基于FAERS数据库的芳香...抑制剂不良事件信号挖掘研究_张琪琳.pdf

224 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 临 床 基于 FAERS 数据库的芳香化酶抑制剂不良事件信号挖掘研究 张琪琳1，丁玉峰2，陈力3，舒亚民2*(1.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，武汉 430022；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；3.四川大学华西第二医院药学部，成都 610041)摘要：目的 对芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)的不良事件(adverse drug event，ADE)信号进行挖掘分析，为临床安全用药提供参考。方法 从美国 FDA 不良事件报告系统提取 2015 年第 1 季度2021 年第 2 季度共 26 个季度的与AIs 相关的 ADE 报告，数据规范化后，利用报告比值比法和比例报告比值法对 ADE 报告进行数据筛选与分析。结果 共获得以 AIs 为首要怀疑药物的 ADE 报告共 16 501 份，筛选后得到 ADE 信号 1 150 个(依西美坦 209 个，来曲唑 377 个，阿那曲唑 564 个)，累及 23 个系统，主要涉及各种肌肉骨骼及结缔组织疾病和全身性疾病及给药部位各种反应等。报告数前 50 位的 ADE 中未在说明书中出现的信号有 47 个(依西美坦 15 个，来曲唑 11 个，阿那曲唑 21 个)，新信号主要集中在血液、心血管和呼吸系统。结论 本研究挖掘出的常见 ADE 信号和其累及系统与说明书一致，但 3 种 AIs 的 ADE 具有差异性且发现新信号，可为临床合理用药提供一定的参考。关键词：美国 FDA 不良事件报告系统(FAERS)；芳香化酶抑制剂；信号挖掘；不良事件；比例失衡法 中图分类号：R969.3 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2023)02-0224-08 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.02.011 引用本文：张琪琳,丁玉峰,陈力,等.基于 FAERS 数据库的芳香化酶抑制剂不良事件信号挖掘研究J.中国现代应用药学,2023,40(2):224-231.Data-mining and Analysis of Adverse Events Signals for Aromatase Inhibitors Based on FAERS Database ZHANG Qilin1,DING Yufeng2,CHEN Li3,SHU Yamin2*(1.Department of Pharmacy,Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China;2.Department of Pharmacy,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China;3.Department of Pharmacy,West China Second University Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China)ABSTRACT:OBJECTIVE To provide reference for safe and rational drug use in clinic by mining and analysis of adverse drug event(ADE)signals of aromatase inhibitors(AIs).METHODS Data of ADE reports related to AIs in the first quarter of 2015 to second quarter of 2021 included 26 quarterlies were collected from US FDA adverse event reporting system.After data standardization,the reporting odd ratio method and the proportional reporting ratio method were used for ADE signal screening and analysis.RESULTS A total of 16 501 ADE reports with AIs as the primary suspected drug were extracted.The 1 150 effective ADE signals(exemestane 209,letrozole 377 and anastrozole 564)were obtained after screening,involving 23 systems organ classes and mainly focusing on various musculoskeletal and connective tissue diseases,systemic diseases and various reactions of drug administration sites and so on.In the sequence of top 50,there were 47 signals that did not appear in the instruction,including exemestane 15,letrozole 11 and anastrozole 21,and the new signals were concentrated in the blood,cardiovascular and respiratory systems.CONCLUSION The common ADE signals and involved systems obtained in study are consistent with the instructions.However,ADE of the three AIs are different and new signals are found,which can provide certain reference for clinical rational drug use.KEYWORDS:FAERS;aromatase inhibitor;signals data-mining;adverse drug events;measures of disproportionality 基金项目：国家自然科学基金项目(82104476)作者简介：张琪琳，女，博士，主管药师 E-mail: *通信作者：舒亚民，男，硕士，主管药师 E-mail: 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，高居女性恶性肿瘤发病率之首1。其中，乳腺癌激素受体(hormone receptor，HR)阳性约占70%，对于此类患者，降低雌激素水平是治疗关键2。绝经后女性的卵巢功能衰退，体内雌激素主要通过肾上腺产生的雄激素在周围组织芳香化酶的作用下转化为雌激素，芳香化酶是雌激素生成的限速酶和关键酶3。芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 225 通过抑制芳香化酶的活性，显著降低绝经后妇女血浆中的雌激素水平。无论是预防早期乳腺癌复发，还是晚期乳腺癌一线治疗方案中，AIs内分泌治疗已成为绝经后女性乳腺癌患者的标准治疗方案4。临床常用的是高活性和高选择性的第3代AIs，包括甾体类AIs(依西美坦)和非甾体类AIs(来曲唑、阿那曲唑)。第3代AIs上市后，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)多次修订AIs用药安全信息，警示此类药品可引起骨密度降低、神经衰弱，过敏者应禁用，并修订了药品说明书。由于AIs在HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗中的地位不断提高，如何根据不同AIs不良反应的差异合理选择AIs，是目前临床上应重视的问题。美国FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system，FAERS)收集自发呈报的药物不良事件(adverse drug event，ADE)，是全球最大的ADE数据库。FAERS数据库支持FDA对上市后药品和生物制品进行安全性监管，其数据量大、数据信息齐全，对公众免费开放，广泛用于ADE信号挖掘研究中5-6。本研究基于FAERS数据库收集有关AIs药物(依西美坦、来曲唑、阿那曲唑)的ADE信息，挖掘并分析AIs的潜在ADE，以期为临床合理使用AIs提供安全用药建议。1 数据与方法 1.1 数据来源 本研究数据来源于FDA免费对外公开的FAERS数据库，由报告者自主上报药品ADE信息，每季度更新1次。FAERS数据文件主要包含7张表：人口统计学和管理信息(patient demographic and administrative information，DEMO)、药物信息(drug information，DRUG)、不良事件(adverse drug reaction information，REAC)、患者结局(patient outcome information，OUTC)、报告来源(information on report sources，RPSR)、已报告药物的治疗开始日期和结束日期(drug therapy starts dates and end dates，THER)、使用适应证(indications for use/diagnosis，INDI)和删除病例7。本研究提取2015年第1季度2021年第2季度共26个季度的ADE数据，并进行回顾性药物警戒研究。总共从FAERS数据库中检索到10 107 541份报告。由于数据库每季度更新，不可避免会和之前已公开的报告重复，故需要去重处理。本研究采用MySQL8.0进行数据处理，根据FDA的建议7：当CASEID相同时选择最新FDA_DT，当CASEID和FDA_DT都相同时选择更高的PRIMARYID，去重后最终得到8 844 008份报告。1.2 数据提取 国内常用且经FDA批准的AIs包括：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑。以FDA批准药品及不良反应公众数据库中搜索出的药品名称为标准，通过MySQL8.0对3种AIs的通用名和商品名在“drugname”字段进行模糊匹配，提取首要怀疑药物为AIs的所有报告：依西美坦(Aromasin、Exemestane)，来曲唑(Letrozole、Femara)，阿那曲唑(Anastrozole、Arimidex)。FAERS数据库采用国际医学科学组织理事会药品监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)进行编码8。本研究采用MedDRA药品不良反应术语集的首选系统器官分类和首选术语(preferred term，PT)，对ADE描述用语进行国际术语标准化和汉化。1.3 数据分析 国内外目前常用的ADE分析方法主要是比例失衡法，大致原理是在提取时段的数据库中，当某特定药物的某一事件发生比例明显高于该数据库的背景频率，且达到了一定阈值或标准，就认为生成了1个信号9。在比例失衡分析法四格表的基础上，建立了报告比值比法(reporting odds ratio，ROR)、比例报告比值法(proportional reporting ratio，PRR)、贝叶斯置信度递进神经网络法和伽马泊松分布缩减法，用来研究药物和ADE之间的统计学联系10。由于比例失衡法较灵敏，为进一步避免假阳性信号，本研究同时使用ROR与PRR，筛选出同时满足2种方法阈值的信号。基于如表1所示的比例失衡法四格表获得目标药物及其他药物ADE报告数等数据后，根据表2的公式计算ROR值、ROR的95%CI下限、PRR值和卡方(2)，筛选出报告数和信号强度均大于阈值的ADE信号11。所有统计分析使用GraphPad Prism 8和Microsoft Excel 2019软件完成。表 1 比例失衡法四格表 Tab.1 Fourfold table of measures of disproportionality 药品 目标 ADE 报告数 其他 ADE 报告数 合计 目标药物a b a+b 其他药物c d c+d 合计 a+c b+d N=a+b+c+d 226 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 表 2 ROR 与 PRR 公式及阈值 Tab.2 Formulas and threshold values of ROR and PRR 方法 公式 阈值 ROR RORadbc=a3；ROR 的 95%CI下限1 ln(ROR 1.96)111195%CIeabcd=+PRR/()PRR/()aabccd+=+a3；PRR2，2422()()()()()adbcabcdab cdac bd+=+2 结果 2.1 ADE报告病例基本信息 2015年1月2021年6月，FAERS共收到ADE报告8 844 008份，以AIs为首要怀疑药物的ADE报告16 501份。其中依西美坦的ADE报告共3 492份，PT共11 720例；来曲唑的ADE报告共4 022份，PT共16 137例；阿那曲唑的ADE报告共8 987份，PT共35 068例。在3种AIs的16 501份患者报告中，女性占绝大多数(约90%)，这与AIs的主要适应证为乳腺癌相关。3种AIs药物的男性患者适应证主要是男性性腺机能减退症、雄性激素缺乏、血睾酮降低、雌激素过多等。ADE发生的中位年龄约为65岁，且美国是3种AIs相关ADE上报最多的国家，报告数呈逐年略递增的趋势，具体报告基本信息见表3。2.2 ADE信号分析 经ROR和PPR筛选，排除产品问题，社会环境，各种手术及医疗操作和良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)等与药物无关或适应证相关的信号，最终获得信号1 150个(依西美坦209个，来曲唑377个，阿那曲唑564个)，PT报告25 395例(依西美坦4 066例，来曲唑6 548例，阿那曲唑14 781例)。对其中报告数排名前50位且信号强度大于阈值的PT进行分析，并与说明书进行对比，见表4。报告数较高的PT如关节痛、骨痛、潮热和疲乏等，说明书都有记载；而在说明书未列入的信号中，由于恶性肿瘤具有向远处转移和局部浸润的特点，因此不能判断疾病进展、病情恶化、疾病复发、全身状况恶化和肿瘤标志物等不良反应是否因使用AIs引起，而更应归为AIs疗效不佳或AIs耐药。排除上述信号，在3种AIs信号报告数前50位中，未列入药品说明书的ADE信号共47个(依西美坦15个，来曲唑11个，阿那曲唑21个)，新信号主要集中在血液、心血管和呼吸系统。2.3 ADE信号累及系统分析 阿那曲唑是信号数最多的AIs，累及23个系统，共564种信号，14 781例；来曲唑累及21个系统，共377种信号，6 548例；依西美坦累及21个系统，共209种信号，4 066例。3种AIs的ADE均主要累及“各种肌肉骨骼及结缔组织疾病”(阿那曲唑1 859例、来曲唑1 862例、依西美坦854例)和“全身性疾病及给药部位各种反应”(阿那曲唑2 008例、来曲唑515例、依西美坦884例)。表 3 3 种 AIs ADE 报告的基本信息 Tab.3 Basic information of ADE reports on the three AIs 依西美坦 来曲唑 阿那曲唑 信息 分类 报告 例数 构成比/%信息 分类 报告 例数 构成比/%信息 分类 报告 例数 构成比/%合计 3 492 100.00 合计 4 022 100.00合计 8 987 100.00性别 男 25 0.72 性别 男 127 3.16性别 男 74 0.82女 3 295 94.36 女 3 545 88.14女 7 990 88.91未知 172 4.92 未知 350 8.70未知 923 10.27年龄(中位数 68 岁，平均数 66.91 岁)1864 岁 1 045 29.93 年龄(中位数 65 岁，平均数 64.42 岁)1864 岁1 253 31.15年龄(中位数 64 岁，平均数 62.78 岁)1864 岁 2 657 29.5664 岁 1 691 48.42 64 岁 1 314 32.6764 岁 2 426 26.99未知 756 21.65 未知 1 455 36.18未知 3 904 43.44报告国家(前 5)美国 2 316 66.32 报告国家(前 5)美国 1 739 43.24报告国家(前 5)美国 2 506 27.88德国 231 6.62 英国 409 10.17德国 1 085 12.07法国 195 5.58 加拿大281 6.99英国 1 001 11.14日本 106 3.04 法国 280 6.97法国 763 8.49印度 99 2.84 日本 255 6.34加拿大 574 6.39年份 2021q2 210 6.01 年份 2021q2381 9.47年份 2021q2 1 279 14.232020 555 15.89 2020 683 16.982020 2 085 23.202019 608 17.41 2019 757 18.822019 2 092 23.282018 480 13.75 2018 533 13.252018 1 205 13.412017 491 14.06 2017 602 14.972017 839 9.342016 515 14.75 2016 561 13.952016 872 9.702015 633 18.13 2015 505 12.562015 615 6.84 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 227 表 4 3 种 AIs 的 ADE 报告数前 50 位的 PT Tab.4 Top 50 PT of the ADE report number for three AIs 序 号 依西美坦 来曲唑 阿那曲唑 PT 报告数 ROR(95%下限)PRR(2)PT 报告数ROR(95%下限)PRR(2)PT 报告数 ROR(95%下限)PRR(2)1 关节痛 283 4.57(4.05)4.28(724.95)关节痛 4787.00(6.36)6.29(2 161.13)中性粒细胞减少症*1 039 23.01(21.56)20.47(18 955.29)2 疾病进展*224 14.84(12.96)13.96(2 691.71)潮热 219 17.36(15.14)16.46(3 167.94)疲乏 890 2.75(2.56)2.57(887.33)3 难受 218 2.68(2.34)2.57(214.93)骨痛 187 16.17(13.95)15.46(2 519.43)关节痛 624 3.88(3.57)3.68(1 234.15)4 潮热 152 13.68(11.63)13.13(1 700.60)肢体疼痛 1602.78(2.37)2.71(174.90)疾病进展*440 11.20(10.17)10.70(3 845.92)5 肢体疼痛 126 2.51(2.10)2.46(110.37)失眠 1563.06(2.61)2.98(207.71)脱发 421 4.02(3.64)3.87(905.16)6 脱发 114 2.75(2.28)2.69(122.77)脱发 1553.27(2.78)3.18(234.29)贫血 316 4.20(3.76)4.09(741.20)7 失眠 111 2.49(2.06)2.44(95.65)中性粒细胞减少症*1376.10(5.14)5.93(562.80)潮热 315 10.98(9.8)10.63(2 726.99)8 骨痛 105 10.25(8.44)9.97(846.55)肌痛 1314.21(3.54)4.11(309.80)白细胞减少症314 16.51(14.74)15.96(4 343.8)9 病情恶化*103 2.21(1.82)2.18(66.43)抑郁 1162.83(2.35)2.78(133.40)血小板减少症*298 7.15(6.37)6.94(1 513.15)10 体质量 降低*94 2.06(1.68)2.03(49.76)疾病进展*1156.36(5.28)6.20(502.84)骨痛 278 10.61(9.41)10.32(2 321.72)11 口腔黏 膜炎*88 8.94(7.23)8.74(602.87)背痛 1072.37(1.96)2.33(82.39)白细胞计数 降低 264 6.01(5.31)5.86(1 062.85)12 鼻咽炎 76 2.40(1.91)2.37(60.78)体质量增加952.29(1.87)2.26(67.09)食欲减退 237 2.38(2.09)2.34(183.57)13 肌痛 75 2.74(2.18)2.71(81.24)药物不耐受*803.90(3.12)3.84(168.56)肌痛 223 3.19(2.79)3.13(325.03)14 步态障碍*75 2.24(1.78)2.21(50.37)异常感觉 792.74(2.19)2.70(85.24)便秘 190 2.13(1.84)2.10(110.70)15 记忆受损*70 2.84(2.24)2.81(81.95)外周肿胀 792.06(1.65)2.04(42.08)胸腔积液*168 7.03(6.03)6.92(847.38)16 外周肿胀 70 2.10(1.66)2.08(39.54)贫血*732.13(1.69)2.11(42.73)全身状况 恶化*155 3.77(3.21)3.72(308.40)17 间质性肺疾病*57 7.76(5.97)7.65(329.42)扳机状指 69 99.02(77.65)97.34(6 301.31)周围神经病 149 3.67(3.12)3.62(283.10)18 肺部炎症*53 12.31(9.38)12.14(539.96)视觉损害 632.56(2.00)2.54(58.98)肺栓塞 145 4.39(3.72)4.33(371.19)19 糖尿病*47 4.32(3.24)4.27(117.99)骨质疏松症617.48(5.81)7.39(336.33)心电图 QT 间期延长*135 8.54(7.20)8.43(877.66)20 多汗 46 2.21(1.65)2.20(30.16)周围神经病573.12(2.40)3.09(80.88)丙氨酸氨基 转移酶升高124 6.09(5.10)6.02(516.85)21 胸腔积液*45 4.80(3.57)4.75(133.32)感觉减退 572.08(1.60)2.06(31.48)血肌酐升高*122 4.97(4.15)4.92(379.71)22 中性粒细胞减少症*45 2.25(1.68)2.24(30.98)关节炎 563.81(2.93)3.77(114.31)中性粒细胞 计数降低*119 8.05(6.71)7.96(719.32)23 黏膜炎症*44 10.78(8.00)10.65(383.77)肌肉骨骼 强直 563.31(2.55)3.28(89.09)药物不耐受*118 2.56(2.13)2.54(109.97)24 关节炎 42 3.28(2.42)3.26(65.86)心悸 472.17(1.63)2.16(29.24)天门冬氨酸氨基转移酶升高 111 6.72(5.57)6.65(530.05)25 药物不 耐受*42 2.34(1.72)2.32(31.67)骨质减少 46 16.38(12.23)16.20(651.82)外周水肿 108 2.80(2.31)2.78(123.06)26 听觉减退 39 4.76(3.47)4.72(114.38)血小板减少症*462.40(1.79)2.38(37.04)血红蛋白降低*104 2.55(2.10)2.54(96.96)27 鼻衄*37 2.65(1.92)2.63(37.64)白细胞减少症*455.09(3.79)5.04(145.93)血小板计数 降低*104 2.44(2.01)2.42(86.83)28 周围神 经病 36 2.26(1.63)2.25(25.02)ADE 442.31(1.72)2.30(32.38)口腔黏膜炎*99 3.85(3.16)3.82(205.88)29 水肿 34 2.26(1.61)2.25(23.63)胸腔积液 433.97(2.94)3.94(94.42)房颤*96 3.82(3.12)3.79(196.62)30 全身状况恶化*34 2.11(1.50)2.09(19.52)关节僵硬*408.06(5.90)7.99(243.83)发热性中性粒细胞减少症*96 2.45(2.01)2.44(81.62)31 关节病 32 3.55(2.51)3.53(57.97)肿瘤标志物升高*39 42.38(30.82)41.98(1 531.18)肌肉骨骼强直*92 2.43(1.98)2.41(76.33)32 平衡疾病*31 2.12(1.49)2.11(18.15)疾病复发*398.60(6.27)8.52(258.28)-谷氨酰转移酶升高 88 11.82(9.57)11.71(852.96)33 骨骼肌肉疼痛 30 2.78(1.94)2.77(33.93)骨骼异常 37 13.09(9.46)12.98(406.86)间质性肺疾病*84 4.42(3.56)4.39(219.09)34 血栓形成*30 2.35(1.64)2.34(23.10)心境抑郁 363.40(2.45)3.38(60.38)吞咽困难*83 41.21(33.05)40.84(3 097.75)35 白细胞减少症 28 3.63(2.50)3.61(52.95)骨骼肌肉 疼痛 362.90(2.09)2.88(44.38)肿瘤标志物 升高*83 2.17(1.74)2.16(51.51)228 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 续表 4 序 号 依西美坦 来曲唑 阿那曲唑 PT 报告数 ROR(95%下限)PRR(2)PT 报告数ROR(95%下限)PRR(2)PT 报告数ROR(95%下限)PRR(2)36 白内障*27 2.87(1.96)2.85(32.52)睡眠障碍35 2.72(1.95)2.71(37.82)多发神经病*77 16.16(12.89)16.03(1 068.1)37 骨质疏 松症 25 3.50(2.36)3.48(44.20)眩晕 35 2.71(1.94)2.69(37.31)腹水*73 6.12(4.86)6.08(308.38)38 淋巴水肿 24 22.4(14.96)22.25(482.94)间质性肺疾病*33 3.87(2.74)3.84(69.41)口干 72 6.46(5.12)6.42(327.46)39 睡眠障碍 24 2.15(1.44)2.14(14.59)烧灼感*32 2.41(1.70)2.40(26.21)肺部炎症*72 2.51(1.99)2.50(64.61)40 天门冬氨酸氨基转移酶升高 23 3.55(2.35)3.53(41.69)腕管综 合征 30 11.97(8.35)11.88(297.65)睡眠障碍 72 2.19(1.74)2.18(46.27)41 丙 氨 酸 氨基 转 移酶升高 23 2.87(1.91)2.86(27.86)心电图 QT间 期 延长*30 4.18(2.92)4.16(71.97)淋巴结病 71 5.22(4.13)5.18(238.85)42 味觉倒错 23 2.06(1.36)2.05(12.38)关节病 30 2.88(2.01)2.87(36.59)黏膜炎症*70 6.64(5.25)6.60(330.68)43 肿 瘤 标 志物升高*22 27.22(17.86)27.05(546.21)味觉倒错29 2.25(1.56)2.24(20.03)肝脏毒性 69 7.91(6.23)7.85(409.89)44 血 碱 性 磷酸 酶 升高 22 6.96(4.58)6.92(111.32)身高降低*28 10.00(6.89)9.94(224.34)骨骼肌肉疼痛64 3.09(2.41)3.07(89.45)45 盗汗 22 4.29(2.82)4.27(55.12)骨关节炎27 3.59(2.46)3.58(50.10)全血细胞减 少症*64 2.30(1.80)2.30(46.83)46 高血糖症*22 4.04(2.65)4.02(49.90)心情波动26 4.20(2.86)4.18(62.89)低钾血症*62 5.58(4.34)5.55(230.09)47 血肌酐升高 21 2.18(1.42)2.17(13.27)血胆固醇升高 26 3.79(2.58)3.77(52.92)关节僵硬 62 3.49(2.72)3.48(109.16)48 扳机状指 19 30.07(19.11)29.91(524.89)白内障 26 2.39(1.63)2.38(20.93)血碱性磷酸酶升高 61 7.54(5.85)7.49(340.89)49 骨质减少 18 7.30(4.59)7.27(97.13)易激惹 26 2.13(1.45)2.12(15.43)劳力性呼吸困难60 3.61(2.80)3.60(112.32)50 骨骼异常 18 7.28(4.58)7.25(96.76)黏膜炎症*25 5.27(3.56)5.25(85.82)眩晕 60 2.07(1.61)2.07(33.05)注：*代表未在 AIs 说明书中出现的 PT。Note:*Indicated that PT did not appear in the AIs instruction.除此之外，阿那曲唑主要集中于“血液及淋巴系统疾病”(2 425例)和“各类检查”(2 408例)，来曲唑主要集中于“各类检查”(595例)和“各类神经系统疾病”(507例)，依西美坦主要集中于“各类检查”(367例)和“各类神经系统疾病”(253例)。3种AIs的ADE累及系统和报告数有一定的差异，在临床使用中患者如果合并有相关系统疾病，可考虑更换其他在该系统相对安全的AIs。结果见图1和表5。3 讨论 本研究通过FAERS数据库得到3种AIs的ADE信号，在性别和年龄方面，女性均占绝大多数且中位年龄约65岁，这和指南推荐AIs用于绝经后乳腺癌女性患者相关12。经ROR和PRR阈值筛选后，信号主要集中在骨骼肌肉、用药部位反应、神经系统、各类检查、呼吸、血液和皮肤疾病等方面，包括关节痛、肢体疼痛、脱发、肝酶升高、失眠和潮热等。这些ADE都在药品说明书收录，也和一些文献报道、临床随机试验的结果类似13-16，证明了FAERS数据的可靠性及研究方法的可行性。此外，研究还发现了多个未在说明书中出现的ADE，如依西美坦(体质量降低、口腔黏膜炎、间质性肺疾病等)、来曲唑(中性粒细胞减少症、药物不耐受、贫血等)和阿那曲唑(中性粒细胞减少症、血小板减少症、胸腔积液等)，对于3种AIs出现的新信号，临床应予以重视。3种AIs均有“药物不耐受”，具体含义是服用这类的药物与身体不合适，有可能会产生不良的反应，甚至是没有任何的治疗效果，可以更换药物品种。可能的原因是耐药，或者疾病进展。3种AIs的不良反应主要累及肌肉骨骼系统，虽然无法获得使用人群的数据，不能计算ADE发生率，但大数据仍能提示AIs在肌肉骨骼系统的不良反应应当引起注意。本研究结果显示，肌肉骨骼系统在AIs的ADE总例数中构成比依次为来曲唑依西美坦阿那曲唑，发生例数依次为来曲唑 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 229 图 1 3 种 AIs 累及系统 ADE 数构成比 Fig.1 Constituent ratio of three AIs involving systemic ADE 表 5 3 种 AIs 累及系统信号数与 ADE 报告数构成比 Tab.5 Involving system signals and ADE proportion of three AIs 系统器官分类 依西美坦 来曲唑 阿那曲唑 信号数 报告数 构成比/%信号数 报告数 构成比/%信号数 报告数 构成比/%代谢及营养类疾病 8 102 2.51 7 65 0.99 17 461 3.12 耳及迷路类疾病 2 53 1.30 5 73 1.11 2 68 0.46 肝胆系统疾病 6 37 0.91 19 205 3.13 26 417 2.82 感染及侵染类疾病 13 140 3.44 12 74 1.13 34 306 2.07 各类检查 30 367 9.03 50 595 9.09 105 2 408 16.29 各类神经系统疾病 19 253 6.22 30 507 7.74 37 540 3.65 各类损伤、中毒及操作并发症 15 87 2.14 17 104 1.59 24 199 1.35 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 24 854 21.00 54 1 862 28.44 41 1 859 12.58 各种先天性家族性遗传性疾病 3 10 0.25 3 18 0.27 9 58 0.39 呼吸系统、胸及纵隔疾病 11 235 5.78 10 180 2.75 23 694 4.70 精神病类 5 169 4.16 13 448 6.84 9 211 1.43 免疫系统疾病 1 5 0.12#N/A#N/A#N/A 4 24 0.16 内分泌系统疾病 3 21 0.52 7 61 0.93 6 54 0.37 皮肤及皮下组织类疾病 12 238 5.85 19 311 4.75 35 867 5.87 全身性疾病及给药部位各种反应 15 884 21.74 19 515 7.86 28 2 008 13.59 妊娠期、产褥期及围产期状况#N/A#N/A#N/A#N/A#N/A#N/A 5 31 0.21 肾脏及泌尿系统疾病 3 14 0.34 8 63 0.96 12 121 0.82 生殖系统及乳腺疾病 8 51 1.25 14 119 1.82 20 170 1.15 胃肠系统疾病 11 168 4.13 27 222 3.39