称容量75 m3机械搅拌通风管为例，每天需要75 m3发酵罐No个
No=V2/75=3个
（2）重要尺寸计算
按生产75 m3发酵罐计算：
V全=V柱+2V封=75 封头折边忽视不计，以以便计算。则
V全=V柱+2V封=0.785D2*1.9D+πD3*2/24=75
H=1.95D，解方程：1.49D2+0.26D3=75
D=3.5m 取3.5m
H=1.9D=6.65m
圆柱某些容积：V1=0.785*3.5*3.5*H=64 m3
上，下封头体积：V2=V3=πD3/24=5.6 m3
总容积:V全=V1+V2+V3=75 m3
取φ=80%，实际装液量为：75*80%=60
(3)冷却面积拟定
酶制剂冷却面积取1.0㎡/ m3
由上知填充系数φ=80%，则每一种75 m3 发酵罐换热面积A=V全φψ=75*0.8*1.0=60㎡
（5）搅拌器设计
1)由于肝素酶发酵过程中有中间补料操作，对混合规定较高，因而选用六弯叶涡轮搅拌器，该搅拌器各部尺寸与罐径D有一定比例关系，现将重要尺寸列下：
搅拌器叶径 Di=D/3=1.17m
叶宽 B=0.2Di=0.234m
弧长 l=0.375Di=0.44m
底距 C=D/3=1.17m
盘径 di=0.75Di=0.44m
叶弦长 L=0.25Di=0.3m
叶距 Y=D=3.5m
弯叶板厚∮=14m
取两挡搅拌，搅拌速率为210r/min.
2）搅拌轴功率拟定则应选用
可按经验式进行计算拟定，普通按1kw/ m3发酵罐，对于75 m3发酵罐，装液量为60 m3则应选用≥60 m3 kw电机
5.2 电热蒸发发生器
产品型号：DZF-12~~DZF-126，由钢体、加热器、供水系统、控制系统、外壳五大某些构成，均带有自动加水功能，体积小，加热速度快，产汽量大，热效率高，节能环保，安全可靠。加热元件完全浸没在水中，因此热效率非常高，供水采用不锈钢高压齿轮泵，加水时不需停止加热或者减压，且时间短、不影响蒸汽压力。控制系统同步设有断水报警，自动停止加水加热，只要接通电源、水源，启动开关就会自动工作，15-20分钟即可正常供汽。自动化强，先进性高。
5.3 种子罐设计与选型
（1）种子罐
1)种子罐采用机械搅拌通风罐
2)种子罐容积和数量拟定
A 种子罐容积，接种量10%则： V种子=V总*10%=6 m3
B 种子罐个数拟定：种子罐与发酵罐相相应，因而拟定为3个种子
（2）种子罐重要尺寸计算
和发酵罐计算同样，有发酵罐计算可知：
D=1.51m；H=1.95D=2.94m；V1=5.26 m³；V2=0.15 m³；V1+V2=5.41 m³；装料系数为80%，符合规定.
（3）搅拌器设定 
扩大培养过程要通无菌空气，培养过程中会有气泡产生，同步还要往发酵罐中添加某些物质，因而对混合规定限度较高，搅拌器选用六弯叶涡轮搅拌器。该搅拌器各某些尺寸与罐径有一定比例关系，    
6管道选型设计
6.1 概述
本工程管道布置只涉及生产区内物料及公用工程管道和室外公用工程管道均已敷设完毕,只需敷设少量物料管道。重要管道涉及生产水管网、消防管网、蒸汽管道、低温水管℃、循环水管等公用系统管道和工艺物料管道。所有公用系统管到均接自厂房北侧厂区总管,可以满足生产需要。
6.2 管道设计原则
医药化工厂生产品种繁多,操作条件不一和输送介质复杂性,为便于安装和操作管道,管路均架空敷设。管道设立、管路敷设在保证安全、操作、检修前提下,尽量整洁、美观,以创造良好生产环境。
管道布置设计要符合工艺对配管规定,管道与装置内电缆、照明灯分区行走,管道不挡吊车轨及不穿吊车装孔,不穿防爆墙,管道应沿墙、柱、梁敷设,并应避开门、窗,管道布置应保证安全生产和满足操作、维修以便及人货道路畅通,操作阀高度以800-1500mm为妥,取样阀设立高度应在1000mm左右,压力表、温度计设立在1600mm为妥。
管架设计考虑将来发展规模,管架、管架基本、柱载能力均作一定考虑,但不预留管道位置。采用钢支架,将来扩产时,可运用旧管架加焊管道横梁支撑即可。
6.3 车间管道设计规定
管道架空敷设,管架采用门型吊架,架宽4.0m,管道分上、下两层设立,管架沿厂房中间走廊设立,每隔约3m设一种。粗、较重管道靠边,细较轻额达管道走中间。冷、热介质管道分开,有腐蚀性介质管道与无腐蚀性介质管道分开敷设。 无腐蚀性物料管道采用无缝不锈钢管,有腐蚀性物料如盐酸管道采用增强聚丙烯管,公用工程管道采用无缝碳钢钢管。管道连接采用焊接,与设备管口及阀门等连接处采用法兰连接。管道保温材料采用导热系数低、节能超细玻璃棉纤维保冷采用聚氨醋,现场发泡。
7车间布置
7.1 车间设计基本原则
车间布置设计，按其内容可分为车间总布置和车间内设备布置两种，车间总布置是对整个车间厂房各个构成某些按照她们在生产中和生活中所起作用进行合理平面布置和安排；设备布置是依照生产流程状况及各种关于因素，把各种工艺设备在一定区域内进行排列。在设备布置中又分为初步设计和施工图设计两个阶段，每一种设计阶段均规定平面和剖面布置。
7.1.1 车间布置设计目和重要性
车间布置设计是为了对厂房中设备，原材料放置进行合理安排，从而拟定车间大小，并在其基本上尽量节约开支，通过对工厂车间布置做到使工艺流程最优化。
车间布置需要深思熟虑，仔细推敲，从而在不同方案中选取最为合理方案。
车间布置设计室以工艺为主导，并在其她专业，如总图、土建、设备、安装、电力、暖风、外管等密切配合下完毕。因而在进行车间布置设计时，要集中各方面意见，最后由工艺人员汇总完毕。
7.1.2 车间布置关于技术规定和参数
车间布置设计目是对厂房配备和设备排列作出合理安排，并决定车间、工段长度、宽度、高度和建筑构造形式，以及各车间之间与工段之间互相联系。优良车间布置应当满足技术先进、节约投资、操作维修以便、设备排列简洁、紧凑、整洁、美观。车间布置设计还要符合生产工艺、操作、设备安装和检修、节约等规定。在本次设计中，之因此选取糖蜜为原料，也是考虑到糖蜜为原料发酵工艺较其她几种简朴，同步对设备规定相对较小，从而达到节约资金。
在这次设计之中，由于发酵罐，种子罐等设备高度较高，从而选取了采用3层厂房设计，而多层厂房各层楼板、地板表面之间层高应采用300mm倍数。在这里，我选用了600mm层高，可以满足大多数设备勿需穿层，且此外几种较大设备也可以合理分派。
发酵工厂厂房普通有长方形、L型、T型和II型。其中长方形最惯用，本次设计也是选用以长方形为基准车间。
① 柱距
多层厂房柱距应采用6m，当采用方格式柱网时，普通由6×6m构成，当前有某些工厂为满足工艺布置和设计需要而采用较大柱网尺寸，因此，由于考虑设备大小因素，选取了9m×15m。
② 楼梯
由于选取了2层车间设计，因此楼梯是车间中不可缺少一某些，车间普通布置在建筑物出入口附近。由于本车间较大，故选取了2个楼梯，楼梯宽度为1200mm，坡度为30°
③跨度
多层厂房总宽度，由于受到自然采光和通风限制，普通不适当超过24m。在本次设计中，选取了15m跨度，车间总长49.8m
7.1.3 设备安全距